Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic

Relabující malobuněčný karcinom plic patří pro svou agresivitu k obtížně léčitelným malignitám. Dosavadní léčebné protokoly ve druhé linii terapie nebyly pro svou toxicitu a neuspokojivou léčebnou odpověď pro nemocné dalším přínosem. Do nedávné doby byl jediným registrovaným léčivem pro tuto indikaci topotekan v intravenózní lékové formě. Nově byl do léčebné praxe zaveden a registrován pro tuto indikaci topotekan ve formě perorální, který přináší stejnou účinnost při srovnatelné hematologické i nehematologické toxicitě, dovoluje léčbu nemocných i s nízkým výchozím klinickým stavem (performance status, PS), je dobře tolerován bez potřeby rutinní antiemetické premedikace a celkově zvyšuje compliance pacienta k léčbě.

Úvod

Malobuněčný karcinom (SCLC) reprezentuje, čerpáno z evropské literatury, zhruba 20–25 % případů rakoviny plic [1]. Jiné zdroje, především ze severoamerického regionu, udávají přibližně 13 %, pravděpodobně v důsledku poklesu kuřáctví [2]. Rozsah nemoci je klasifikován pro limitovanou chorobu jako postižení jednoho hemithoraxu s postižením nebo bez postižení přilehlých uzlin anebo uzlin stejnostranných supraklavikulárních bez pleurálního výpotku, extenzivní nemoc pak překračuje tolerovatelné radiační pole. Malobuněčný karcinom je agresivní nádor s velkou tendencí k vývoji časných regionálních a vzdálených metastáz. Je pokládán za vysoce senzitivní nádor jak k chemoterapii, tak k ozáření. Nicméně všeobecně bylo dosaženo jen malého zlepšení v přežití pacientů v závislosti na medikamentózní léčbě a ozáření. Standardem léčby je kombinace chemoterapie zahrnující cisplatinu nebo karboplatinu a etoposid spolu s konkomitantním nebo sekvenčním ozářením [3]. Tento režim dosahuje obvykle rychlé léčebné odpovědi, a to u 50–80 % pacientů, zvláště v limitovaném stadiu onemocnění. Kompletní remise jsou pozorovány jen u malé části pacientů, doba léčebné odpovědi je krátká s mediánem 6–8 měsíců a dvouleté přežití pacientů s limitovaným onemocněním představuje pouhých 5 %. Extenzivní onemocnění má prognózu obvykle horší [4].

V klinické praxi rozlišujeme onemocnění senzitivní s dobou trvání léčebné odpovědi po ukončené první linii chemoterapie delší než 3 měsíce, nebo rezistentní (také refrakterní) bez léčebné odpovědi či s odpovědí kratší než 3 měsíce. Zatímco u onemocnění senzitivního se můžeme s dočasným úspěchem vrátit k režimu použitému v první linii, tedy nejčastěji k podávání etoposidu a platinového derivátu, u onemocnění rezistentního jsou efekty léčby při tomto léčebném protokolu neuspokojivé. Prodloužení cyklů chemoterapie 1. linie za horizont šesti cyklů neznamená pro pacienta další přínos a je provázeno vysokou toxicitou hematologickou i nehematologickou.

Jiným alternativním režimem po selhání předchozí léčby byl léčebný protokol kombinace cyklofosfamidu, doxorubicinu (adriamycin) a vinkristinu (CAV). Z nežádoucích účinků, kromě hematologických, dominuje v tomto režimu také kardiotoxicita antracyklinu. Několik nerandomizovaných studií zahrnujících přibližně 200 pacientů prokazuje objektivní léčebnou odpověď tohoto režimu ve druhé linii léčby, a to v rozmezí 8–15 % [5, 6].

Inhibitory topoizomeráz

Jedním ze známých mechanismů protinádorového účinku cytostatické léčby je inhibice topoizomeráz I a II. DNA topoizomerázy jsou nukleární enzymy, které mají zásadní význam pro hladký průběh replikace. Dvojspirála DNA prodělává torzi kolem vlastní osy, jež by následně vedla k „překroucení“ šroubovice a ke zlomu v řetězci. Kritické období je ve fázi S, kdy vzniká „replikační vidlička“. Topoizomeráza I se váže na jeden řetězec dvojspirály, který rozpojí, uvolní nadměrnou torzi a přerušený řetězec opět spojí. Dočasné přerušení řetězce umožní zahájení replikačního procesu. Topoizomeráza II se váže na oba řetězce dvojspirály, působí jejich přerušení, vzájemné opětné spojení a umožní separaci chromozomů při mitóze. Obě topoizomerázy tedy ovlivňují tzv. topologii DNA. Při blokádě jejich funkce nedojde k opětnému spojení rozštěpených řetězců a tyto zlomy v DNA mají pro další osud buňky letální účinek [7].

K inhibitorům topoizomerázy I patří např. irinotekan a topotekan, k inhibitorům topoizomerázy II pak tenipozid a etopozid.

Topotekan je ve vodě rozpustný polosyntetický derivát alkaloidu kamptotecinu používaný ve formě hydrochloridu. Po rozpuštění dochází k hydrolýze biologicky aktivního laktonu na inaktivní formu. Chemický název topotekan hydrochloridu je (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4': 6,7]indolizino- [1,2-b]chinolin-3,14-(4H,12H)-dion hydrochlorid (obr. 1).

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA (obr. 2).

Klinické studie s intravenózním topotekanem

Jediná dostupná randomizovaná studie srovnávající režim CAV s intravenózním topotekanem je z roku 1999 [8]. Monoterapie topotekanem prokázala podobný účinek jako kombinovaná léčba CAV, přičemž topotekan poskytl – spolu s menším počtem neutropenií – lepší kontrolu symptomů než režim CAV, a to v kontrole dušnosti, chrapotu, anorexie, únavy, při aktivitách denního života, bolesti, hemoptýze.

Topotekan je dobře tolerován, není spojován s orgánovou toxicitou, zejména s kardiotoxicitou a neurotoxicitou, podávání se obejde bez nutnosti rutinní antiemetické premedikace. Standardním režimem intravenózního chemoterapeutického protokolu je 1,5 mg/m² topotekanu v monoterapii ve 30minutové infuzi v den 1–5 ve 21denním cyklu.

Několik dalších studií fáze II/III potvrdilo tyto výsledky s ohledem na odpověď, průměrné celkové přežití, průměrný čas do progrese a zlepšení výkonnostního stavu pacienta [9–14].

Perorální léková forma topotekanu

V nedávné době byla uvedena na trh v České republice perorální forma topotekanu v tobolkách. Ty jsou vyráběny ve dvou silách – 0,25 mg a 1 mg [15]. V předchozích letech byly obě lékové formy testovány v klinických studiích [9, 16–18].

Doporučená dávka perorálního topotekanu je 2,3 mg/m² tělesného povrchu/den podávaná 5 po sobě následujících dnů, s intervalem 21 dnů mezi začátky jednotlivých cyklů.

Farmakokinetika

Topotekan je absorbován rychle, nejvyšších plazmatických koncentrací dosahuje za 1–2 hodiny po perorálním podání. V klinických studiích byla biologická dostupnost perorálního topotekanu přibližně 40 %. Tobolky topotekanu mohou být užity s jídlem nebo bez jídla.

Aktivní složka laktonu topotekanu prochází reverzibilní pH-nezávislou hydrolýzou. Jedná se o farmakologicky aktivní formu laktonu. Při pH ≤ 4 je lakton výlučně přítomen, zatímco při fyziologickém pH převládala forma karboxylátu s otevřeným kruhem hydroxykyseliny. Poměr průměrných AUC (area under curve, plocha pod křivkou) hladin metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro topotekan i lakton topotekanu. Rozdíly v plazmatických koncentracích intravenózní a perorální formy topotekanu popisuje graf 1.

Topotekan je eliminován především hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem. Kromě hydrolýzy je topotekan vylučován zejména ledvinami. Malá část je metabolizována na N-desmethyl metabolit nacházející se v plazmě, moči a stolici. Celkové opětovné využití topotekanu a jeho metabolitů představovalo po aplikaci 5 denních dávek přípravku 41 % až 76 % (průměrně 57 %) podané perorální dávky. Močí bylo vyloučeno přibližně 20 % celkového topotekanu a 2 % N-desmethyl topotekanu. Stolicí bylo vyloučeno 33 % celkového topotekanu a 1,5 % N-desmethyl topotekanu.

Křížová studie zahrnující 217 pacientů s pokročilými solidními tumory naznačila, že z klinického hlediska nebyla farmakokinetika perorálního topotekanu významně ovlivněna věkem ani pohlavím pacientů. K tomu, aby bylo určeno, zda farmakokinetiku perorálního topotekanu ovlivňuje rasa pacienta, nebylo získáno dostatečné množství údajů.

Topotekan je částečně eliminován ledvinami a porucha funkce ledvin může způsobit zvýšenou expozici topotekanu. Doporučené dávkování pro pacienty užívající perorální topotekan s clearance kreatininu < 60 ml/min nebylo určeno. Zkušenosti s užíváním perorálního nebo intravenózního topotekanu u pacientů s vážně poškozenou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) jsou nedostatečné. V případě těchto pacientů se užívání topotekanu nedoporučuje.

Topotekan je substrátem dvou efluxních přenašečů, ABCB1 (P-glykoprotein, P-gp) a ABCG2 (BCRP). Elakridar (inhibitor ABCB1 a ABCG2) podaný současně s topotekanem zvýšil expozici topotekanu 2,5krát. Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podaný současně s topotekanem zvýšil expozici topotekanu přibližně 2–2,5krát. Pokud je topotekan podáván současně s takovým léčivem, měli by být pacienti pečlivě monitorováni.

Ve studiích in vitro, kde byly použity markery, neovlivnil topotekan činnost lidských cytochromů P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19 CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A) nebo dihydropyrimidin dehydrogenázy. Ve studiích in vivo nebyla hodnocena inhibice enzymů topotekanem [15].

Klinické zkušenosti

Studie fáze II prokázaly zvladatelnou, nekumulativní myelosupresi a lepší nehematologický bezpečnostní profil, dvojnásobnou délku přežití oproti BSC (best supportive care, nejlepší podpůrná léčba), což bylo potvrzeno dalšími studiemi fáze III.

V klinické studii fáze III (n = 141) byl srovnáván perorální topotekan v kombinaci s BSC se samotnou BSC (studie 478) [17]. Topotekan byl podáván perorálně v dávce 2,3 mg/m²/den ve dnech 1–5 každých 21 dnů. Medián přežití ve skupině topotekan + BSC činil 25,9 týdne a ve skupině BSC 13,9 týdne, viz graf 2. Ve skupině pacientů užívajících topotekan byla zaznamenána hematologická toxicita stupně 4 (neutropenie 33 %, trombocytopenie 7 %) a stupně 3/4 (anémie 25 %). Zmírnění symptomů, jako je zkrácení dechu, kašel, bolest na hrudi atd., bylo rovněž významnější ve skupině pacientů, kteří dostávali topotekan (graf 3).

Perorální topotekan byl srovnáván v klinické studii fáze II (065) a fáze III (396) s intravenózním topotekanem se závěrem: účinnost perorálního topotekanu je u relabujícího senzitivního SCLC klinicky srovnatelná s intravenózním topotekanem [9, 18]. Byla prokázána srovnatelná doba do progrese a srovnatelný medián přežívání (tab. 1).

Kontraindikace

Podání topotekanu je kontraindikováno u nemocných, kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Dále pak u pacientů, kteří mají již před zahájením prvního cyklu podání těžký útlum kostní dřeně (výchozí počet neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů < 100 x 109/l) [15].

Topotekan má embryotoxické a cytotoxické účinky a během jeho užívání je nutné zabránit otěhotnění. I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit [15].

V případě nezvládnutelného zvracení, poruch polykání, nezvládnutelného průjmu a v případě, kdy klinický stav nebo medikamentózní léčba mohou ovlivnit gastrointestinální motilitu a absorpci léčiva, je třeba zvážit podání intravenózní formy topotekanu [15].

Nežádoucí účinky

Údaje o bezpečnosti léčby perorálním topotekanem z databáze bezpečnosti (populace 682 léčených pacientů) jsou shrnuty v grafu 4 a 5 [9, 18]. Hematologická toxicita: 10,1 % pacientů vyžadovalo oddálení dávky, 7,3 % pacientů vyžadovalo redukci dávky. Nehematologická toxicita: 2 % pacientů vyžadovala oddálení dávky a 1 % pacientů vyžadovalo redukci dávky. Celkem bylo podáno 2536 cyklů, z toho 2101 (83 %) s dávkou ≥ 2,3 mg/m2/den. Compliance pacientů k léčbě činila 91 %.

Závěr

Léčba malobuněčného karcinomu plic ve druhé linii je po vyčerpání předchozí chemoradioterapie obtížná. Nejsou známy spolehlivé prediktivní faktory léčebné odpovědi. Poněkud lepších výsledků je dosahováno v terapii limitovaného stadia onemocnění. Topotekan v intravenózní formě přinesl srovnatelné výsledky přežití, času do progrese nemoci, avšak s lepší hematologickou i nehematologickou toxicitou, bez výraznější orgánové toxicity a s lepší kontrolou symptomů než ostatní dosud používané intravenózní léčebné protokoly. Perorální topotekan zvyšuje compliance pacienta k léčbě a dovoluje, i vzhledem k délce režimu, podávání v domácím prostředí s ambulantními kontrolami laboratorních hodnot a klinického stavu nemocného. Topotekan v obou lékových formách je prozatím jediným registrovaným léčivem malobuněčného karcinomu plic po selhání předchozí léčby.