Paliperidon s prodlouženým uvolňováním

Paliperidon s prodlouženým uvolňováním je nejnovějším přírůstkem do skupiny atypických antipsychotik. Chemicky se jedná o 9-hydroxyrisperidon, aktivní metabolit risperidonu, s afinitou k dopaminovým receptorům D2, serotoninovým receptorům 5-HT2a, histaminovým receptorům H1 a adrenergním receptorům a1 a a2. Paliperidon se vylučuje především ledvinami, má nízké riziko lékových interakcí. Paliperidon ER prokázal dobrou klinickou účinnost ve srovnání s placebem při zmírnění příznaků akutní schizofrenie ve 4 šestitýdenních randomizovaných kontrolovaných studiích s celkem 1804 pacienty a v jedné studii prevence relapsu schizofrenie u 530 pacientů. Data rovněž naznačují pozitivní efekt na zlepšení funkční výkonnosti pacientů se schizofrenií. Paliperidon ER je dobře tolerován, s dávkou však stoupá riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků a elevace hladin prolaktinu. Dávkování systémem technologie OROS umožňuje podávat jej jednou denně, bez ohledu na jídlo. Dávku není nutno postupně titrovat, plazmatické hladiny jsou v průběhu 24 hodin stabilní, bez signifikantních výkyvů. Doporučené dávkování je 6 mg/den, dávkovací rozmezí je 3–12 mg/den. Vzhledem k omezené klinické zkušenosti s paliperidonem ER je zapotřebí dalších studií u speciálních populací, v dalších indikacích a také přímého srovnání s ostatními atypickými antipsychotiky.

Úvod

Paliperidon je dalším z přírůstků do rodiny atypických antipsychotik (antipsychotika druhé generace). Jeho zvláštností je, že se jedná o hlavní aktivní metabolit jiného atypického antipsychotika, risperidonu.

Terapeutický profil léčiva je kromě vlastní účinné látky modifikován rovněž moderní lékovou formou s prodlouženým uvolňováním (extended release – ER). Jedná se o několikavrstevné tablety systému OROS (osmotic-controlled release oral delivery system), které fungují na principu osmotické pumpy (obr. 1). Osmoticky řízená liberace léčiva zajišťuje pozvolné uvolňování aktivní látky v průběhu 24 hodin a umožňuje dávkování jednou denně [1]. Výhodou jsou stálé plazmatické hladiny s minimálním denním kolísáním, podávání bez potřeby titrace dávky a nízké riziko lékových interakcí [2].

Ve Spojených státech byl paliperidon schválen FDA 20. prosince 2006 a od roku 2007 je též registrován v zemích Evropské unie.*

Farmakodynamika

Chemicky je paliperidon 9-hydroxyrisperidon (obr. 2), aktivní metabolit risperidonu [3]. In vivo paliperidon existuje ve formě dvou stejně potentních izomerů. Oba (+) a (-) izomery mají podobnou farmakologickou aktivitu in vitro, paliperidon ER obsahuje racemickou směs [4]. Předpokládaným mechanismem účinku je blokáda dopaminových receptorů D₂, serotoninových receptorů 5-HT_2a, histaminových receptorů H₁ a adrenergních receptorů a₁ a a₂ [5]. Paliperidon se podstatně méně váže na dopaminové receptory D₃ a D₄ a nemá žádnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo b-adrenergním receptorům. V pokusu s pozitronovou emisní tomografií na čtyřech zdravých dobrovolnících paliperidon ER obsadil po 22 hodinách 64 % a po 46 hodinách 53 % dopaminových D₂-receptorů (medián) [5]. Laboratorní analýza vzorků séra pacientů léčených risperidonem prokázala významnou korelaci mezi koncentrací 9-hydroxyrisperidonu a elevací hladin prolaktinu [3]. Obdobně ve studii s paliperidonem ER podávaným denně v dávkách 6–12 mg stouply hladiny prolaktinu u mužů ze 17,4 ng/ml na 38,0 ng/ml a u žen z 45,3 ng/ml na 124,5 ng/ml, zatímco u pacientů, kteří dostávali placebo, hladiny poklesly [6]. V post-hoc analýzách tří studií s pacienty s akutní schizofrenií paliperidon ER zlepšil kvalitu spánku měřenou pomocí analogových škál, aniž by vyvolal ospalost [7].

Farmakokinetika

Farmakokinetická data pocházejí převážně ze studií se zdravými dobrovolníky [4, 7, 8]. Biologická dostupnost paliperidonu ER je 28 % [4]. Při jednorázovém podání dávky 3–12 mg se farmakokinetické vlastnosti ukázaly jako závislé na dávce [9]. Po podání 6 mg paliperidonu ER byla průměrná maximální plazmatická koncentrace (c_max) 11,7 ng/ml dosažena v průměru po 25,1 hod. (t_max) [7]. Čas potřebný k dosažení rovnovážného stavu je 4–5 dnů [9]. Podání jednorázové dávky 12 mg paliperidonu ER spolu s jídlem vedlo ve srovnání s podáním nalačno k 60% vzestupu c_max a k 54% nárůstu průměrné plochy pod křivkou závislosti koncentrace v čase (AUC) [9]. Paliperidon ER však může být podáván s jídlem i bez jídla, stejně jako tomu bylo v klinických studiích. Paliperidon má distribuční objem 487 l a přibližně 74 % jeho racemátu se váže na plazmatické bílkoviny [9]. U kojících žen se léčivo vylučuje do mateřského mléka, paliperidon však nebyl detekován v plazmě kojenců [10].

Paliperidon je in vitro metabolizován pomocí systému cytochromu P-450 (izoenzymy 2D6 a 3A4), ve studiích in vivo však byl těmito izoenzymy metabolizován jen minimálně [9].

Farmakokinetické vlastnosti paliperidonu s okamžitým uvolňováním (immediate release, IR) byly podobné u rychlých i u pomalých metabolizátorů CYP2D6 [8]. Hlavní cestou vylučování paliperidonu IR jsou ledviny [8]. Paliperidon má poločas vylučování přibližně 23 hodin [9]. Pomocí sledování paliperidonu IR značeného radio-aktivním uhlíkem u zdravých dobrovolní-ků bylo možno objasnit osud 91 % izotopu: 79,6 % radioaktivity bylo detekováno v moči a 11,4 % ve stolici [8]. Většina (59,4 %) se vylučuje močí nezměněna, zbytek v podobě metabolitů dealkylace (4,6 %), hydroxylace (3,8 %), dehydrogenace (2,7 %) a benzisoxazolového štěpení (4,1 %). Ve stolici byly nalezeny 2 metabolity, každý z nich tvoří méně než 1 % podané dávky. Clearance paliperidonu v dávce 1 mg byla 1,41 l/h u (+) izomeru a 8,15 l/h u (-) izomeru [4].

Dávku je potřeba upravit v případě renálního postižení, poločas vylučování se prodlužuje u mírného postižení na 24 hodin, u středního na 40 hodin a u závažného na 51 hodin. Celková clearance paliperidonu se snižuje s klesající clearance kreatininu: o 32 % u mírného, o 64 % u středního a o 71 % u závažného postižení ledvin. Věk, rasa, pohlaví, kouření nebo mírné a střední jaterní postižení farmakokinetiku paliperidonu neovlivňují [9].

Klinická účinnost

Klinická efektivita paliperidonu ER byla testována v léčbě a prevenci relapsu akutní schizofrenie v randomizovaných, dvojitě slepých multicentrických studiích kontrolovaných placebem.

Terapie akutní schizofrenie

Do čtyř šestitýdenních studií bylo zařazeno celkem 1804 pacientů s akutní schizofrenií [6, 11–13]. In extenso nebyla dosud publikována pouze jedna studie u 114 pa-cientů starších 65 let (průměrný věk 69,7 roků), ve které byla sledována účinnost a bezpečnost paliperidonu ER podávaného v dávce 6 mg; tato dávka mohla být po 1 týdnu léčby upravena v rozmezí 3–12 mg/den [13]. Ostatní tři studie testovaly účinnost paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v jediné denní dávce ve výši 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg a 15 mg (v každé studii bylo použito jiné dávkovací schéma), pro zhodnocení senzitivity byla také zařazena skupina léčená 10 mg olanzapinu, který však nesloužil jako aktivní komparátor. Denní dávka 15 mg paliperidonu, která je v současné době vyšší než doporučené dávkovací rozmezí, byla po-užita v jediné studii [11].

Pacienti zařazení v publikovaných studiích měli diagnostikovanou akutní epizodu schizofrenie podle DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), celkový skór škály pozitivních a negativních příznaků (PANSS) v rozmezí 70–120 a souhlasili s minimálně dvoutýdenní hospitalizací na počátku studie. Vylučovacími kritérii byla diagnóza závislosti v předchozích 6 měsících, onemocnění ovlivňující absorpci, metabolismus a vylučování léčiva, anamnéza tardivní dyskineze nebo neuroleptického maligního syndromu, riziko suicidiálního nebo agresivního chování, těhotenství a laktace, léčba depotním preparátem v posledních 120 dnech nebo paliperidonem v předchozích 10 měsících a léčba antidepresivy (s výjimkou stabilizované dávky v posledních 3 měsících) nebo stabilizátory nálady dva týdny před zařazením do studie. Jako přídatná medikace byly povoleny benzodiazepiny a již dříve užívaná antidepresiva ve stabilní dávce. Primárním kritériem účinnosti byla změna celkového skóru škály pozitivních a negativních příznaků (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), sekundárním kritériem změna skóru škály osobní a sociální výkonnosti (Personal and Social Performance – PSP) a skóru Škály závažnosti klinického globálního dojmu (Clinical Global Impression severity scale – CGI-S) a počet respondérů (definovaných jako zlepšení v celkovém skóru PANSS ≥ 30 %).

Léčba paliperidonem ER v dávce 3–15 mg byla signifikantně účinnější než podávání placeba ve zmírnění příznaků akutní schizofrenie podle změny celkového skóru PANSS (graf 1). Ve dvou studiích byla použita aktuálně doporučovaná dávka 6 mg paliperidonu ER [6, 12]. Průměrná změna celkového skóru PANSS v jedné studii byla při léčbě 6 mg palipe-ridonu ER -17,9 a při podávání placeba -4,1 (p < 0,001) [6], ve druhé studii změna činila -15,7 a -8,0 (paliperidon ER 6 mg vs. placebo; p = 0,006) [12]. Signifikantně vyšší účinnost oproti placebu byla zaznamenána při podávání 6 mg paliperidonu ER při všech měřeních již ode dne 4 [12], respektive 8 [6] (graf 2). Mezi pacienty léčenými paliperidonem ER byl také signifikantně vyšší počet respondérů ve srovnání s placebem. Ve studii Davidsona se jednalo o 39,8 %, 45,5 % a 52,7 % re-spondérů (odpovědí) na léčbu paliperi-donem ER (3 mg, 9 mg a 15 mg denně) a 18,3 % odpovědí na podávání placeba (p ≤ 0,005) [11]. Rovněž při dávkování 6 mg denně byl pozorován významně vyšší počet respondérů než u placeba: 50 % vs. 34 % (p = 0,025) [12] a 56 % vs. 30 % (p < 0,001) [6].

Paliperidon ER ve všech dávkovacích režimech (3–15 mg denně) rovněž signifikantně lépe ovlivnil kritéria funkčního zlepšení ve srovnání s placebem (graf 3). Celkový skór PSP (Personal and Social Performance) při léčbě paliperidonem ER 6 mg denně byl v jedné studii zlepšen o 9,1 bodů, zatímco při léčbě placebem o 0,5 bodu (p < 0,001) [6], ve druhé studii došlo ke zlepšení o 8,8 (paliperidon) a o 2,9 bodu (placebo); p = 0,008 [12]. Paliperidon ER rovněž zmírnil závažnost onemocnění měřenou pomocí skóru škály CGI-S. Počet pacientů hodnocených podle této škály jako „závažně“ nebo „velmi/extrémně závažně“ nemocní poklesl v případě léčby paliperidonem ER (6 mg denně) v první studii z 62,6 % na 24,6 % (při podávání placeba z 59,5 % na 52,4 %) [6], ve druhé studii z 57,6 % na 26,1 % (při podávání placeba z 60,0 % na 44,7 %) [13].

Rovněž ve studii se staršími pacienty vedlo podávání 3–12 mg paliperidonu ER denně oproti placebu k signifikantnímu zlepšení celkového skóru PANSS [13]. Na konci sledování byla průměrná změna PANSS -14,6 bodů v případě léčby paliperidonem ER a -3,9 bodu při podávání placeba. Poměr respondérů činil 38 % (paliperidon ER) oproti 29 % (placebo). I u starších pacientů vedlo podávání paliperidonu ER k funkčnímu zlepšení podle škály PSP a snížení počtu nejzávažněji nemocných pacientů podle škály CGI: jejich počet klesl po podávání 3–12 mg paliperidonu ER z 57,9 % na 31,5 %, zatímco ve skupině dostávající placebo z 57,9 % na 44,8 %.

Prevence relapsu schizofrenie

Dosud jediná studie Kramerové testovala efektivitu paliperidonu ER v prevenci relapsu, v oddálení rekurence symptomů schizofrenie [14]. V první fázi bylo celkem 530 pacientů s diagnózou akutní schizo-frenie při hospitalizaci po dobu osmi týdnů otevřeně léčeno paliperidonem ER v iniciální dávce 9 mg, upravitelné v rozmezí 3–15 mg/den. Po dokončení této fáze byla pacientům podávána po dobu dalších šesti týdnů dosažená dávka (n = 312) a poté byli randomizováni do dvojitě slepé fáze, ve které buď pokračovali v léčbě paliperidonem ER (n = 105), nebo dostávali placebo (n = 102). Délka dvojitě slepé fáze měla různé trvání, ukončena byla buď na základě znovuobjevení se příznaků schizofrenie, předčasného ukončení anebo dokončení studie. Medián délky dvojitě slepé terapie byl 45 dnů (léčba paliperidonem ER) a 29 dnů (podávání placeba). Studie byla ukončena v době plánované prozatímní analýzy, když bylo zaznamenáno celkem 43 relapsů (rekurence symptomů). Tato primární analýza zahrnula celkem 113 pacientů (průměrný věk 41 let). Hlavním měřítkem efektivity byl počet dnů do relapsu (návratu akutních schizofrenních příznaků) v průběhu dvojitě slepé fáze. Kritéria relapsu byla následu-jící: psychiatrická hospitalizace, předem definovaný vzestup celkového skóru CGI-S nebo PANSS, klinicky závažné sebepoškozování, agresivní nebo suici-diální jednání. Sekundárními měřítky byla změna od počátku sledování ve skórech PANSS, CGI-S, Škály kvality života u schizofrenie (Schizophrenia Quality-of-Life; SQL) a spánkové analogové škály. Vedle vstupních a vylučovacích kritérií uvede-ných výše pro akutní studie bylo zakázá-no podávání antiepileptik, lithia, inhibitorů monoaminooxidázy a antiparkinsonik. Jako přídatná medikace byly povoleny benzodiazepiny, b-blokátory, antidepresiva a perorální benzatropin nebo biperiden.

Výsledky ukázaly, že paliperidon ER je signifikantně účinnější než placebo v oddálení nebo v prevenci návratu akutních příznaků schizofrenie. V době prozatímní analýzy dat 113 pacientů byl relaps zaznamenán u 14 pacientů léčených paliperidonem ER (25 %) a u 29 pacientů (53 %) dostávajících placebo. Doba, ve které pacienti zaznamenali návrat příznaků, byla 83 dnů a 23 dnů (paliperidon ER v dávce 3–15 mg denně vs. placebo; p = 0,005). Konečná analýza dat 205 pa-cientů potvrdila rozdíl v době do rekurence symptomů mezi aktivní látkou a placebem. Navíc relaps byl zaznamenán u 22 % nemocných léčených paliperidonem ER a u 52 % pacientů ze skupiny, která dostávala placebo (p < 0,001). Nejčastějším typem rekurence byl vzestup skórů CGI-S a PANSS. Zlepšení symptomů bylo zaznamenáno již v průběhu otevřené fáze a bylo udrženo i v průběhu pokračovací fáze (graf 4), stejně jako zlepšení funkčních parametrů a měřítek kvality života. Zaznamenaná změna jednotlivých škál ve dvojitě slepém sledování paliperidon ER vs. placebo byla v celkovém skóru PANSS (6,0 vs. 15,1; p ≤ 0,003), CGI-S (0,0 vs. 1,0; p ≤ 0,003), PSP (-3,0 vs. -8,0; p ≤ 0,003), SQL (2,0 vs. 6,1; p = 0,04) a na spánkové analogové škále (-6,4 vs. -15,3; p ≤ 0,003).

Nežádoucí účinky

Data o bezpečnosti a snášenlivosti léčby paliperidonem ER pocházejí ze souhrnných výsledků kontrolovaných studií a hlášení nežádoucích příhod u pacientů léčených paliperidonem ER [6, 9, 11–14]. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinických studiích byly bolest hlavy, tachykardie, akatizie, sinusová tachykardie, extrapyramidové poruchy, ospalost, závratě, útlum, třes, hypertonus, dystonie, ortostatická hypotenze a sucho v ústech. Terapie paliperidonem ER v dávce 3–12 mg denně byla obecně dobře tolerována u dospělých pacientů se schizofrenií, včetně nemocných starších 65 let. Nejčastějším nežádoucím účinkem s incidencí ≥ 5% a nejméně dvojnásobnou incidencí oproti placebu byla akatizie (3–10 % vs. 4 %) a extrapyramidové poruchy (2–7 % vs. 2 %). Mezi nežádoucí účinky závislé na dávce (zejména při dávkách 9, 12 a 15 mg denně) patří somnolence, ortostatická hypotenze, hypersalivace, akatizie, dystonie, extrapyramidové poruchy, hypertonus, parkinsonismus a váhový přírůstek. V tab. 1 jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií u pacientů léčených paliperidonem ER.

V jednotlivých kontrolovaných studiích byla nejčastěji udávaným závažným nežádoucím účinkem u pacientů léčených paliperidonem ER psychóza (1–4 % vs. 1 % a 8 % při podávání placeba) [6, 12]. K předčasnému ukončení studie pro nežádoucí účinky došlo u 3–7 % nemocných léčených paliperidonem ER a v 1–8 % při podávání placeba [6, 11–14]. V souhrnných analýzách byly incidence jednotlivých extrapyramidových poruch v případě léčby paliperidonem ER (3–12 mg/den) ve srovnání s placebem 3–15 % vs. 9 % (parkinsonismus); 4–9 % vs. 6 % (akatizie); 9–22 % vs. 10 % (potřeba přídatné anticholinergní medikace).

Rovněž zvýšení hmotnosti vykazuje závislost na dávce. Průměrná změna hmotnosti po šesti týdnech terapie paliperidonem ER byla v rozmezí 0–2,0 kg, oproti -0,8–0,4 kg při podávání placeba. Klinicky signifikantní přírůstek hmotnosti (≥ 7 %) byl ve skupině léčené 15 mg paliperidonu ER denně zaznamenán u 18 % pacientů, ve skupině léčené 12 mg a 9 mg to bylo shodně po 9 %, při podávání denních dávek 6 mg a 3 mg se jednalo o 6 % a 7 % a v případě podávání placeba o 5 % pacientů. V dlouhodobé studii prevence relapsu po nejméně 24týdenní terapii byl průměrný hmotnostní přírůstek 1,8 kg (paliperidon ER) a 0,2 kg (placebo).

Průměrné hladiny prolaktinu u nemocných léčených paliperidonem ER v souhlasu s farmakodynamickými vlastnostmi látky stouply, nicméně incidence nežádoucích účinků v důsledku elevace prolaktinu byla nízká (v průměru 0–4 % u paliperidonu ER vs. 0 % u placeba), méně než 1 % nemocných pro tyto vedlejší účinky předčasně ukončilo účast ve studii.

Změny během léčby v dalších biochemických parametrech (hladiny glukózy, inzulinu, C-peptidu, triglyceridů, lipoprotei-nů s vysokou a nízkou hustotou, celkového cholesterolu) byly obdobné u nemocných, kteří dostávali paliperidon ER i placebo.

Údaje o předávkování paliperidonem ER jsou omezené, mezi pozorované účinky patří ospalost, sedace, tachykardie, hypotenze a prodloužení QTc intervalu.

Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka paliperidonu ER v léčbě pacientů se schizofrenií je 6 mg jednou denně, podaná ráno, bez ohledu na jídlo [9]. Ačkoliv počáteční titrace dávky není nutná, na základě klinického vyhodnocení mohou někteří nemocní zaznamenat přínos ze zvýšení dávky do 12 mg/den nebo snížení na 3 mg/den. Úprava dávky by měla být v podobě zvyšování o 3 mg/den nejméně v pětidenních intervalech. Ačkoliv podle údajů ze studií je zřejmé, že vyšší dávky mohou mít vyšší účinnost, výsledky rovněž ukazují, že některé nežádoucí účinky jsou rovněž přímo úměrné dávce.

Zatímco u nemocných s mírným až středně závažným jaterním postižením není třeba upravovat dávku, u pacientů s mírným postižením ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) je maximální doporučená dávka 6 mg/den a u střed-ního až závažného renálního postižení (clearance kreatininu 10–50 ml/min) se doporučuje maximální denní dávka 3 mg [9]. U starších pacientů bez renálního postižení není zapotřebí žádná úprava dávkování. Současně je nutné upozornit, že léčba všemi atypickými antipsychotiky představuje zvýšené riziko mortality u starších pacientů s psychotickými příznaky demence, a tudíž ani paliperidon ER není schválen v této indikaci. Dosud nebylo studováno současné podávání risperidonu a paliperidonu ER, avšak vzhledem k tomu, že paliperidon je aktivní metabolit risperidonu, lze očekávat, že jejich současné užívání povede ke zvýšené plazmatické koncentraci paliperidonu [15].

Závěr

Paliperidon ER, obdobně jako mateřská látka risperidon, prokázal dobrou klinickou účinnost ve srovnání s placebem ve zmírnění příznaků akutní schizofrenie a v jedné studii také v prevenci relapsu schizofrenie. Dosavadní data rovněž naznačují pozitivní vliv na funkční výkonnost pacientů se schizofrenií. Paliperidon ER je dobře tolerován, s dávkou však stoupá riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků a elevace hladin prolaktinu. Jeho velkou výhodou je unikátní technologie zpracování do lékové formy, která umožňuje dávkování jednou denně a bez nutnosti postupné titrace dávky. Plazmatické hladiny jsou v průběhu 24 hodin stabilní, bez signifikantních výkyvů. Doporučené dávkování je 6 mg/den, s dávkovacím rozmezím 3–12 mg/den. Přestože výsledky kontrolovaných studií naznačují vyšší účinnost při vyšších dávkách, se stoupajícími dávkami také roste riziko nežádoucích účinků.

Klinické zkušenosti s paliperidonem ER jsou zatím omezené. Kromě jediné studie u starších pacientů chybějí data v ostatních speciálních populacích a v dalších indikacích, jako je např. bipolární afektivní porucha, behaviorální symptomy u demence apod. Nevýhodou je také absence přímých srovnání s ostatními atypickými antipsychotiky; akutní studie, které zahrnuly skupinu léčenou olanzapinem, nebyly designovány k přímému srovnání efektivity a bezpečnosti. Zatím lze komparativní účinnost paliperidonu ER pouze extrapolovat z výsledků studií s risperidonem, ve kterých řada nemocných bez detekovatelných hladin risperidonu měla zjistitelné hladiny paliperidonu [16]. Pouze přímé srovnání paliperidonu ER a risperidonu však může prokázat očekávaný přínos aktivního metabolitu v podobě jednoduchého dávkování bez nutnosti titrace a možné lepší tolerance, s pravděpodobně vyšším rizikem elevace hladiny prolaktinu. Paliperidon bude dostupný také v intramuskulární depotní lékové formě. Od paliperidonu palmitátu se ve srovnání s risperidonem ve formě intramuskulárních mikrosfér očekávají především delší intervaly mezi jednotlivými aplikacemi a také zkrácení doby nutné k dosažení dostatečných plazmatických hladin a tím rovněž snížená potřeba konkomitantní perorální medikace [15].

Přes zatím velmi krátkou klinickou zkušenost dosavadní výsledky studií naznačují, že paliperidon ER se může stát důležitým obohacením našeho terapeutického arzenálu atypických antipsychotik.

Podpořeno projektem MZČR MZ0PCP2005.