Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Implantáty jako lékové transportní systémy – klinické uplatnění implantátů obsahujících léčivo

12 minut čtení 20. 4. 2009 Doc. Jurga Bernatoniené, Ph.D. PharmDr. Zuzana Chalupová, Ph.D. doc. PharmDr. Ruta Masteiková, CSc. PharmDr. Kateřina Dvořáčková Vyšlo v titulu Remedia

Implantáty obsahující léčivo se v současné době uplatňují v řadě klinických oborů. Již řadu let se používají jako prostředky hormonální antikoncepce. Významnou úlohu hrají tyto systémy rovněž při léčbě hormonálních poruch a v terapii nádorových onemocnění. V posledních letech roste jejich význam v takových oblastech, jako je oftalmologie či ortopedie, a obzvlášť rychle se ukotvily v kardiochirurgii stenty uvolňující léčivo. Cílem článku je představit většinu přípravků dostupných na trhu a některé nové systémy ve stadiu klinických zkoušek.

Úvod
V předchozím sdělení [1] jsme se věnovali teoretickým aspektům implantátů s léčivem – výhodám a nevýhodám těch to systémů, mechanismu a průběhu uvol ňo vání léčiva, jakožto i některým technolo gickým otázkám vzniku a výroby implantátů. Řada popisovaných systémů se již v současné době uplatňuje v klinické praxi. Cílem tohoto přehledu je proto představit terapeutické oblasti využívající výhod implantátů s léčivem a podat stručnou charakteristiku přípravků jak již běžně používaných k léčení různých onemocnění, tak i některých novinek, uvedených na trh v poslední době či procházejících klinickými zkouškami.
Hormonální antikoncepce
Hormonální antikoncepce se začala používat v šedesátých letech minulého století. V současné době je na trhu velké množství moderních antikoncepčních přípravků, mezi nimiž převažuje perorální aplikace. Užívání hormonálních přípravků patří mezi nejúčinnější metody anti koncepce, avšak v případě perorálního podávání hrozí selhání, pokud se dávka nepodá včas. Podkožní implantáty tuto možnost vylučují, protože vyžadují mini mální spolupráci pacientky, a tak je žena chráněna před nechtěným otěhotněním po dobu několika let.
První antikoncepční implantát, vyvinutý ve Finsku, byl uveden na trh v roce 1990. Norplant patří do skupiny nedegradovatelných zásobníkových implantátů a představuje šest rourek 34 mm dlouhých a 2,4 mm v průměru [2, 3]. Jádro tvoří levonorgestrel (36 mg) v krystalické podobě, uvolňování řídí obal z polydimethylsiloxanu (Silastic) [4]. Implantát se zavádí pod kůži paže a zajišťuje pravidelný přísun léčiva po dobu 5 let. Jelikož v současné době jsou již k dispozici novější systémy, použí vá se omezeně, převážně v zemích třetí ho světa a v Číně [5].
Implantát druhé generace Jadelle, občas označovaný jako Norplant II, byl k použití schválen v roce 1996 [6]. Změnou složení jádra (matrice tvořená 75 mg levonorgestrelu a stejným množstvím siloxanového kopolymeru) a úpravou tloušťky řídící membrány se podařilo vytvořit implantát složený jen ze dvou tyčinek, avšak se stejnou dobou a průběhem uvolňování léčiva, jako tomu u implantátu Norplant [3, 6]. Implantát o průměru 2,4 mm je 43 mm dlouhý [3].
Nejnovějším implantátem, rovněž zásobníkového typu, je Implanon [7, 8]. Byl schválen k použití v roce 1998 a je registrován v České republice [9]. Představuje jednu ohebnou tyčinku měřící 40 mm s průměrem 2,0 mm [3, 9]. Jádro se skládá z etonogestrelu (68 mg) a ethylen-vinylacetátu (EVA), uvolňování řídí tenká membrána z EVA [3]. Zavádí se subdermálně pomocí speciálního aplikátoru ( obr. 1 ) na dobu tří let. Rychlost uvolňování je 60–70 m g/den v 5.–6. týdnu, na konci prvního roku se snižuje přibližně na 35–45 m g/den, na konci druhého roku přibližně na 30–40 m g denně a na konci třetího roku přibližně na 25–30 m g/den [9]. Kontracepční účinek implantátu spočívá především v inhibici ovulace. Kromě toho způsobuje Implanon změny cervikálního hlenu, které znesnadňují průnik spermií [7]. Dodává se v blistrovém balení obsahujícím jeden implantát v kanyle sterilního aplikátoru [9].

Kliknutím obrázek zvětšíte




Implantáty obsahující levonorgestrel nebo etonogestrel, určené k zabránění nechtěnému otěhotnění žen, se v četných klinických studiích zkoumají rovněž jako potenciální přípravek mužské antikoncepce, zpravidla v kombinaci s testosteronem [10], který se aplikuje v podobě dalšího implantátu [11–13], injekce [14, 15] nebo jinou aplikační cestou (např. transdermálně [15, 16]).
Hormonální substituční terapie a léčba hormonálních poruch
Hormonální substituční terapie se uplatňuje v léčbě akutních příznaků klimakterického syndromu a v prevenci některých orgánových a metabolických změn z nedostatku estrogenu [17, 18]. Estrogeny mohou být podávány různými aplikačními cesta mi. Jednou z možností je implantát Riselle, který má podobu válečku 6,0 mm dlouhé ho s 2,15 mm v průměru [19]. Každý implantát obsahuje 25 mg estradiolu hemihydrá tu bez dalších pomocných látek. Indikací je prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, a to jako metoda druhé volby. Jako metoda volby se používá u žen, které neto lerují nebo mají kontraindikována jiná léčiva určená k prevenci osteoporózy či v pří padech, kdy jiná terapie prokazatelně nevykazuje odezvu. Obvykle se podává jeden implantát na dobu šesti měsíců, příznaky nedostatku estrogenu u některých pacientek si však mohou vyžádat aplikaci dvou implantátů najednou. Implantát se zavádí subkutánně do relativně málo pohyblivé oblasti, jako je spodní část břišní stěny nebo hýždě, pomocí přiloženého aplikáto ru – trokaru [19].
Hormony se používají v terapii různých onemocnění. V případech, kdy je zapotřebí podávat léčivo dlouhodobě, poskytují implantáty nespornou výhodu. Příkladem může být přípravek Supprelin LA, uve de ný na trh v roce 2007, který se používá k léčení předčasného dospívání [20, 21]. Implantát se zavádí jednou za rok a nahra zuje každoměsíční bolestivé injek ce, čemuž dává přednost většina pediatrických pacientů [20]. Nedegradovatelný implantát zásobníkového typu 35 mm dlouhý s 3 mm v průměru ( obr. 2 ) obsa huje 50 mg histrelin acetátu, který se uvolňuje difuzí přes průhlednou hydrogelovou membránu z methakrylátového kopoly meru (technologie Hydron) rychlostí 65 m g denně. Jádro implantátu obsahuje kromě léčiva ještě kyselinu stearovou [22]. Aby zůstal v hydra tovaném stavu, je implantát umístěn v lékovce se sterilním 1,8% roztokem chloridu sodného, čímž je připraven k okamžitému použití. Zavádí se subkutánně do paže pomocí speciálního aplikátoru.
V roce 2007 postoupil do 3. fáze klinických zkoušek implantát, založený rov něž na technologii Hydron, který obsahu je oktreotid (analog somatostatinu) a je určen k léčbě akromegalie [23].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Terapie nádorových onemocnění
Terapie karcinomu prostaty
Karcinom prostaty je nejčastějším zhoubným nádorem a druhou nejčastější příčinou úmrtí na maligní onemocnění u mužů v řadě vyspělých zemí světa [24]. V České republice dosáhla v roce 2004 incidence karcinomu prostaty 86,11 a úmrtnost 29,07 případů na 100 000 mužů [25].
U nemocných s lokalizovaným karcinomem prostaty se nejčastěji provádí radikální prostatektomie nebo léčba zářením. Generalizované onemocnění karcinomem prostaty je stadium choroby, jejíž průběh lze jen zpomalit, což se většinou provádí pomocí hormonální léčby [24, 26].
Permanentní brachyterapie
Představuje druh radioterapie, kdy je zdroj záření aplikován přes kůži v podobě radioaktivních zrn přímo do prostaty postižené nádorem a zůstává tam natrvalo [27]. Zavádí se až 100 implantátů najednou. Používají se radioizotopy s krátkým polo časem rozpadu, nejčastěji jod (125I) [28–30], popř. paladium (103Pd) [29, 30], v posledních letech i cesium (131Cs) [31, 32]. Radio aktivní zdroje jsou kapsle velikosti zrnka rýže, většinou titanové, zkoumají se pla stové implantáty OptiSeed™ [33, 34]. Implantáty vydávají nízkou dávku záření po dobu 6 měsíců až 1 roku. Záře ní je velmi lokalizované (několik mm okolo zdro jů) a spolu s přesným uložením implan tátů umožňuje cílenou destrukci postižených buněk. V ČR jsou dostupné implantáty Intersource, které tvoří jednotlivá zrna o roz měrech 0,8 x 4,5 mm (v aktivitách v rozmezí 7,4–27,75 MBq) a implantáty InterStrand. Ty se skládají z deseti zrn InterSource navlečených na monofilamentárním absorbovatelném vláknu ( obr. 3 ), což jednak usnadňuje aplikaci, jednak zabraňuje případnému „cestování" zrn do jiných orgánů.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Hormonální terapie
Vývoj buněk prostaty, a to jak zdravých, tak nádorových, je závislý na mužském pohlavním hormonu testosteronu. Proto jednou z možností terapie je snížení nebo zastavení produkce testosteronu ve varlatech či blokace jeho účinku, čehož lze dosáhnout orchiektomií (odstraněním varlat) nebo medikamentózně. Podávají se estrogeny, antiandrogeny nebo agonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) či agonisté hormonu uvolňujícího luteinizač ní hormon (LHRH) [25]. Poslední dvě skupiny léčiv jsou nejúčinnější a jejich podání bývá někdy označováno jako „farmakologická orchiektomie" [24]. V současné době jsou pro použití v klinické praxi k dispozici rovněž implantáty obsahující agonisty GnRH nebo LHRH [36–39].
V ČR jsou registrovány přípravky Eligard a Zoladex depot, které patří do skupiny degradovatelných implantátů. Přípravek Eligard představuje implantát vznikající in situ , tj. až v lidském organismu po injekční aplikaci (technologie ATRIGEL) [36]. Účinnou látkou je leuprorelin acetát a dodává se jako sada dvou předplněných injekčních stříkaček. První stříkačka obsahuje 7,5 mg, 22,5 mg nebo 45 mg léčiva v lyofilizované podobě, v druhé pak je roztok kopolymeru kyselin mléčné a glykolové (PLGA) v methylpyrrolidonu [40]. Obsah obou stříkaček se podle přiloženého návodu smísí bez prostředně před subkutánní aplikací pa cien tovi. Implantát vzniklý precipitací poly me ru v organismu pak v závislosti na podané dávce uvolňuje léčivo po dobu 1, 3 nebo 6 měsíců. Zoladex depot obsahuje 3,6 mg nebo 10,8 mg goserelin acetátu, zabudovaného do matricového implantátu z PLGA ve tvaru válečku o rozměrech 1,2 x 12 mm, resp. 1,5 x 16 mm [41]. Dodává se ve speciálním naplněném injekčním aplikátoru. Implantát se zavádí do přední stěny břiš ní každých 28 dnů nebo každých 12 týd nů ( 10,8 mg). Zoladex depot 10,8 mg je indi ko ván pouze pro léčbu karcinomu prostaty, Zoladex depot 3,6 mg se používá rovněž při léčení karcinomu prsu u pre- a perimenopauzálních žen, v terapii endometriózy, děložních myomů, při ztenčení děložní sliznice či při asistované reprodukci [42].
Mezi komerčně dostupné nedegradovatelné přípravky v této skupině patří implantáty Viadur a Vantas. Viadur je vyro bený z titanu a představuje osmotickou pumpu ( obr. 4 ) uvolňující leuprorelin acetát v podobě roztoku v dimethylsulfoxidu stálou rychlostí 120 m g/den po dobu jednoho roku [38, 43]. Implantát Vantas je, stejně jako implantát Supprelin LA (viz výše), vyroben technologií Hydron ( obr. 2 ). Obsahuje 50 mg histrelin acetátu a po aplikaci zajišťuje stálou dávku léčiva 50–60 m g/den v průběhu 12 měsíců [44]. Od implantátu Supprelin LA se Vantas liší nižší rychlostí uvolňování léčiva. Implantáty Viadur a Vantas se zavádějí speciálním aplikátorem do paže. Po uplynutí jednoho roku se pak odstraňují výměnou za nový implantát.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Implantáty zaváděné po odstranění nádoru
Maligní gliom patří mezi nejčastěji se vyskytující primární nádory mozku u dospělých [45]. Základním léčebným úkonem je chirurgické odstranění nádoru. Většina zhoubných nádorů však má infiltrativní charakter růstu, kdy hranice nádoru nejsou ostré, a proto, obzvlášť při operacích na mozku, kde hrozí riziko poškození důležitých nervových drah, je obtížné všechny nádorové buňky odstranit. Zbývající nádorová tkáň je pak léčena radioterapií, popř. systémovou chemoterapií. Avšak v přípa dě mozkových nádorů je účinnost chemoterapie limitována sníženou průchodností hematoencefalické bariéry [45]. Implantát Gliadel představuje pokrokové řešení, protože umožňuje uvolňování léčiva v místě vzniku nádoru, brání tak recidivám one mocnění a výrazně prodlužuje celkové přežití pacientů [45, 46]. Gliadel patří do skupiny biodegradovatelných implantátů matricového typu. Je vyroben v podobě kulatého oplatku s tloušťkou 1 mm a 1,45 cm v průměru [47]. Matrici tvoří polyanhydridový kopolymer (polyfeprosan 20), ve kterém je rovnoměrně rozptýleno 7,7 mg karmustinu. Do dutiny vzniklé po odstranění nádoru se vkládá, pokud to rozměry dutiny dovolí, až osm oplatků, poskytují cích celkově 61,6 mg karmustinu ( obr. 5 ). Ve vodném prostředí pak probíhá hydro lytické štěpení anhydridových můstků kopolymeru a uvolňování karmustinu. Během 3 týdnů dochází k degradaci více než 70 % polymeru a k uvolnění většiny léčiva.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Oční implantáty
Onemocnění zrakového ústrojí postihuje jak přední, tak zadní segmenty oka. K léčení předních částí oka slouží převážně topická aplikace léčiv. Avšak tento způsob zpravidla nedovolí dosáhnout tera peutických hladin léčiva ve sklivci a zad ních segmentech oka, proto se až na výjimky nehodí k léčení chorob vnitřního oka. K nej závažnějším, ohrožujícím miliony lidí na svě tě, řadíme onemocnění sítnice, např. makulární degenerace spojená s věkem (AMD), diabetická makulární degenerace, diabetická retinopatie, diabetický makulární edém (DME), cytomegalovirová (CMV) retinitida a onemocnění uveálního ústrojí. V současné době existuje jen velmi málo účinných prostředků a metod k léčení onemocnění vnitřního oka. Donedávna to byly převážně injekce léčiv do sklivce. K terapii vlhké formy makulární degenerace se používá laserová fotokoagulace. Výjimečně k těmto účelům slouží systémové podání léčiv, protože krevněoční bariéra velmi účinně brání prostupu léčiv do očních tká ní. V této oblasti však probíhá velmi inten zivní vývoj a v oftalmologické klinické pra xi se již uplatňuje několik implantátů s léči vem. Řada dalších přípravků je v různých fázích klinických zkoušek.
Prvním komerčním přípravkem, uvedeným na trh v roce 1996, byl Vitrasert. Před stavuje nerozpustný implantát zásobní ko vého typu [48]. Je vyroben v podobě tablety obsahující 4,5 mg gancikloviru. Tableta je potažena membránou z polyvinylalkoholu (PVA) a EVA, která řídí uvolňování [49]. Vitrasert je určen k léčení CMV reti nitidy a je okem dobře tolerován [50]. Aplikace vyžaduje pouze lokální aneste zii a odstranění nebo výměna se provádí po vyčerpání léčiva cca po 6–8 měsících ( obr. 6 ). Další implantát, rovněž zásobníkového typu – Retisert – obsahuje 0,59 mg fluocinolon acetonidu [51]. Bývá občas označován jako Vitrasert II. Od předchozí ho implantátu se liší tím, že je menší a tableta s léčivem je umístěna v silikonovém pouzd ru s otvorem ( obr. 7 ). Mezi otvorem a tab le t ou je pak membrána z PVA řídící uvolňování [52]. Uvolňování léčiva probíhá stálou rychlostí cca 0,3–0,4 m g denně přibližně 30 měsíců. Implantát je určen k léčení chronické neinfekční uveitidy [51–53]. Mezi biodegradovatelné implantáty již dostup né v klinické praxi v některých zemích (např. Singapur, Mexiko) patří Surodex, což je peleta z PLGA [54, 55]. Přípravek určený k prevenci zánětlivých komplikací po operacích oka obsahuje 60 mg dexamethasonu. Ve 3. fázi klinických zkoušek (AMD, uveitida, makulární edém) je Posurdex, rovněž peleta z PLGA, jen s vyšším obsahem dexamethasonu (350 nebo 700 mg) [56].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Kliknutím obrázek zvětšíte
V pokročilém stadiu klinických zkoušek se v současné době nachází několik nede gradovatelných očních implantátů. Implan tát Medidur obsahující 180 m g fluocinolon acetonidu je tyčinka 3,5 mm dlouhá s 0,37 mm v průměru [57]. Malé rozměry umožňují zavádět tento zásobníkový implantát do sklivce pomocí speciálního injektoru. Ve 3. fázi klinických zkoušek se ověřuje účinnost přípravku při léčení DME [58]. V závislosti na rychlosti uvolňování léčiva (0,5 nebo 0,2 m g/den) působí implantát v oku po dobu 18 nebo 36 měsíců. Implantát I-vation je zvláštní svou konstrukcí. Má tvar válcové cívky či šroubovice, která umožňuje pevné ukotvení v bělimě oční ( obr. 8 ), méně traumatizující zavede ní nebo odstranění [56] a rovněž poskytuje maximální plochu pro uvolňování léčiva. Léčivo triamcinolon acetonid se nachází v nedegradovatelném polymerním potahu matricové povahy [59]. Charakter potahu umožňuje vytvářet systémy s rychlým nebo pomalým uvolňováním léčiva. Implantát je určen k léčení DME a 1. fáze klinických zkoušek prokázala jeho bezpečnost [59]. Přípravek NT-501 je prvním klinic ky zkoušeným implantátem, jenž využívá poznatky genového inženýrství. Implantát, vyrobený t echnologií ECT (encapsulated cell technology), obsahuje živé, geneticky modifikované buňky schopné produkovat terapeutické proteiny – ciliární neurotropní faktory, chránící fotoreceptorové buňky sít nice před degenerací [60, 61]. Konstrukce implantátu zajišťuje ochranu buněk před imunitním systémem organismu ( obr. 9 ). Přestože účelem 1. fáze již uskutečněných klinických zkoušek bylo ověřit bezpečnost přípravku, prokázala se současně i účinnost implantátu – u části z 10 pacientů s retinitis pigmentosa se projevilo mírné zlepšení zraku. Momentálně probíhá několik klinických studií určených k ověření účinnosti implantátu při léčení retinitis pigmentosa (2./3. fáze) a suché formy AMD (2. fáze).
Kliknutím obrázek zvětšíte
Kliknutím obrázek zvětšíte
Stenty uvolňující léčivo
Restenóza je komplikace doprovázejí cí všechny druhy perkutánní transluminální koronární angioplastiky [62]. Stenty uvolňující léčivo (DES – Drug Eluting Stents), viz obr. 10 , přinášejí významný pokrok, jelikož výrazně snižují riziko vzniku restenózy [63, 64]. V současné době jsou komerčně dostupné čtyři koronární stenty s léčivem: Cypher, Taxus, Xience V a Endeavor – poslední byl uveden na trh v letošním roce.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Uvedené stenty tvoří kovové implantáty s matricovým potahem obsahujícím léčivo, liší se účinnou látkou a charakterem potahu. Stent Cypher (viz obr. 11 ) uvolňuje sirolimus, který se nachází v matrici složené ze dvou polymerů – poly(ethylen-co-vinylacetát), PEMA, a poly(n-butyl methakrylát), PBMA, – uvolňování řídí membrána z PBMA [65]. Stent Taxus obsahuje paklitaxel v potahu z tříblokového kopolymeru Translute (poly(styren -b-isobutylen-b-styren), léčivo se uvolňu je difuzí přímo z matrice [65, 66]. Účinnou látkou stentu Xience V je everolimus, uvolňování léčiva řídí biokompatibilní fluoropolymer [67]. Nejnovější stent Endeavor je charakteristický potahem vykazujícím mimořádnou kompatibilitu s lidským organismem a podporujícím epitelizaci ( obr. 12 ). Je totiž tvořen kombinací methakry látu a syntetického analogu fosforylcholinu – fosfolipidu přítomného ve vnější mem bráně erytrocytů [68]. Účinnou látkou stentu Endeavor je zotarolimus.
V desítkách klinických studií probíhajících ve světě je zkoumána řada dalších stentů s léčivem. Mimořádná pozornost je věnována bioabsorbovatelným stentům, které jsou po překlenutí kritického období pro vznik restenóz okolní tkání postupně resorbovány [70–72].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Kliknutím obrázek zvětšíte
Léčba závislostí
Užívání drog a návykových látek poškozuje zdraví a kvalitu života nejen uživatelů drog a jejich blízkých, ale v důsledku nega tivních dopadů, jež s tímto jevem souvise jí, ohrožuje i zdravý vývoj celé společnosti. Při farmakoterapii závislostí se k cílené medikaci používá řada látek, např. opioidní agonisté a antagonisté (methadon, bu prenorfin, naltrexon aj.) či látky senzitizují cí (disulfiram) [73]. Avšak při perorální aplikaci přípravků léčba poměrně často selhává v důsledku špatné spolupráce pacienta (non-compliance) [74]. Implantáty v tomto případě poskytují možnost, jak dlouhodobě zajistit potřebnou terapeutickou hladinu léčiva v krvi pacienta [75]. V současné době neexistuje na trhu žádný komerčně vyráběný přípravek určený k léčbě závislostí. Ve stadiu klinických zkoušek je implantát založený na technologii Hydron (viz výše) obsahující naltrexon [76]. V klinické praxi se však implantáty uplatňují již řadu let. Nejznámějším je tzv. O Neil ův systém ( ve spolupráci s Go Medical Industries), který se používá v komunitách drogově závislých v Austrálii a Velké Británii [75, 77]. Implantát GoMedical představuje aplikátor naplněný 10 tabletami o výšce 5 mm s 8 mm v průměru. Tablety jsou slisovány z mikrosfér tvořených PLGA a léčivem. Jedna tableta obsahuje 0,15 g naltrexonu, celý implantát pak 1,5 g léčiva [78]. Implan tát se zavádí do přední stěny břiš ní, doporučená dávka je dva implantáty. Výměna implantátu se provádí cca po 6 měsících. V USA se používá tzv. Wedgewood implantát, vyráběný hromadně ve Wedgewoodské lékárně [79]. Jedná se o jednu tabletu či velkou peletu slisovanou z léčiva s přísadou pomocné látky (stearan hořečnatý). Implan tát obsahuje 1 g naltrexonu a 10 mg tri am cinolonu k prevenci zánětlivých komplika cí. Uvolňování léčiva trvá 6–10 týdnů. Stejný implantát pod názvem Prodetoxone je v současné době licenčně vyráběn a klinicky zkoušen v Rusku.

  
Ortopedické implantáty
Při ortopedických a traumatologických operacích se více pracuje s tkáněmi, kte ré mají nižší obranyschopnost (kosti, šlachy, chrupavky), proto zde hrozí vyšší riziko rozvoje infekčních komplikací. Toto riziko je závislé na mnoha faktorech a následky jsou často velmi devastující, obzvlášť v případě implantovaných kloubních náhrad [80]. Prevence reprezentuje nejlepší strategii v boji s bakteriální infekcí. Ve vývoji jsou implantáty, jejichž povrch neumožňuje kolonizaci mikroorganismy [80]. Opatření dostupná v klinické praxi zahrnují, kromě jiného, pre ventivní aplikaci antibiotik, která je účin něj ší a má méně nežádoucích systémových účinků, pokud jsou antibiotika podávána lokálně. Jednou z možností jsou kostní cementy s antibiotiky [81, 82], další poskytuje umístění kolagenové houby s gentami cinem, např. Garamycin Schwamm, do oblasti chirurgického zákroku. Tento resorbovatelný implantát je do ČR dodáván v rozměrech 10 x 10 x 0,5 cm (130 mg gentamicinu) nebo 5 x 5 x 0,5 cm (32,5 mg gentamicinu) [83]. Hlavní indikací implan tátu Garamycin Schwamm je adjuvantní léč ba poúrazových a hematogenních hni savých zánětů kostí a měkkých tkání s aplikací po chirurgickém vyčištění infekčního ložiska. Množství aplikovaných kusů se volí v závislosti na velikosti defektu, houbu lze rovněž zastřihnout do potřebné velikosti. Pokud se infekce vyskytne během fungování implantovaných kloubních náhrad, je nezbytná reimplantace. Ta se provádí po odstranění implantátu a zhojení infekce. K zabezpečení stability kloubu mezi operacemi se v současné době používají spacery z kostního cementu s antibiotikem [84].
Novinkou v oblasti ortopedických implantátů je aplikace kostních morfogenních proteinů stimulujících hojení kostí [85, 86]. V klinické praxi se již pár takových přípravků uplatňuje. INFUSE Bone Graft [87], schválený FDA pro použití ve Spojených státech a v Evropské unii registrovaný pod názvem InductOs [88], má podobu kolagenové houby, která se těsně před aplikací napustí roztokem diboterminu alfa (rekombinantní lidský kostní morfogenní protein-2, rhBMP-2). Implantát je indikován k monosegmentální přední fúzi lumbální páteře jako náhrada autogenního kostního štěpu. V tomto případě musí být použit s LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device ( obr. 13 ). Dále je určen k léčbě akutních zlomenin tibie u dospělých jako doplněk standardní péče. Přípravek Osigraft (ve Spojených státech OP-1 Implant) se dodává v podo b ě prášku pro přípravu implantační suspenze [89]. Balení obsahuje 1 g prášku složeného z 3,5 mg eptoterminu alfa a bovinního kolagenu; ten pak tvoří matrici implantátu a umožňuje vrůstání kostní hmoty z okolní zdravé kosti do poškoze né. Implantát se připravuje bezprostředně před implantací naředěním pomocí izotonického roztoku chloridu sodného. Indikací je léčba pseudoartrózy tibie sekundárně po traumatu, u pacientů s ukončeným vývojem kostry v případech, kdy selhala předchozí léčba autogenním štěpem nebo kdy autogenní štěp nelze použít [89].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Závěr
Implantáty obsahující léčivo představují zajímavý a velmi perspektivní způsob dodání účinné látky na různá místa lidského, popř. zvířecího organismu. Proto v této oblasti probíhá v současné době mimořádně intenzivní vývoj a v posledních letech se prakticky každoročně uvádí na trh minimálně jeden nový přípravek. Přesto, že většina těchto systémů je značně nákladná, uplatňují se implantáty s léčivem v klinické praxi čím dál častěji a lze předpokládat, že budou v některých klinických oborech patřit v budoucnu mezi standardní způsoby léčby.

Seznam použité literatury

  • [1] Masteiková R, Chalupová Z, Dvořáčková K, Bernatonienė J. Implantáty jako lékové transportní systémy – teoretické aspekty implantátů obsahujících léčivo. Remedia 2008; 18: 252–258.
  • [2] Harrison PF, Rosenfield A. Contraceptive research, introduction, and use. Lessons from Norplant. Washington, National Academy Press, 1998.
  • [3] Croxatto HB. Progestin implants for female contraception. Contraception 2002; 65: 15–19.
  • [4] Shastri PV. Toxicology of polymers for implant contraceptives for women. Contraception 2002; 65: 9–13.
  • [5] Sitruk-Ware R. Delivery options for contraceptives. DDT 2005; 10: 977–985.
  • [6] Sivin I, Nash H, Waldman S. Jadelle levonorgestrel rod implants: A summary of scientific data and lessons learned from programmatic experience. New York: Population Council, 2002.
  • [7] Croxatto HB, Makarainen L. The pharmacodynamics and efficacy of Implanon. A overview of the data. Contraception 1998; 58: 91–97.
  • [8] Weisberg E, Fraser I. Australian women s experience with Implanon. Aust Fam Physician 2005; 34: 694–696.
  • [9] Souhrn údajů o přípravku. Implanon. www.sukl.cz
  • [10] Amory JK. Contraceptive developments for men. Drugs Today 2007; 43: 179–192.
  • [11] Brady BM, Walton M, Hollow N, et al. Depot testosterone with etonogestrel implants result in induction of azoospermia in all men for long-term contraception. Human Reprod 2004; 19: 2658–2667.
  • [12] Wang C, Wang XH, Nelson AL, et al. Levonorgestrel implants enhanced the suppression of spermatogenesis by testosterone implants: Comparison between Chinese and non-Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 460–470.
  • [13] Gonzalo IT Gaw, Swerdloff RS, Nelson AL, et al. Levonorgestrel implants (Norplant II) for male contraception clinical trials: Combination with transdermal and injectable testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3562–3572.
  • [14] Brady BM, Amory JK, Perheentupa A, et al. A multicentre study investigating subcutaneous etonogestrel implants with injectable testosterone decanoate as a potential long-acting male contraceptive. Human Reprod 2006; 21: 285–294.
  • [15] Anderson RA, Kinniburch D, Baird DT. Suppression of spermatogenesis by etonogestrel implants with depot testosterone: Potential for long-acting male contraception. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3640–3649.
  • [16] Pöllänen P, Nikkanen V, Huhtaniemi I. Combination of subcutaneous levonorgestrel implants and transdermal dihydrotestosterone gel for male hormonal contraception. Int J Androl 2001; 24: 369–380.
  • [17] Nelson HD, Humphrev LL, Nygren P, et al. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002; 288: 872–881.
  • [18] Delanev MF. Srategies for the prevention and treatment of osteoporosis during early postmenopause. Am J Obstet Gynecol 2006; 194 (Suppl. 2): S12–23.
  • [19] Souhrn údajů o přípravku. Riselle. www.sukl.cz
  • [20] Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicentral trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1697–1704.
  • [21] Hirsh HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics 2005; 116: e798–e802.
  • [22] Supprelin LA. Full Prescribing Information. www.supprelinla.com
  • [23] Octreotide implant. www.indevus.com
  • [24] Mcleod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003; 61 (Suppl. 1): 3–7.
  • [25] www.svod.cz
  • [26] Dušek P. Zhoubné nádory prostaty. www.linkos.cz
  • [27] Heysek RV. Modern brachytherapy for treatment of prostate cancer. Cancer Control 2007; 14: 238–243.
  • [28] Bottomley D, Ash D, Al-Quaisieh B, et al. Side effects of permanent I125 prostate seed implants in 667 patients treated in Leeds. Radiother Oncol 2007; 82: 46–49.
  • [29] Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB, et al. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 327–333.
  • [30] Kollmeier MA, Stock RG, Stone N. Biochemical outcomes after prostate brachytherapy with 5-year minimal follow-up importance of patient selection and implant quality. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 645–653.
  • [31] Prestidge BR, Bice WS, Jurkovic I, et al. Cesium-131 permanent prostate brachytherapy: An initial report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63 (Suppl. 1): S336–S337.
  • [32] Prestidge BR, Bice WS. Clinical outcomes of a phase II, multiinstitutional Cesium-131 permanent prostate brachytherapy trial. Brachytherapy 2007; 6: 78.
  • [33] Bernard S, Vynckieer S. Dosimettric study of a new polymer encapsulated palladium-103 seed. Phys Med Biol 2005; 50: 1493–1504.
  • [34] Wang Z, Hertel NE. Determination of dosimetric characteristics of OptiSeed™ a plastic brachytherapy (103)Pd source. Appl Radiat Isot 2005; 63: 311–321.
  • [35] www.kcsolid.cz/zdravotnictvi/brachyterapie/brachyterapie-index.htm
  • [36] Berges R, Bello U. Effect of a new leuprorelin formulation on testosterone levels in patients with advanced prostate cancer. Curr Med Res Opin 2006; 22: 649–655.
  • [37] Zinner NR, Bidair M, Centeno A, Tomera K. Similar frequency of testosterone surge after repeat injections of goserelin (Zoladex) 3,6 mg and 10,8 mg: Results of a randomized open-label trial. Urology 2004; 64: 1177–1181.
  • [38] Marks LS. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists in the treatment of men with prostate cancer: timing, alternatives, and the 1-year implant. Urology 2003; 62 (Suppl. 1): 36–42.
  • [39] Dineen MK, Tierney DS, Kuzma P, Pentikis HS. An evaluation of the pharmakokinetics and pharmacodynamics of the histrelin implant for the palliative treatment of prostate cancer. J Clin Pharmacol 2005; 45: 1245–1249.
  • [40] Souhrn údajů o přípravku (Eligard 7,5 mg, Eligard 22,5 mg, Eligard 45 mg). www.sukl.cz
  • [41] Zoladex in the treatment of prostate cancer. Monograph. www.astrazeneca.com
  • [42] Souhrn údajů o přípravku (Zoladex depot 3,6 mg). www.sukl.cz
  • [43] The road to Viadur™ ALZA s DUROS® implant technology. Delivery Times 2001; 1: 1–4.
  • [44] Vantas (histrelin implant). Prescription information. Valera Pharmaceuticals, Inc., 2004.
  • [45] Perry J, Chambers A, Spithhoff K, Laperriere N. Gliadel wafers in the treatment of malignant glioma: a systematic review. Curr Oncol 2007; 14: 189–194.
  • [46] Westphal M, Ram Z, Riddle V, et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148: 269–275.
  • [47] GLIADEL Wafer. Prescription information. MGI Pharma, 2007.
  • [48] Chang M, Dunn JP. Ganciclovir implant in the treatment of cytomegalovirus retinitis. Expert Rev Med Devices 2005; 2: 421–427.
  • [49] Vitrasert Implant PDR Information. Bausch & Lomb Inc., 2000.
  • [50] Kappel PJ, Charonis AC, Holland GN, et al. Outcomes associated with ganciclovir implants in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. Ophthalmol 2006; 113: 673–683.
  • [51] Jaffe GJ, Martin D, Callanan D, et al. Fluocinolone acetonide implant (Retisert) for noninfectious posterior uveitis: thirty-four-week results of multicenter randomized clinical study. Ophthalmol 2006; 113: 1020–1027.
  • [52] RETISERT™ (fluocinolone acetonide intravitreal implant). Prescription information. www.retisert. com
  • [53] Brumn MV, Nguyen QD. Fluocinolone acetonide intravitreal sustained release device – a new addition to the armamentarium of uveitic management. Int J Nanomed 2007; 2: 55–64.
  • [54] Lee SY, Chee SP, Balakrishnan V, et al. Surodex in paediatric cataract surgery. Br J Ophthalmol 2003; 87: 1424–1426.
  • [55] Seah SKL, Husain R, Gazzard G, et al. Use of Surodex in phacotrabeculectomy surgery. Am J Ophthalmol 2005; 139: 927–928.
  • [56] Kuppermann BD. Implants can deliver corticosteroids, pharmacologic agents. Retina Today 2007; 3: 27–31.
  • [57] www.alimerasciences.com/medidur_overview.asp
  • [58] Medidur™ – a novel second generation treatment for vision impartment. www.psivida.com
  • [59] I-vation™ sustained drug delivery system: intravitreal implant for drug delivery. www.surmodics.com
  • [60] MacDonald IM, Sauvé Y, Sieving PA. Preventing blindness in retinal diseasye: ciliary neurotrophic factor intraocular implants. Can J Ophthalmol 2007; 42: 399–402.
  • [61] ETC Technology. www.neurotechusa.com
  • [62] Šimek S, Aschermann M, Horák J, et al. Koronární stenty uvolňující farmaka (DES – Drug Eluting Stents) – revoluce v léčbě ischemické choroby srdeční. Remedia 2004; 14: 153–157.
  • [63] Sousa JE, Serruys PW, Costa MA. New frontiers in cardiology. Drug-eluting stents: Part I. Circulation 2003; 107: 2274–2279.
  • [64] Van der Hoeven BL, Pires NMM, Warda HM, et al. Drug-eluting stents: results, promises and problems. Int J Cardiol 2005; 99: 9–17.
  • [65] Acharya G, Park K. Mechanisms of controlled drug release from drug-eluting stents. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 387–401.
  • [66] Kamath KR, Barry JJ, Miller KM. The Taxus™ drug-eluting stent: A new paradigm in controlled drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 412–436.
  • [67] Stone GW, Midei M, Newman W, et al. Comparison of an Everolimus-Eluting Stent and a Paclitaxel-Eluting Stent in Patients With Coronary Artery Disease. JAMA 2008; 299: 1903–1913.
  • [68] Burke SE, Kuntz RE, Schwartz LB. Zotarolimus (ABT-578) eluting stents. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 437–446.
  • [69] wwwp.medtronic.com/Newsroom/?〈=en_US
  • [70] Bosiers M, Deloose K, Verbist J, Peeters P. Will absorbable metal stent technology change our practice? J Cardiovasc Surg (Torino) 2006; 47: 393–397.
  • [71] Waksman R. Update on bioabsorbable stents: from bench to clinical. J Interv cardiol 2006; 19: 414–421.
  • [72] Erbel R, Di Mario C, Bartunek J, et al. Temporary scaffolding of coronary arteries with bioabsorbable magnesium stents: a prospective, non-randomised multicentre trial. Lancet 2007; 369: 1869–1875.
  • [73] Kalina K, et al. Drogy a drogové závislosti. Úřad vlády ČR 2003.
  • [74] Hulse GK, Tait RJ, Comer SD, et al. Reducing hospital presentations for opioid overdose in patients treated with sustained release naltrexone implants. Drug Alcohol Dependence 2005; 79: 351–357.
  • [75] Hulse GK, Arnold-Reed DE, O Neil G, et al. Achieving long-term continuous blood naltrexone and 6-beta-naltrexol coverage following sequential naltrexone implants. Addict Biol 2004; 9: 67–72.
  • [76] Naltrexone implant. www.indevus.com
  • [77] Lloyd-Jones M. Naltrexone implants: a clinician s view. Of Substance 2006; 4: 22–23.
  • [78] Go Medical ONeil naltrexone implant. www.naltrexone.com
  • [79] Olsen L, Christophersen AS, Frogopsahl G, et al. Plasma concentrations during naltrexone implant treatment of opiate-dependent patients. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 219–222.
  • [80] Campoccia D, Montanaro L, Arciola CA. The significance of infection related to orthopedic devices and issues of antibiotic resistance. Biomaterials 2006; 27: 2331–2339.
  • [81] Van de Belt H, Neut D, Schenk W, et al. Infection of orthopedic implants and the use of antibiotic-loaded bone cements. Acta Orthop Scand 2001; 72: 557–571.
  • [82] Passuti N, Gouin F. Antibiotic-loaded bone cement in orthopedic surgery. Joint Bone Spine 2003; 70: 169–174.
  • [83] Souhrn údajů o přípravku. Garamycin Schwamm. www.sukl.com
  • [84] Cui Q, Mihalko WM. Antibiotic-impregnated cement spacers for the treatment of infection associated with total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2007; 89: 871–882.
  • [85] White AP, Vaccaro AR, Hall JA, et al. Clinical applications of BMP-7/OP-1 in fractures, nonunions and spinal fusion. Int Orthopaed 2007; 31: 735–741.
  • [86] Garrison KR, Donell S, Ryder J, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of bone morphogenic proteins in the non-healing of fractures and spinal fusion: a systematic review. Health Technol Assess 2007; 11: 1–168.
  • [87] McKay WF, Peckham SM, Badura JM. A comprehensive clinical review of recombinant human bone morphogenic protein-2 (INFUSE® Bone Graft). Int Orthopaed 2007; 31: 727–734.
  • [88] Souhrn údajů o přípravku. www.emea.europa.eu/ humandocs/Human/EPAR/inductos/inductos.htm
  • [89] Souhrn údajů o přípravku. www.emea.europa.eu/ humandocs/Human/EPAR/osigraft/osigraft.htm

Sdílejte článek

Doporučené