Farmakologický profil oktenidin dihydrochloridu

Souhrn

Nedopílková O, Vaňková T. Farmakologický profil oktenidin dihydrochloridu. Remedia 2024; 34: 102–104.

Oktenidin dihydrochlorid je antiseptikum se širokým spektrem terapeutického i profylaktického použití. V Evropě se oktenidin používá už více než 30 let. Jeho podrobný mechanismus účinku na molekulární úrovni není přesně prozkoumán. Základem efektu je reakce s buněčnou stěnou a ovlivnění její celistvosti. Oktenidin vykazuje široké antimikrobní spektrum bez rizika rozvoje rezistence. Je považován za účinné a bezpečné antiseptikum. Oktenidin je dostupný ve více lékových formách – kožní roztok, kožní sprej, ústní sprej a nově pastilky.

Klíčová slova: antiseptikum – antimikrobní efekt – rezistence – bezpečnost – toxicita.

Summary

Nedopilkova O, Vankova T. Pharmacology profile of octenidine dihydrochloride. Remedia 2024; 34: 102–104.

Octenidine dihydrochloride is an antiseptic with a wide spectrum of therapeutic and prophylactic use. In Europe, octenidine has been used for more than 30 years. Its detailed mechanism of action at the molecular level has not been precisely explored. The effect of this drug, however, is based on reaction with bacterial cell wall, the integrity of which is being compromised. Octenidine exhibits a broad antimicrobial spectrum without the risk of antimicrobial resistance. It is considered an effective and safe antiseptic. Octenidine is available in several pharmaceutical forms – skin solution, skin spray, oral spray, and lozenges.

Key words: antisepsis – antimicrobial effect – resistance – safety – toxicity.

Úvod

Oktenidin (OCT) je antiseptikum, které se v Evropě používá od devadesátých let dvacátého století, později se jeho použití rozšířilo do Austrálie a Asie [1]. OCT je povrchově aktivní kationický derivát pyridinu, v klinické praxi je používán v koncentracích 0,1–2,0 %. Látka má široké spektrum působení – baktericidní (grampozitivní [G+], gramnegativní [G–] bakterie, meticilin rezistentní Staphylococcus aureus [MRSA]), virucidní i levurocidní (proti kvasinkám). Mechanismus účinku OCT spočívá v destrukci buněčné stěny a následném úniku cytoplazmy. OCT se velice špatně vstřebává přes kůži i sliznice. Klinické studie se zabývaly absorpcí OCT po kožním podání i po podání perorálním – v žádném z proběhlých případů nebyl OCT detekován v séru [2].

Fyzikálně‑chemické vlastnosti oktenidin dihydrochloridu

Oktenidin je pevná bílá až špinavě bílá látka rozpustná v metanolu; je odvozen od pyridinu. Ve své molekule obsahuje dvě ka­tion­aktiv­ní centra, která odděluje dlouhý alifatický uhlovodíkový řetězec (obr. 1). OCT je stabilní v širokém rozsahu hodnot pH (1,6–12,2), což je důležité při použití v léčbě ran, kdy se pH v ráně mění v průběhu hojení. Může být sterilizován ve vodném roztoku párou při teplotě 130 °C. Skladování je možné při pokojové teplotě [1].

Spektrum účinku a rezistence

Jak bylo řečeno v úvodu, OCT má velmi široké antimikrobní působení. Antibakteriální spektrum zahrnuje G– bakterie (E. coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ad.), G+ bakterie (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae ad.) i MRSA (obr. 2) [3]. Právě účinnost vůči MRSA je obzvláště důležitá, jelikož je v posledních letech u jiných běžně používaných antiseptik, např. chlorhexidinu (CHX), zpochybňována a považována za nedostatečnou. Baktericidní účinek OCT byl v mnoha studiích porovnáván s jinými antiseptiky, nejčastěji s CHX, polyhexanidem, jódpovidonem (PVPI) – ve všech OCT prokázal lepší účinnost, obvykle v nižší koncentraci za kratší dobu působení [4].

OCT je také účinný proti virům. Byly popsány patrně tři mechanismy působení proti virům.

1. Virucidní působení – OCT inaktivuje virové částice mimo hostitelskou buňku. Virucidní efekt byl prokázán in vitro na virových modelech, které jsou dle Institutu Roberta Kocha náhradními virovými modely, a jsou tedy platné pro všechny obalené viry, např. koronaviry, her­pes­vir nebo pneumoviry. OCT nevykazuje účinnost na neobalené viry, jako jsou např. adenoviry.
2. Antivirové působení – OCT je schopen indukovat v buňkách tvorbu interferonů, které se podílejí na narušení/ukončení replikačního cyklu virů.
3. Bariérová funkce – je založena na tvorbě ochranného filmu, který pokrývá cílové buňky a zabraňuje tak průniku virů do hostitelských buněk. Bariérová ochrana je spíš předpokládaným mechanismem působení proti virům, jelikož se tato funkce velice špatně prokazuje, pokud má antiseptikum virucidní i antivirové vlastnosti [5,6].

Přestože se o rezistenci na antimykotika hovoří výrazně méně než o rezistenci na antibiotika, je právě rozšiřující se rezistence na antimykotika významná, zvláště pak u kriticky nemocných pacientů na jednotkách intenzivní péče. Levurocidní efekt byl u OCT prokázán proti jednotlivým druhům rodu Candida (např. C. albicans, C. glabrata), a to i u multirezistentních kmenů [7].

Rozvoj antimikrobiální rezistence na OCT je vzhledem k jeho nespecifickému mechanismu působení velice nepravděpodobný. Po téměř třiceti letech, kdy se OCT používá v klinické praxi, nejsou zaznamenány žádné náznaky rozvoje rezistence [8].

Oblasti použití oktenidinu

Nejčastěji se OCT používá ve formě roztoků (kožní sprej, kožní roztok, ústní sprej) nebo gelů (gel na rány). Některé přípravky obsahují kromě OCT i další účinné látky, např. fenoxyetanol (PHE), hlavně z důvodu špatné rozpustnosti samotného OCT. Použití OCT ve zdravotnictví je velmi rozšířené, protože přípravek splňuje požadavky na antiseptika (nedráždí a neodmašťuje pokožku, neruší epitelizační a granulační procesy, má rychlý účinek s dlouhým efektem, široké antimikrobní spektrum, je netoxický a bezpečný).

Aplikace na kůži a sliznice

OCT se používá jak profylakticky, tak terapeuticky. Nejčastější profylaktickou indikací je antisepse kůže nebo sliznice (urogenitální, anogenitální nebo sliznice dutiny ústní) před lékařskými zákroky – např. před zavedením katétru (žilní nebo močový), před chirurgickými výkony apod. [9]. Přípravky s obsahem OCT a malého množství surfaktantu, které jsou vhodné k mytí celého těla včetně vlasové části, jsou indikovány k použití u pacientů, kteří mají pokožku kolonizovanou multirezistentními bakteriemi [10]. OCT v kombinaci s PHE byl testován na malém vzorku pacientů pro léčbu acne vulgaris. Kombinace prokázala účinnost pouze u zánětlivých lézí obličejového akné [11].

Inhibiční vliv na růst zubního plaku umožňuje použití OCT v dutině ústní u pacientů, kteří mají dočasně sníženou schopnost ústní hygieny. Časté je také použití u pacientů závislých na umělé plicní ventilaci, jako prevence ventilátorové pneumonie [12]. Nejčastěji se OCT používá ve formě roztoku na výplachy nebo ve formě ústního spreje. V roce 2004 se začal OCT používat ve formě pastilek s obsahem 2,6 mg OCT pro léčbu zánětů v dutině ústní a krku (například Octenidine Klosterfrau 2,6 mg). Podání OCT ve formě perorálních pastilek vykazuje lepší efekt na léčbu zánětu v dutině ústní a krku než ve formě tekutých přípravků. OCT se z pastilek uvolňuje postupně, díky čemuž je také déle v kontaktu s mikroorganismy [13]. Pro perorální užití je vhodný zejména samotný OCT bez kombinace s PHE [14].

Hojení ran

Oktenidin se používá jako přípravek k podpoře hojení chronických ran, dekubitů nebo popálenin. Rány běžně obsahují bakterie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis, proti nimž vykazuje OCT velmi dobrou účinnost. Ve studiích bylo prokázáno, že aplikace přípravků s obsahem OCT na rány snižuje jejich zarudnutí, otok a zánětlivou sekreci. Pro hojení ran se používá OCT ve formě roztoku (čištění ran při převazech, hojení špatně dostupných ran, jako jsou např. fisury) nebo gelu (aplikuje se obvykle po vyčištění roztokem s obsahem OCT, kdy se nanese tenká vrstva gelu, jenž vytvoří bariéru chránící ránu před průnikem mikroorganismů). Ve srovnávacích studiích (dvojitě zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných), které hodnotily účinek na granulaci u chronických ran, vykazoval OCT lepší klinický efekt oproti běžně používanému Ringerovu roztoku [15].

Vliv na biofilm a reziduální aktivita

Bakteriální biofilm je tvořen mikrokoloniemi bakterií, které k sobě adherují. Biofilm může být tvořen jedním nebo více druhy mikroorganismů. Život v biofilmu přináší bakteriím řadu výhod, mezi něž patří hlavně zvýšená rezistence na antimikrobní terapii. OCT se ukázal jako velice účinný proti biofilmu. Ve studiích byl OCT testován na bakteriální biofilmy izolované z infikovaných kloubních náhrad nebo katétrů, kde prokázal svou dobrou účinnost [16]. Kromě širokého antimikrobního spektra a dobrého vlivu na bakteriální biofilm vykazuje OCT také tzv. reziduální aktivitu. Ta je zprostředkována vazbou OCT na negativně nabité částice, což znemožňuje vstřebání OCT přes sliznice a kůži. OCT tak zůstává na površích, kde byl aplikován, a jeho antimikrobní efekt může přetrvávat [17].

Nežádoucí účinky, toxicita, kontraindikace a interakce

Jako většina lokálně používaných antiseptik také OCT může způsobovat při dlouhodobé aplikaci (měsíce až roky) na kůži, sliznice nebo rány kontaktní dermatitidu (ve frekvenci výskytů nežádoucích účinků [NÚ] ≤ 1/10 000 pacientů). Lokální nežádoucí účinky se projevují nejčastěji jako zčervenání, pálení, svědění nebo pocit tepla v místě aplikace (frekvence NÚ ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů). OCT nevykazuje fototoxicitu, je tedy možné jej použít na pokožku i za přítomnosti slunečního záření. Hodnotu biokompatibility (BI), tedy poměr mezi antimikrobní aktivitou a buněčnou toxicitou, vykazuje vyšší než 1 (antiseptika s hodnotou BI ≥ 1 mají vysoký antimikrobní potenciál a nízkou toxicitu, antiseptika s BI ≤ 1 obráceně) [18].

Použití OCT je kontraindikováno u výplachů při intraartikulárních operacích, jelikož působí toxicky na chru­pav­či­tou tkáň (a to i ve velmi nízkých koncentracích 0,005% OCT). Dále se nesmí aplikovat do očí, používat u výplachů dutiny břišní a močového měchýře při chirurgických zákrocích. Současné podání OCT s antiseptiky na bázi PVPI je kontraindikováno. OCT uvolňuje z komplexu PVPI jódové radikály, což má za následek podráždění pokožky, snížení účinku obou léčiv a v neposlední řadě také hnědofialové zabarvení pokožky/sliznice.

Závěr

Oktenidin dihydrochlorid představuje široce používané antiseptikum. Používá se jak profylakticky, tak terapeuticky k antisepsi kůže, sliznic a léčbě ran. Vzhledem k mechanismu účinku se nepředpokládá rozvoj antimikrobní rezistence. Oktenidin je považován za bezpečné, účinné, chemicky stabilní antiseptikum s nízkou toxicitou. Nejčastěji se používá v kombinaci s fenoxyetanolem (kožní roztok/sprej), ale i jako samostatná účinná látka (např. pastilky). Předmětem dalšího zkoušení pak zůstává použití oktenidinu v dosud kontraindikovaných aplikacích, jako jsou např. peroperační výplachy peritonea a močového měchýře, případně jeho užití spolu s topickými antibiotiky v léčbě chronických ran.

Mgr. Olga Nedopílková
Lékárna – Oddělení klinické farmacie, FN Ostrava
17. listopadu 1790/5, 708 00 Ostrava
e-mail: olga.nedopilkova@fno.cz

Literatura

[1]   Assadian O. Octenidine dihydrochloride: chemical characteristics and antimicrobial properties. J Wound Care 2016; 25(3 Suppl): S3–6.
[2]   Stahl J, Braun M, Siebert J, Kietzmann M. The percutaneous permeation of a combination of 0.1% octenidine dihydrochloride and 2% 2‑phenoxyethanol (octenisept^®) through skin of different species in vitro. BMC Vet Res 2011; 7: 44.
[3]   Malanovic N, On A, Pabst G, et al. Octenidine: Novel insights into the detailed killing mechanism of Gram‑negative bacteria at a cellular and molecular level. Int J Antimicrob Agents 2020; 56: 106146.
[4]   Sedlock DM, Bailey DM. Microbicidal activity of octenidine hydrochloride, a new alkanediylbis[pyridine] germicidal agent. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 786–790.
[5]   Lindenmann J, Isaacs A. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1957; 147: 258–267.
[6]   Köhnlein J, Rheinbaben FV, Werner S. Zur antimikrobiellen und viruziden Wirksamkeit von Octenidin‑Lutschtabletten. Krankenh‑Hyg Infekt 2016; 38: 165–173.
[7]   Spettel K, Bumberger D, Camp I, et al. Efficacy of octenidine against emerging echinocandin‑, azole‑ and multidrug‑resistant Candida albicans and Candida glabrata. J Glob Antimicrob Resist 2022; 29: 23–28.
[8]   Gradel KO, Randall L, Sayers AR, Davies RH. Possible associations between Salmonella persistence in poultry houses and resistance to commonly used disinfectants and a putative role of mar. Vet Microbiol 2005; 107: 127–138.
[9] Dettenkofer M, Jonas D, Wiechmann C, et al. Effect of skin disinfection with octenidine dihydrochloride on insertion site colonization of intravascular catheters. Infection 2002; 30: 282–285.
[10] Rengelshausen J, Nürnberger J, Philipp T, Kribben A. Decolonization of methicillin‑resistant Staphylococcus aureus by disinfection of the skin. Am J Med 2000; 108: 685–686.
[11] Mayr‑Kanhäuser S, Kränke B, Aberer W. Efficacy of octenidine dihydrochloride and 2‑phenoxyethanol in the topical treatment of inflammatory acne. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat 2008; 17: 139–143.
[12] Kramer A, et al. Octenidine, chlorhexidine, iodine and iodophores, with introductory chapter antisepsis; in Kramer A, Assadian O (eds): Wallhäussers Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Antiseptik und Konservierung, ed 1, reprint. Stuttgart: Thieme, 2008.
[13] Dudek B, Tymińska J, Szymczyk‑Ziółkowska P, et al. In Vitro Activity of Octenidine Dihydrochloride‑Containing Lozenges against Biofilm‑Forming Pathogens of Oral Cavity and Throat. Appl Sci 2023; 13: 2974.
[14] Miething H. Octenidinhaltige Lutschtabletten gegen entzündliche Erkrankungen des Mund‑ und Rachenraums. DE102004052308B4, 4. 4. 2013. Dostupné na: https://patents.google.com/patent/DE102004052308B4/de [navštíveno 17. 1. 2024]
[15] Vanscheidt W, Bär M, May TW, Siebert J. Affecting the wound healing process of chronic ulcera by an octenidine based wound antiseptic. Hyg Med 2005; 30: 153–158.
[16] Bartoszewicz M, Rygiel A, Krzemiński M, Przondo‑Mordarska A. Penetration of a selected antibiotic and antiseptic into a biofilm formed on orthopedic steel implants. Ortop Traumatol Rehabil 2007; 9: 310–318.
[17] Müller G, Kramer A. Wechselwirkung von Octenidin und Chlorhexidin mit Säugerzellen und die resultierende Mikrobiozidie (Remanenzverhalten) der Reaktionsprodukte. GMS Krankenhaushyg Interdiszip 2007; 2: Doc46.
[18] Müller G, Kramer A. Biocompatibility index of antiseptic agents by parallel assessment of antimicrobial activity and cellular cytotoxicity. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 1281–1287.