Pelety – moderní perorální léková forma

Peletová léková forma patří k nejstarším částicovým formám zavedeným v padesátých letech minulého století pro perorální podání. Od té doby se výzkumu a vývoji této lékové formy věnovala intenzivní pozornost. Postupně se do farmakoterapie zaváděl stále větší počet peletových přípravků, které se plně osvědčily. Množství peletových léků stále stoupá a očekává se, že tento trend bude dále pokračovat. Cílem článku je přehledně seznámit s peletovou lékovou formou, technologiemi její výroby a představit příklady přípravků založených na peletách.

Úvod

Zájem o pelety a techniku peletizace se ve farmaceutické výrobě objevuje na začátku padesátých let minulého století, kdy poznatky farmakokinetiky opírající se o důkazy dané citlivými analytickými metodami vedly ke stanovení biologické dostupnosti léčiv a k poznání jejího vztahu k technologii léků. Vzniká interdisciplinární obor biofarmacie, který spojuje chemicky definovanou léčivou látku a její farmakologické vlastnosti s oborem farmaceutické technologie (galenická farmacie, technologie léků) zabývajícím se formulací a designem aplikačních forem, tedy modelováním konečného působení podaného léku v živém organismu. Biofarmaceutické poznatky se promítly do vývoje a krátce nato do výroby léků s řízeným uvolňováním léčiva.

Řízené uvolňování léčiva

Pojem řízené uvolňování léčiva se v mezinárodním názvosloví objevuje od 70. let minulého století. Názvosloví je však nejednotné a vedle výrazu řízené uvolňování se užívá i termínů modifikované uvolňování, prodloužené uvolňování či postupné uvolňování léčiva.

U nás pojem řízené uvolňování normativně uvádí poprvé Český lékopis vydaný v roce 2002 [1]. Rozlišuje několik typů řízeného uvolňování: prodloužené, zpožděné a pulzní (graf 1).

Pod pojmem prodloužené uvolňování léčiva se rozumí zabezpečení terapeutické hladiny léčivé látky v krevní plazmě po požadovaný časový interval, tedy po dobu delší, než by nastala po aplikaci jednotlivé dávky léčiva dané jeho farmakokinetickými vlastnostmi (vazba na bílkoviny, metabolismus, eliminace). Delší působení léčivé látky v biofázi je umožněno specifickými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo speciálními technologickými postupy, tj. lékovou formou, popř. složitějším lékovým systémem (graf 1a). Přípravky se často označují RETARD, CR nebo SR (z angl. Controlled Release, Slow Release).

Zpožděné a pulzní uvolňování léčiva (graf 1b, c) je spojeno s poznatky o vlivu denních a nočních biorytmů na fyziologické funkce i na průběh některých onemocnění (chronofarmakologie) publikovanými řadou odborníků na konci 90. let minulého století [2]. Uvolnění léčiva po určité předem stanovené době po podání léku nachází uplatnění např. při nutnosti noční aplikace léků, tj. při astmatických záchvatech, projevech předčasného probouzení, při předcházení ranním nepříjemným pocitům spojeným např. s artritidou či Parkinsonovou chorobou nebo při potřebě doručení léčiva do určitého místa působení v gastrointestinálním traktu (GIT), např. v duodenu či v kolonu [3]. Dávkování léčiva v pulzech lze využít při nutnosti např. fyziologické opakované denní aplikace léčiva (inzulin) nebo při vývoji tolerance na podanou léčivou látku.

Pelety

Perorální léčivý přípravek složený ze směsi tří různých druhů kuliček (pelet) pojmenovala renomovaná farmaceutická společnost USA Smith, Kline & French – Spansules. Pelety byly naplněné do tvrdých želatinových tobolek a firma představila lék v roce 1952.

V tobolce (obr. 1) byly tři druhy částic: s okamžitě dostupným léčivem, s acidorezistentním obalem, tj. s léčivem dostupným až ve střevním traktu, a částice složené z tuků a vosků, které uvolňovaly léčivou látku jen velmi pomalu až v distálních částech gastrointestinálního traktu. Po úspěchu přípravku v praxi se pelety staly předmětem intenzivního výzkumu s řadou udělených patentů. V 60. letech se v Japonsku a poté v USA rozvinula výroba pelet v marumerizeru (sféronizeru), ve kterém se podařilo vyrobit pelety až s 90% obsahem léčivé látky. Technologie využívající k výrobě pelet sféronizer – extruze/sféronizace – se během poslední doby zdokonalila a zařadila se k vyspělým technikám využívaným nejen farmaceutickým, ale také potravinářským průmyslem. Z novějších metod se prosazuje především technologie rotační aglomerace, která představuje rychlou a ekonomickou možnost výroby pelet v jednom zařízení podle zásad Správné výrobní praxe (SVP, GMP – Good Manufacturing Practice).

Pelety jsou malé, volně tekoucí (pohyblivé) sférické částice. Průměr farmaceutických pelet se pohybuje zpravidla v rozmezí 0,5–2,0 mm, zřídka mívají jinou velikost v závislosti na použitém technologickém procesu. Pelety jsou poloproduktem, který se transformuje na finální lék plněním do tvrdých želatinových tobolek anebo formováním do výlisků [4].

V současné době se pelety využívají při formulaci a výrobě tzv. násobných (tj. z částic složených) lékových forem, které jsou stále oblíbenější pro své četné výhody technologické (řešení inkompatibilit u dvou a více léčiv v jedné dávce, možnost kombinací několika léčiv, ideální tvar pro obalování polymerními membránami atd.) i farmakoterapeutické (menší dráždění sliznice GIT, udržení optimální terapeutické koncentrace léčiva po požadovaný časový interval, transport nezávislý na vyprazdňování žaludku, zjednodušený dávkovací režim) [5]. Pro jejich ještě širší využití v praxi je mnoho dobrých důvodů, ale doprovází je jistá omezení, protože technologie pelet stejně jako jiných sofistikovaných léků je drahá, vyžaduje specifická a nákladná zařízení a vývoj léků na nich založený je časově náročný proces.

Peletizační technologie

Pelety se formují postupy založenými na aglomeraci (aglomerace = shlukování primárních prachových částic léčiva a farmaceutických pomocných látek nejčastěji za pomoci vlhčiva) pohybem (nejčastěji odstředivou silou), na aglomeraci tlakem a vrstvení léčivých (a pomocných) látek na neaktivní jádra (obr. 2).

Jádra se zvlhčují ve fluidních zařízeních (obr. 3) nebo v obalovacích bubnech (coater) roztokem léčivé látky nebo její suspenzí (případně vlhčivem a zasypávají se práškem).

Aglomerace je technologický postup, při kterém se jemnozrnný materiál převádí do částic větších rozměrů vlhčením vhodnými kapalinami (obr. 4). Sférický tvar uděluje aglomerátům působící odstředivá síla.

Příkladem aglomerace tlakem je metoda extruze/sféronizace (obr. 5) [6]. Technologii extruze a sféronizace vynalezli v Japonsku a do Evropy se dostala v 70. letech minulého století. Od té doby se stala tato metoda velmi oblíbenou a užívanou technikou výroby pelet.

Technologie rotační aglomerace kombinuje fluidní zařízení a sféronizer a představuje nejmodernější výrobní technologii současné doby. Zařízení funguje na principu odstředivé, fluidizační a gravitační síly (obr. 6) [7]. Výhodou je, že celý proces včetně sušení probíhá v jednom zařízení, což minimalizuje ztráty přenosem na různé přístroje, zrychluje výrobu a usnadňuje zavedení SVP.

Obalování pelet

Pelety se mohou používat neobalené, ale mohou se i obalovat. Obal může mít jednoduchou funkci ochrannou nebo estetickou, může udělit peletám enterosolventní vlastnosti nebo řídit uvolňování léčiva. Vhodnou kombinací různě obalených pelet se dosáhne potřebné délky, popř. nástupu účinku léčivé látky. Její uvolňování z pelet je spojeno s vyluhováním a erozí obalové stěny. Kromě tloušťky obalové vrstvy a velikosti pelety je ovlivňuje pH, enzymová aktivita, rozpustnost léčivé látky a pomocných látek, pórovitost pelet, kompaktnost povrchu apod. [8, 9]. Jako obaly pelet se používají přírodní nebo syntetické polymery, první zastupují nejčastěji celulózové deriváty, druhé akrylátové polymery. Jejich použití ve formě roztoků v organických rozpouštědlech nahradily z důvodů ochrany životního prostředí vodné disperze (latexy, pseudolatexy) [4]. Pro pružnost a pevnost se do obalů často přidávají změkčovadla. Vhodné mechanické vlastnosti polymerového obalu jsou důležité, zejména následuje-li lisování pelet do tablet [10].

Konečná léková forma pelet

Konečnou lékovou formou pelet je buď tvrdá želatinová tobolka jimi naplněná nebo tableta z nich slisovaná. Tablety vzniklé slisováním částic mohou být opatřené dělicí ryskou, která umožňuje rozdělení tablet bez toho, že by se narušil systém řídicí uvolňování léčiva. Dělené tablety dovolují flexibilnější dávkovací režim. Tablety se v gastrointestinálním traktu rozpadají na původní částice – pelety.

Příklady peletových přípravků

Pelety našly využití v mnoha léčivých přípravcích.

ISOPELET s prodlouženým uvolňováním isosorbid dinitrátu v dávce 20 mg, 40 mg, 60 mg nebo 120 mg v jedné tvrdé želatinové tobolce se používá k prevenci a k dlouhodobé terapii anginy pectoris i jako součást komplexní léčby chronické srdeční insuficience v kombinaci s digoxinem, diuretiky, inhibitory ACE a arteriálními vazodilatancii [11]. Dávkování se odvíjí od klinických obtíží; lék se podává dvakrát denně. Interval mezi první a druhou dávkou by měl být přibližně 6 hodin z důvodu zabránění vzniku tolerance, která je při podávání nitrátů častá. Dávkovací schéma by se mělo zvolit tak, aby maximální dávka byla aplikována v době nejčastějšího výskytu ischémie. Isosorbid dinitrát (ISDN) se absorbuje ze zažívacího traktu po 15–20 minutách, maximální plazmatické hladiny dosahuje za 1–2 hodiny. Biologický poločas ISDN je 30–60 min., metabolickým odbouráváním vznikají rovněž aktivní látky s delším biologickým poločasem. ISDN je pro krátký biologický poločas vhodnou léčivou látkou pro formulaci do lékové formy s prodlouženým uvolňováním. Prodloužený účinek zabezpečuje akrylátový polymer a speciální technologický postup zpracování.

Dalším příkladem přípravku s prodlouženým uvolňováním léčivé látky je FOKUSIN. Tvrdá želatinová tobolka obsahuje pelety se 400 mg tamsulosin hydrochloridu, podává se jednou denně po prvním jídle [11]. Indikací je benigní hyperplazie prostaty a s ní spojené příznaky. Tamsulosin se váže na bílkoviny krevní plazmy a jeho biologický poločas je relativně dlouhý (10–13 hod.). Přesto je jeho prodloužený účinek výhodou, protože v ustáleném stavu, jehož se dosáhne do pátého dne opakovaného dodání látky, je c_max přibližně o dvě třetiny vyšší než po aplikaci jednotlivé dávky. Prodloužený účinek zabezpečuje akrylátový obal pelet.

HELICID 20 obsahuje pelety s 20 mg omeprazolu v tvrdé želatinové tobolce. Používá se k léčbě duodenálních vředů, žaludečních vředů a erozí v souvislosti s podáváním nesteroidních antiflogistik, v léčbě refluxní ezofagitidy a v kombinaci s antibiotiky k eradikaci Helicobacter pylori. Dávkuje se jedenkrát denně [11]. Acidorezistentní obal tvořený deriváty celulózy zabezpečuje absorpci omeprazolu ve střevní části GIT, odkud se následně dostává do parietálních buněk, kde inhibuje jak bazální, tak stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny. Je tedy příkladem léku se zpožděným uvolňováním léčiva.

KREON se 150 mg, resp. 300 mg pankreatinu v peletách s acidorezistentním obalem naplněných do tvrdé želatinové tobolky je rovněž představitelem léku se zpožděným, resp. s místně specifickým uvolňováním. Léčivý přípravek je určen k léčbě pankreatické exokrinní nedostatečnosti. Dávkování je individuální, závisí na závažnosti onemocnění a na složení potravy. Po perorálním podání se tobolky v žaludku rychle rozpouštějí a uvolňují stovky malých pelet, které se dobře promísí s obsahem žaludku a snadno pronikají pylorem do duodena. Zde se zvýšením pH rozpouští acidorezistentní obal (který do té doby chrání léčivo před rozkladem v kyselém prostředí žaludku) a uvolňují se enzymy s lipolytickým, amylolytickým a proteolytickým účinkem, čímž je umožněno trávení tuků, škrobů a bílkovin. Produkty pankreatického štěpení jsou pak vstřebány buď přímo, nebo po další hydrolýze střevními enzymy [11]. Zpožděný účinek a působení léčiva v požadovaném místě GIT zabezpečuje acidorezistentní obal tvořený deriváty celulózy.

EUPHYLLIN CR N obsahuje 100 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg theofylinu v peletách s obalem zpožďujícím nástup účinku v tvrdé želatinové tobolce. Je určen k terapii nebo prevenci symptomů astmatu, chronické obstrukční nemoci plic a emfyzému [11]. Dávkuje se jednou, popř. dvakrát denně. Dávka je individuální: některé skupiny pacientů metabolizují theofylin rychleji (děti, kuřáci, atd.) a potřebují vyšší dávku, jiní pacienti (např. s poruchou jater a ledvin) metabolizují léčivo pomaleji. Rozlišuje se dávkování při zahajovací terapii a při udržovací terapii. Denní dávka by se měla podávat večer, protože přípravek zohledňuje chronofarmakologické požadavky terapie. Pelety zajišťují charakteristický noční stabilní profil, který je přizpůsoben potřebám astmatických pacientů s nočními symptomy, tj. během ranních kritických hodin je hladina theofylinu zvýšená. Léčivá látka se váže ze 60 % na bílkoviny krevní plazmy, její biologický poločas je dlouhý, i více než 24 hodin. Potřeba zpožděného účinku se odvozuje od nočních astmatických potíží pacientů a zabezpečují jej polymerní látky ze skupiny derivátů celulózy a speciální technologický postup zpracování.

DICLOFENAC DUO je složen ze dvou druhů pelet, které umožňují uvolnění sodné soli diklofenaku až ve střevním traktu při hodnotě pH nad 6,0. Po aplikaci následuje zpožděný a prodloužený účinek léčivé látky. Léčivý přípravek je indikován u zánětlivých a degenerativních chorob pohybového ústrojí, dny, mimokloubního revmatismu, bolestivých postoperativních a posttraumatických stavů, bolestivých a zánětlivých gynekologických onemocnění a primární dysmenorey [11]. Dávkuje se jednou až dvakrát denně. Diklofenak se ve střevním traktu kompletně absorbuje, asi polovina perorálně podané léčivé látky se metabolizuje při prvním průchodu játry. V synoviální tekutině dosahuje vyšší koncentrace po delší dobu než v krevní plazmě. Vazba na bílkoviny krevní plazmy je vysoká (99,7 %). Třetina z celkového množství diklofenaku obsaženého v tobolce se uvolní ve střevním traktu po rozpuštění acidorezistentního polyakrylátového obalu pelet. Prodloužené uvolňování a účinek léčiva ze zbývajících dvou třetin pelet jsou výsledkem pomalé propustnosti akrylátového polymeru jiného typu a speciální výrobní technologie.