Nové možnosti magistraliter přípravy v dermatologii

Souhrn:
Článek je zaměřen na novinky v magistraliter přípravě. Jsou představeny nově dostupné suroviny latanoprost a minoxidil používané v léčbě alopecie. Gelový přípravek s latanoprostem podporuje růst a zesílení řas. Autoři uvádějí vlastnosti nových topických vehikul, jakými jsou pěnový základ Espumil™, transdermální základ Pentravan® a univerzální masťový základ Cremor basalis, včetně příkladů jejich použití v praxi.

Key words: compounding, latanoprost, minoxidil, alopecia, dermatology, transdermal.

Summary:
The article focuses on recent possibilities concerning magistral drugs. New available active pharmaceutical substances for treatment of alopecia – latanoprost and minoxidil – are introduced. Viscose solution with latanoprost boosts the growth of eyelashes and eyebrows. Characteristics of new topical bases as foam base Espumil™, transdermal base Pentravan®, and universal cream base Cremor basalis are summarised and introduced together with practical examples of their use.

Medicína kráčí v posledních letech stále kupředu, v různých odvětvích vidíme snahu o zajištění individuální léčby pro konkrétního pacienta. Současně z našeho trhu mizejí některé hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP), jež si získaly oblibu u lékařů i lékárníků a osvědčily se při léčbě pacientů.

Řešením terapie při nedostupnosti HVLP byla, je a zřejmě i bude individuální příprava léčiv (IPLP) neboli magistraliter. Dostupnost léčivých a pomocných látek pro individuální přípravu je nyní značně široká. Přibývají i nová vehikula, která umožňují přípravu specifických lékových forem pro lokální nebo transdermální aplikaci.

Nově dostupné léčivé látky

Z léčivých látek, které se využívají v dermatologických indikacích jako náhrada za nedostupné HVLP, zmiňme léčiva s antibiotickým (erythromycin, gentamicin, neomycin), antimykotickým (nystatin, miconazol) a dezinfekčním účinkem (clioquinol, carbethopendecinium bromid – Septonex). Za zmínku stojí i antiparazitikum permethrin, které lze použít při nedostupnosti přípravků pro léčbu svrabu, pedikulózy a dalších parazitárních onemocnění.

Rp.
Permethrini                      5,0
Cremoris basalis     ad 100,0
M. f. crm.

Magistraliter příprava umožňuje farmaceutovi ve spolupráci s lékařem individuálně přistoupit k farmakoterapii u onemocnění, pro jejichž léčbu nejsou momentálně na trhu dostupné žádné vhodné přípravky. Příkladem může být neselektivní beta‑blokátor propranolol hydrochlorid, který lze použít vedle kardiologických a neurologických indikací (náhrada za již nedostupný Trimepranol^® tbl.) i v léčbě infantilního hemangiomu [1,2]. Účinnou látku lze aplikovat lokálně ve formě krému [2] nebo systémově ve formě sirupu nebo kapslí [3].

Latanoprost

Další nově dostupnou substancí pro galenické zpracování je léčivá látka latanoprost [4]. Latanoprost je vysoce selektivní agonista prostanoidních receptorů, analog prostaglandinu F2α. V současnosti je zařazen mezi léky první volby pro léčbu glaukomu s otevřeným komorovým úhlem a pro léčbu oční hypertenze [5].

Vedlejší účinky kapek pro aplikaci do oka, které zahrnují mimo jiné zhuštění a prodloužení řas, vzbudily zájem o prostaglandinová analoga v dermatologii. Prozkoumat fenomén, který by znamenal zlom v léčbě alopecie, se v současnosti pokoušejí vědecké týmy napříč světadíly [6–9]. V nedávné době jsme mohli zaregistrovat dokonce příchod přípravku s obsahem bimatoprostu (taktéž prostaglandinový analog, který se společně s latanoprostem nejčastěji vyskytuje ve studiích u alopetických pacientů) na americký trh v indikaci podpory růstu řas [10].

Z dalších indikací je topické užití latanoprostu zkoumáno pro léčbu vitiliga [11].

Alopecie a prostaglandinová dysregulace

Alopecie, tedy patologická ztráta ochlupení, představuje problém, se kterým se potýká až 80 % mužů i žen na celém světě. Vzniká na různém patologickém podkladě. V souvislosti s prostaglandiny zde zmíníme tři nejčastěji se vyskytující formy „nejizvící“ alopecie, kdy ještě nedochází k totální ztrátě funkce vlasového folikulu; jsou to androgenní alopecie, effluvium (nadměrné vypadávání vlasů) a alopecia areata [12,13].

V recentních odborných publikacích je možné nalézt zmínky o prostaglandinech, jež mají vliv na růst ochlupení u pacientů s androgenní alopecií [6]. Konkrétně se jedná o prostaglandin F2α, který zřejmě podporuje přechod vlasu z klidové fáze do fáze růstové (anagenní) a zamezuje ztenčování vlasu. Synergicky s prostaglandinem F2α působí pozitivně na růst vlasu prostaglandin E2 [7]. Jejich koncentrace mohou být u alopetických pacientů snížené. Naopak vyšší koncentrace u pacientů s androgenní alopecií nalezneme v souvislosti s prozánětlivým prostaglandinem D2 [14]. Ovlivnění prostaglandinové rovnováhy je jedním z předpokládaných mechanismů účinku u přípravků s obsahem léčivé látky minoxidil [15] a vysvětlením účinku na prodloužení řas u přípravků s latanoprostem a dalšími analogy prostaglandinů.

Příprava s latanoprostem

Z českého prostředí známe non lege artis postupy zapracování očních kapek s latanoprostem do nejrůznějších kosmetických základů nebo užití očních kapek přímo off‑label k potírání řas a obočí. Galenické zapracování léčivé látky latanoprostu do formy silně viskózního roztoku umožňuje přípravu nesterilní lékové formy, která nestéká a při adjustaci do lékovky se štětečkem nabízí pro pacienta relativně pohodlnou formu aplikace na konkrétní problematickou plochu. Takto připravený přípravek není pochopitelně určen k aplikaci do oka.

Latanoprost jako surovina je transparentní nebo lehce nažloutlá olejovitá kapalina. Uchovává se za snížené teploty 2–8 °C. Vzhledem k nízkým koncentracím, které se v IPLP s latanoprostem vyskytují nejčastěji (0,0025–0,005 %), a s přihlédnutím k velikosti balení, které je na našem trhu dostupné (5 mg), je potřeba si před přípravou rozvrhnout, jak velké objemy bude lékárna připravovat. Například 100 ml zásobního roztoku latanoprostu naředěného na finální koncentraci 0,005 % lze využít k přípravě deseti přípravků o objemu 10 ml nebo čtyř přípravků o objemu 10 ml a jednoho přípravku o objemu 60 ml pro aplikaci na větší postiženou plochu.

Viskózní gel s latanoprostem 0,005 %
Rp.
Latanoprosti                                       0,0005
Polysorbati 20                                    0,3
Carmellosi natrici                               0,15
Aq. conservantis ad                         10,0
M. f. sol.

Pro aplikaci na větší alopetická ložiska je možné připravit vodný nebo ethanolický roztok latanoprostu. Ethanolický roztok (70%) má ověřenou stabilitu 90 dní při pokojové teplotě do 25 °C. Roztok latanoprostu v základu pro přípravu léčivé pěny je stabilní 90 dní za snížené teploty a 60 dní za pokojové teploty [16].

Léčivá pěna s Espumilem
Rp.
Minoxidili                                               5,0
Latanoprosti                                         0,005
Espumil™                                    ad 100,0

Nově dostupná vehikula

Základ pro přípravu léčivé pěny – Espumil™

Vehikulum pro přípravu léčivé pěny je na našem trhu zatím velice krátce, delší dobu je již používáno v zemích západní Evropy. Původně byl tento hydroethanolický roztok vyvinut pro optimální stabilitu při zapracování minoxidilu [15]. Jeho využití bude ale jistě širší vzhledem k výpadkům emulzních HVLP a pěn s antibiotiky a kortikosteroidy na našem trhu.

Espumil™ je transparentní, mírně viskózní tekutina vhodná pro zapracování lipofilních látek vyžadujících kyselé pH. Obsahuje relativně nízké procento ethanolu (< 15 %) a propylenglykolu (< 5 %), aby se minimalizoval výskyt možných nežádoucích kožních projevů. Doba použitelnosti po otevření je jeden rok při teplotě skladování do 25 °C.

Příprava s Espumilem™ je poměrně jednoduchá, spočívá v kompletním rozpuštění léčivé látky ve vehikulu. Tekutinu je možné pro usnadnění rozpouštění i mírně zahřát, výrobce uvádí maximálně do 50 °C. Pro vývoj pěny je k dispozici speciální obal – pěnový dispenzor, který mechanicky přemění tekutou fázi v pěnu. Ta je vhodná k aplikaci do špatně přístupných míst, jako je například vlasatá část hlavy. Jelikož je pěna konzistentní a po nanesení nestéká, je možné s ní ošetřit i menší ohraničená ložiska. Pěnový dispenzor je opatřen pumpou, která umožňuje jedním stlačením pístu uvolnit 0,6 g roztoku Espumilu™.

Až 90 dní jsou v základu stabilní léčiva minoxidil, latanoprost, ketoconazol, menthol, clobetazol, melatonin využívaná pro léčbu alopecií a zánětlivých onemocnění kůže.

Transdermální masťový základ

Průlomovou novinkou mezi masťovými základy na našem trhu je Pentravan base (zkratka Penetration Enhancing Vanishing Cream). Tento základ byl vyvinut v USA vylepšením vlastností gelu PLO (Pluronic Lecithin Organogel), který je v zahraničí často používán jako transdermální vehikulum pro magistraliter přípravu [17]. Jedná se o krémovou emulzi olej ve vodě (O/V) s obsahem liposomů vzniklých ze sójového lecitinu. Krém má příjemnou konzistenci, nezanechává mastný film. Je stabilizován přírodními konzervačními a antioxidačními látkami. Tento transdermální krémový základ umožňuje průnik léčiva skrz vrstvy kůže. Pro transdermální podání jsou vhodné léčivé látky s nižší molekulovou hmotností (100–800 KDa) a s vyšší rozpustností v tucích.

Výhodou transdermálního podání léčiv v magistraliter přípravě je možnost individualizace léčby volbou účinné látky i její koncentrace v přípravku. Dalším přínosem je minimální zátěž organismu ve srovnání se systémovým podáním. Léčivo neprochází trávicím traktem a nedochází ani k jeho eliminaci prostřednictvím first‑pass efektu. V zahraniční praxi se nejvíce osvědčily látky používané k léčbě bolesti, včetně neuropatické [18]. Z klasických analgetik‑antiflogistik lze použít ve vyšších koncentracích ibuprofen, diclofenac nebo indometacin, které jsou dostupné jako suroviny v lékopisné kvalitě. Pro léčbu neuropatické bolesti jsou vhodné amitriptylin, baclofen, clonidin, carbamazepin, případně guaifenezin. Látky a jejich doporučené koncentrace jsou uvedeny v tab. 1 [19,20].

Uvedené léčivé látky lze mezi sebou i kombinovat a dosáhnout tak vyššího účinku.

Rp.
Amitriptylini hydrochloridum                2,0
Baclofeni 2,0
Pentravan                                  ad 100,0
M. f. crm.

Příkladem v praxi vyzkoušené receptury s Pentravanem může být lokálně anestezující krém s obsahem lidocainu, který lze použít k zajištění bezbolestnosti u drobných chirurgických výkonů, v estetické dermatologii a podobných indikacích.

Rp.
Lidocaini 5,0
Propylenglycoli                  5,0
Pentravan                ad 100,0
M. f. crm.

Další skupinou perspektivních látek nacházejících uplatnění v transdermálním podání jsou pohlavní hormony (testosteron, estrogen, progesteron) a látky používané při nevolnosti (scopolamin, promethazin) [21,22].

Hydrofilní masťový základ Cremor basalis

Cremor basalis/Basiscreme DAC je další nově dostupný krémový základ pro magistraliter přípravu polotuhých přípravků. Z fyzikálně‑chemického hlediska se jedná o neiontový hydrofilní krém ambifilního charakteru s vyrovnaným podílem lipofilní a hydrofilní složky; vzhledově je to bílý, snadno roztíratelný, mastnější, neokluzivní, vodou dobře smývatelný krém. Jeho charakteristika je uvedena v tab. 2.

Jako konzervační látka je v krému použit propylenglycol v 20% koncentraci ve vodné fázi, což spolu s povrchově aktivním látkami obsaženými v krému zajišťuje dostatečnou antimikrobiální ochranu. Při přípravě hydrofilního krému nebo lotia je proto nutné spolu s přídavkem vody upravit i množství propylenglycolu:

Cremor basalis        50,0
Propylenglycolum    10,0
Aqua purificata        40,0

Cremor basalis        20,0
Propylenglycolum    16,0
Aqua purificata        64,0

Jedná se o vehikulum tradičně používané v zahraničí a uváděné v monografických publikacích (Deutscher Arzneimittel‑Codex), takže je možné jeho využití pro přípravu standardizovaných receptur z Neues Rezeptur‑Formularium (NRF) s ověřenou stabilitou a dobou použitelnosti [23]. Cremor basalis je díky vyššímu podílu lipidů samostatně vhodný jako emoliencium (u subakutních a chronických dermatitid), promašťující a ochranný krém. Při magistraliter přípravě se uplatňuje jako vehikulum pro lokální kortikosteroidy, antibiotika, antimykotika, antiseptika a další.

Přestože neiontová povaha základu jej činí kompatibilním se širokou škálou látek, vykazuje inkompatibilitu s látkami fenolického charakteru (tanin, triclosan, kyselina salicylová v koncentraci vyšší než 5 %).

Složení Cremor basalis ve 100 g přípravku:

Glyceroli monostearas 60                        4,0
Alcohol cetylicus                                      6,0
Triglycerida saturata media                     7,5
Vaselinum album                                   25,5
Macrogol 20 glyceroli monostearas        7,0
Propylenglycol                                      10,0
Aqua purificata                                     40,0

Příklady receptur:
Hydrofilní krém s dexpanthenolem 5 % (­modifikace receptury NRF 11.28)

Rp.
Dexpanthenoli                                       5,0
Acidi citrici monohydr.                           0,03
Aq. purif.                                               5,0
Cremoris basalis                          ad 100,0
M. f. ung.

Tento krém může být použit k léčbě drobných poranění kůže, k péči o dětskou pokožku nebo o lehčí popáleniny. Doba použitelnosti je šest měsíců v kelímku, při adjustaci v tubě až jeden rok.

Hydrofilní krém s erythromycinem 4 % (­modifikace receptury NRF 11.77)

Rp.
Erythromycini                                        4,0
Triglyc. sat. med.                                  4,0
Cremoris basalis                                 50,0
Acidi citrici monohydr.                           0,08
Propylenglycoli                                   10,0
Aq. purif. ad                                      100,0
M. f. ung.

Jedná se o lehčí hydrofilní krém určený zejména pro léčbu papulopustulózní akné nebo v kombinaci s metronidazolem k léčbě rosacey. Přídavek kyseliny citronové upravuje pH přípravku na hodnotu kolem 8, což je ideální pro stabilitu antibiotika. Krém se aplikuje dvakrát denně. Doba použitelnosti přípravku je dva měsíce.

Hydrofilní krém s chlorhexidinem 0,5%/1% (receptura NRF 11.116)

Chlorhexidini digluconatis
sol. 20% (m/V)                    2,66/5,33
Cremoris basalis     ad    100,0
M. f. ung.

Chlorhexidinový krém má antiseptické účinky, je vhodný k ošetření drobných poranění, odřenin a škrábnutí. Doba použitelnosti je šest měsíců v kelímku, při adjustaci v tubě až jeden rok [23,24].

Hydrofilní krém s dexamethasonem 0,01%

Dexamethasoni acetas                             0,01
Cremoris basalis                             ad 100,0
M. f. ung.

Pro přípravu lze použít jak substanci (rozetřít s 1 g Triglycerida satura media), tak trituraci v propylenglycolu. Indikacemi pro použití krému jsou zánětlivé a svědivé projevy kožních onemocnění.

Uvedené příklady novinek v magistraliter přípravě slouží jako inspirace nejen pro lékárníky a dermatology, ale i pro praktické lékaře a neurology. Představují nástin možností, které nám individuální příprava nabízí a které jsou v zahraničí často využívány. Zmíněná inovativní vehikula, pěna do vlasů, penetrující základ a univerzální masťový základ bez antimikrobních přísad v kombinaci s novými surovinami rozšiřují spektrum přípravy v lékárně. Dokladovanými stabilitními studiemi a publikovanými výsledky v klinické praxi zvyšují účinnost a bezpečnost léčby individuálně připravovanými léky.