Orálně dispergovatelná tableta – nová forma desloratadinu na našem trhu

Desloratadin je po loratadinu dalším antihistaminikem připraveným v orálně dispergovatelné lékové formě. Tableta se rozplývá působením slin během několika sekund po vložení do úst a léčivá látka se vstřebává v průběhu celého zažívacího traktu počínajíc ústní sliznicí, aniž by bylo nutno ji zapíjet. Orálně dispergovatelný systém umožňuje pohodlnou a účinnou aplikaci léku ve všech situacích, kdy není k dispozici tekutina na zapití, a zjednodušuje terapii u pacientů s jakýmkoli typem polykacích problémů (děti, senioři, pacienti upoutaní na lůžko, pacienti s nervovým nebo psychickým onemocněním apod.). Současně představuje příjemnou alternativu perorální terapie pro všechny pacienty, u nichž je indikováno podávání antihistaminika v pohotovostním nebo pravidelném režimu. Od jeho zavedení lze očekávat zvýšení adherence k antialergické léčbě u dětí i dospělých.

Antihistaminika patří k základní lékové skupině užívané v léčbě alergických chorob. Vzhledem k vysokému počtu pacientů trpících některou z forem chronického alergického onemocnění v populaci setrvávají dlouhodobě na pozici nejčastěji předepisovaných léků.

V současné době jednoznačně preferujeme moderní antihistaminika druhé generace, pro něž je charakteristický rychle nastupující a dlouhodobý antihistaminový efekt a současně minimum nežádoucích účinků. Kromě blokády receptoru H1 pro histamin mají i rozšířené antialergické působení na různých úrovních časné i pozdní fáze alergické reakce [1].

K terapii antihistaminiky jsou obecně indikovány alergické projevy způsobené účinky histaminu, především alergická rýma, konjunktivitida, alergická onemocnění kožní (urtika, angioedém) a různé typy reakcí na potraviny, léky, bodnutí hmyzem nebo na jiné setkání s alergenem. U akutně vzniklých alergických příhod jsou antihistaminika podávána jednorázově, symptomaticky nebo intermitentně podle aktuální potřeby.
Vlastnosti moderních antihistaminik 2. generace, někdy též nazývaných antihistaminika s imunomodulačním účinkem, umožnily rozšíření indikace této skupiny léčiv. V současné době jsou antihistaminika podávána pacientům s chronickým alergickým onemocněním nikoli pouze symptomaticky, ale většinou dlouhodobě profylakticky – po celou dobu expozice alergenu, a to i v bezpříznakovém období. Ke klasickým indikacím dlouhodobé léčby antihistaminiky přibyla i další onemocnění, u nichž byl prokázán dobrý efekt preventivního podávání: alergické astma nebo bronchiální hyperreaktivita komplikující alergickou rýmu, a dále recidivující katary dýchacích cest u pacientů s prokázanou alergií na inhalační alergeny.

Antihistaminika jsou podávána nejčastěji perorálně, v tabletách, kapslích, roztoku nebo v suspenzi. Velmi účinné a současně bezpečné jsou rovněž topické formy (oční, nosní a kožní). Injekční podávání antihistaminika je společně s dalšími léčivy používáno ke zvládnutí generalizované alergické reakce. Výhodou perorálního užívání antihistaminik je současné ovlivnění alergické reakce na více místech v organismu při polyorgánových alergických projevech, které jsou u jedinců s alergickou dispozicí velmi časté. V tabletové formě jsou k dispozici všechna u nás užívaná antihistaminika první i druhé generace.

Moderní perorální antihistaminika jsou doporučována v zásadě ve dvou režimech užívání:

1. jako jednorázová symptomatická terapie k rychlému zvládnutí náhle vzniklých alergických obtíží (často jako součást pohotovostního antialergického balíčku);
2. jako dlouhodobá pravidelná terapie podávaná při chronických alergických onemocněních obvykle 1krát denně, u kožních alergických projevů i 2krát denně.

Pacienti, u nichž byla prokázána alergie, jsou poučeni o zdravotních rizicích, která jsou s jejich alergickou dispozicí spojena, a jsou vybaveni antialergickou medikací, jejíž základní součást pravidelně tvoří právě antihistaminikum. Edukace alergika směřuje k tomu, aby byl schopen rozlišovat medikaci úlevovou a profylaktickou a aby při dlouhodobé farmakoterapii optimálně spolupracoval. Moderní léky s výborným terapeutickým indexem tuto spolupráci umožňují, přesto se však u alergiků setkáváme s některými často se opakujícími problémy.

Při symptomatickém podávání může být použití tablety komplikováno jejím obtížným polknutím v situaci, kdy není k dispozici tekutina na zapití, případně když samotný průběh alergické reakce a celkově těžký stav pacienta polykání znemožňuje.

Ve studii Reiga a spolupracovníků pouze 18 % z celkových 7686 alergických pacientů udalo, že měli v minulosti problémy s polykáním tablet. Na otázku, zda někdy vynechali léčbu pro nemožnost tabletu zapít, však odpověděla kladně celá polovina dotazovaných [2].

Také u pacientů, kteří užívají perorální antihistaminika dlouhodobě, se mohou vyskytnout stavy se ztíženým polykáním, především v pediatrické a geriatrické praxi. Hlavním problémem při profylaktickém podávání antihistaminik je však nedostatečná adherence k dlouhodobé terapii, zejména v asymptomatickém období. Trvalým úkolem lékařů i vývojových technologů je hledat způsoby, jak adherenci chronicky nemocných k terapii zlepšit.

Ukazuje se, že podrobná edukace a diskuse s pacientem před zahájením léčby, zjištění jeho očekávání, nabídka více způsobů léčby a vyhovění jeho individuálním preferencím je jednou z úspěšných cest [3]. Podle výsledků španělské přehledové studie považuje 78,5 % lékařů za pozitivní, jestliže pacient může volit z různých forem léku, 96 % lékařů udává, že přihlédnutí k přání pacienta zvyšuje compliance, 96 % lékařů zjistilo, že možnost volby zvyšuje spokojenost s léčbou, 73,5 % dotázaných lékařů je přesvědčeno, že volba léku zvyšuje jeho toleranci pacientem a podle 41 % lékařů je dokonce zvýšena i účinnost léčby v případě, že si ji pacient vybral [4].

Při perorálním podávání léků jsou pochopitelně důležitým faktorem ovlivňujícím spolupráci pacienta takové vlastnosti léku, jako je chuť, konzistence, velikost tablety, snadnost polykání apod. Jsou stále vyvíjeny postupy, jak učinit terapii pro pacienta více akceptovatelnou.

Pro orálně dispergovatelné lékové formy je charakteristické, že dochází k jejich rychlé dezintegraci působením malého množství slin (tableta se rozpustí nebo disperguje), takže není třeba je polykat vcelku a zapíjet tekutinou. Rozpad tablety je ukončen během několika sekund po jejím vložení do úst. Během rozpadu tablety je uvolněna léčivá substance a ihned je zahájeno její vstřebávání jednak přímo ústní sliznicí a pregastricky a dále pak v celém průběhu zažívacího traktu srovnatelně s běžnou tabletou. Užití orálně dispergovatelné formy zcela odstraňuje všechny problémy spojené s polykáním tablet při úplném zachování jejich léčebných vlastností. Navíc lze předpokládat výhody vyplývající z rychlejší absorpce účinné látky a zvýšení její biologické dostupnosti.

Výhody orálně dispergovatelné tabletové formy léků [5–7]:

• rychlá dezintegrace v ústech,
• odstranění potřeby tablety polykat nebo žvýkat,
• přesnější dávkování ve srovnání s roztoky,
• rychlejší vstřebávání a vyšší biologická dostupnost,
• větší účinnost a bezpečnost,
• lepší compliance pacienta,
• rozšíření nabídky léku na trhu paralelně se stávající formou,
• možnost výběru pro pacienta z více forem léku.

V posledních letech stoupá zájem o možnost podávání léků v orálně dispergovatelné formě, zejména v pediatrické a geriatrické praxi, ale nejen tam. V produkci orálně dispergovatelných lékových forem jsou na prvním místě Spojené státy americké (65 %), následovány Evropskou unií (20 %) a Japonskem (15 %). Z léčivých látek zastoupených v této lékové formě se nejvíce používají triptany (30 %), psychofarmaka (28 %), antagonisté receptorů H2 (21 %) nebo antiemetika (12 %) [8]. Z šetření autorů Browna a kol. [9] vyplývá, že téměř 90 % dotazovaných pacientů upřednostňuje obecně orálně dispergovatelnou formu tablet před jinou lékovou formou (tableta, roztok), viz graf 1.

Technologie výroby orálně dispergovatelných tablet není vhodná pro všechny léčivé látky. Vhodné jsou léčivé látky s dobrou rozpustností ve vodě a ve slinách, které jsou schopné difuze a průniku ústní mukózou a epitelem horní části gastrointestinálního traktu a které se vyskytují v částečně neionizované formě při pH ústní dutiny. Jelikož se tato léková forma rozpouští, resp. disperguje v dutině ústní, neměly by mít látky, které se používají k její přípravě, hořkou či jinak nepříjemnou chuť, kterou není možné zamaskovat pomocnými látkami. Rovněž částice by neměly být příliš velké, aby pacient po rozpadu tablety neměl nepříjemný pocit v ústech [11, 12]. Ideální vlastnosti orálně dispergovatelného systému jsou: vysoká stabilita, odolnost proti vlhkosti a mechanickým vlivům umožňující bezpečný transport a uchovávání, schopnost nosiče pojmout potřebnou dávku léku a konečně postupy výroby a balení nevyžadující mimořádné náklady [5].

Tablety dispergovatelné v ústech se vyrábějí většinou lyofilizací nebo lisováním s přídavkem látek, které umožňují jejich rychlou dezintegraci (obr. 1). Jednotlivé orálně dispergovatelné lékové formy se mohou svými vlastnostmi lišit. Rozdíly jsou dány jak použitím různých pomocných látek, tak odlišností výrobních postupů, které se neustále upravují a zdokonalují.

Desloratadin je vedle loratadinu dalším antihistaminikem, které je možno podávat pacientům ve formě orálně dispergovatelných tablet.

Tablety desloratadinu jsou vyráběny přímým lisováním (OraSolv®, CIMA Labs, Inc., USA). Jedná se o světle červené ploché, kulaté, skvrnité tablety, na jedné straně označené písmenem „K“, které obsahují 2,5 mg účinné látky (určeno pro děti od 6 do 11 let) nebo o světle červené ploché, kulaté, skvrnité tablety, na jedné straně označené písmenem „A“, které obsahují 5 mg účinné látky (určeno pro dospělé pacienty) [10]. Technologie OraSolv® zahrnuje přímé lisování s využitím šumivých látek a rovněž látek, které maskují nepříjemnou chuť. Tato technologie je vícestupňová a zahrnuje přípravu mikrogranulátu homogenizací léčiva ve vhodné disperzi polymeru (ethylcelulosa, polyakryláty), často v kombinaci s dalšími pomocnými látkami (oxid hořečnatý, mannitol). Po vysušení se granulát smíchá s dalšími excipienty (šumivé látky, dezintegranty, kluzné látky, plniva atd.) a slisuje se nízkým tlakem do podoby křehké tablety. Při kontaktu tablety s vlhkostí se uvolňuje oxid uhličitý, a v důsledku toho se tablety rychle rozpadají (10–30 s). Vzhledem k nízké mechanické odolnosti vyžadují tyto výlisky speciální obaly [11–13].

Orálně dispergovatelné tablety desloratadinu jsou baleny v laminovaných aluminiových blistrech obsahujících jednu dávku a tvořených laminátovým pouzdrem krytým fólií. Blistry se skládají z čtyřvrstevné hliníkové fólie za studena slisované s vrstvou tvořící podklad a z hliníkové fólie slisované s papírem, která tvoří kryt blistru. Při manipulaci je důležité nepůsobit na zabalenou tabletu tlakem (nevymačkávat z blistru), aby nedošlo k jejímu rozdrobení, ale je nutné odloupnout fólii a tabletu vyjmout a vložit do úst. Dávku je nutno užít bezprostředně po otevření blistru.

Indikace orálně dispergovatelné formy desloratadinu se zcela shoduje s indikací klasických tablet. V bioekvivalenčních studiích byla prokázána bioekvivalence konvenční tabletové lékové formy a lékové formy dispergovatelné v ústech. Vzhledem k výše uvedenému lze předpokládat, že účinnost tablety dispergovatelné v ústech bude stejná jako účinnost konvenční tablety. Zvlášť výhodné je podávání orálně dispergovatelné tablety dětem ve věku od 6 do 11 let a všem pacientům s poruchou polykání jakéhokoli původu. V několika studiích bylo prokázáno, že orálně dispergovatelné tablety desloratadinu jsou pacienty velmi kladně hodnoceny.
Již zmíněná studie Reiga a kol. [2] sledovala zkušenosti pacientů s orálně dispergovatelnou tabletou a jejich hodnocení v porovnání s konvenční tabletovou formou. Celkem 7686 pacientů bylo dlouhodobě léčeno pro chronické alergické onemocnění: alergickou rinitidu, konjunktivitidu, atopickou dermatitidu a urtikarii. Na orálně dispergovatelné formě tablet pacienti ocenili kladně zejména chuť (90 % pacientů) a pocit v ústech po rozplynutí tablety (83 %), rychlost rozplynutí (95,5 %), tvar tablety (79 %), velikost tablety (82 %) a způsob balení (72 %). Podle jejich vyjádření je velmi důležité, že tablety nezanechávají rezidua v ústech po rozplynutí, jsou chutné a je možno je užít kdykoli a kdekoli bez vody na zapití. Celkem 93 % pacientů ze sledované skupiny by primárně volilo orálně dispergovatelnou formu tablet. Přestože 80 % pacientů bylo spokojeno se svojí dosavadní terapií antihistaminiky, 88 % by preferovalo možnost přejít na tento nový způsob léčby.

Chuť léku a pocity vyvolané v ústní dutině po jeho aplikaci jsou velmi důležité u dětských pacientů, u nichž může pravidelné podávání léků ať už v tabletách, suspenzi, nebo v roztoku vyvolávat odpor a nespolupráci.
Ve studii autorů Blaisse a kol. [14] byla porovnávána reakce dětí na podání dvou lékových forem antihistaminka: orálně dispergovatelné tablety desloratadinu 2,5 mg a žvýkací tablety cetirizinu 5 mg. Celkem 437 zdravým dětem ve věku 6–11 let byla podána jedna orálně dispergovatelná tableta desloratadinu a následně po vypláchnutí úst a zajedení chuťově neutrální potravinou jedna žvýkací tableta cetirizinu (resp. v obráceném pořadí). Deset minut po požití tablety děti hodnotily chuť a pocit v ústech pomocí obrázkové škály a následně dotazníkem vyjádřily preference jednotlivých léků.

Ačkoli byly oba léky dobře tolerovány, byla prokázána signifikantní preference desloratadinu před cetirizinem (68,4 % vs. 16,5 %). Většina dětí hodnotila chuť orálně dispergovatelné tablety i pocit v ústech po jejím rozplynutí jako velmi dobré nebo dobré (graf 2).

Orálně dispergovatelné tablety rozšiřují spektrum nabídky stávajících forem desloratadinu na našem trhu. Jednoznačně je lze doporučit všem pacientům se subjektivními nebo objektivními problémy s polykáním tablet, ale lze očekávat, že budou vítanou inovací i pro pacienty, kterým dosavadní léčba vyhovuje. Obecně jejich zavedení umožňuje lékařům dát pacientovi na výběr, jakou formu léků bude dlouhodobě užívat. U chronicky nemocných je dobrý vztah s lékařem a vzájemná důvěra předpokladem úspěšné terapie. V posledních letech je kladen stále větší důraz na požadavky pacientů, kvalitu jejich života a lékaři usilují o navození partnerské spolupráce a zvýšení odpovědnosti pacienta za jeho zdravotní stav. Možnost volby lékové formy nepochybně zvýší podíl pacienta na spoluvytváření léčebného plánu a spokojenost s jeho realizací.
Velkým přínosem se zdá být orálně dispergovatelná forma tablet u dětí ve věku od 6 do 11 let. Příjemný pocit v ústech a ovocná chuť tablety přispěje ke zlepšení adherence malých pacientů k antialergické léčbě.