Rabdomyolýza jako nežádoucí účinek statinů

Léčiva ze skupiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) patří mezi skupinu s velmi důkladným průkazem účinnosti. V mortalitních klinických studiích bylo zjištěno, že snižují v primární nebo sekundární prevenci projevy ICHS v rozmezí 25 až 60 % a riziko cévní mozkové příhody o 27 %. Významným poznatkem je, že přispívají k regresi aterosklerotického postižení [1]. Protože se jedná o léčiva, která jsou užívána dlouhodobě, dostává se do popředí otázka jejich bezpečnosti. Do nedávné doby bylo k dispozici 6 zástupců (simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin). Cerivastatin však byl v srpnu 2001 stažen z trhu z důvodu několika desítek případů rabdomyolýzy, z nichž několik skončilo fatálně (FDA, EMEA-August 8th, 2001). Statiny jsou léčiva vzájemně si velmi podobná z pohledu mechanismu účinku a farmakodynamiky, největší rozdíly nacházíme ve farmakokinetických vlastnostech.

Nežádoucí účinky statinů

Statiny patří mezi velmi dobře snášená léčiva. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří mírné a přechodné gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy, někdy bývá pozorováno dočasné zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz. Poten-

ciálně nejzávažnější a ve výjimečných případech život ohrožující komplikací terapie statiny je postižení kosterního svalstva ve formě myopatie až rabdomyolýzy [2]. Při rabdomyolýze dochází k poruše integrity buněčné membrány myocytů (sarkolemy) s následným vyplavením velkého množství myoglobinu do cirkulace. Jeho ukládání v ledvinných tubulech může zapříčinit rozvoj akutního renálního selhání [3]. Mechanismus, kterým statiny, ale také jiná hypolipidemika (fibráty, kyselina nikotinová), působí rabdomyolýzu, není zatím uspokojivě vysvětlen, předpokládá se přímé toxické působení na membránu myocytů. Incidence myopatie je při monoterapii statiny v rozmezí 0,1–0,5 %, incidence rabdomyolýzy byla odhadnuta na 0,04–0,2 % [4].

Klinické projevy rabdomyolýzy

Do klinického obrazu rabdomyolýzy může vyústit jakékoliv toxické postižení kosterního svalstva spojené s nekrózou. Nejčastějšími příčinami jsou traumata (crush syndrom), infekce (např. virus chřipky, Staphylococcus spp.) a xenobiotika. Klinický obraz může být značně proměnlivý, subjektivně převažuje svalová slabost, zvýšená citlivost, bolest a kontraktury (nejčastěji bývají postiženy lýtkové a zádové svaly). Většina pacientů však přichází s nespecifickými příznaky slabosti, únavy, horečky, tachykardie, nevolnosti, typickým příznakem je tmavé zabarvení moči myo-globinem. Třemi závažnými komplikacemi rabdomyolýzy jsou akutní renální selhání v důsledku myoglobinurie, srdeční arytmie až zástava při hyperkalémii a hypokalcémii a kompartment syndrom (útlak nervů a cév v důsledku edému svalů) [5].

Diagnóza bývá stanovena na základě klinického obrazu a hodnoty kreatinkinázy (CK, především CK-MM frakce v hodnotách 10x vyšší než norma), k potvrzení může být použita biopsie. Není výjimkou, že CK dosahuje 100- až 1 000násobného vzestupu. Dalším očekávaným nálezem je myoglobinurie, která bývá asi v 50 % případů provázena oligurií. Dalšími přidruženými laboratorními nálezy je zvýšení hodnot laktátdehydrogenázy a aminotransferáz, společně s postižením renálních funkcí stoupají koncentrace kalia, fosforu, kyseliny močové a močoviny.

Včasné rozpoznání rabdomyolýzy a odstranění vyvolávající příčiny jsou kritickými okamžiky v následné péči o pacienta. Léčba spočívá v korekci hypotenze, hypovolémie, dehydratace a prevence hrozícího renálního selhání. Zásadou je zabezpečení dostatečné diurézy (např. použitím osmotického diuretika mannitolu) a alkalizace moči bikarbonátem k lepšímu vylučování myoglobinu [6]. Odhaduje se, že asi u jedné třetiny pacientů s rabdomyolýzou dochází k rozvoji renálního selhání a mortalita těchto pacientů se pohybuje v rozmezí 5 až 30 % [7].

Lékové interakce statinů

Je potvrzeno, že myopatie je nežádoucí účinek na dávce závislý (typ A) a jeho riziko úměrně stoupá s hodnotou plazmatické koncentrace příslušného statinu. Významným faktorem, který zvyšuje riziko myotoxicity, jsou lékové interakce statinů. Rizikovou je kombinace statinů s fibráty (většina smrtelných případů v kauze cerivastatinu byla způsobena kombinací cerivastatin + gemfibrozil). Dalším důležitým faktorem je nebezpečí kombinace statinů s inhibitory příslušných jaterních cytochromů.

Farmakokinetické interakce na úrovni cytochromu P-450

Itraconazol, ketoconazol a fluconazol jsou silnými inhibitory CYP 3A4. Jejich kombinace s lovastatinem, simvastatinem a atorvastatinem je tedy nežádoucí. Dochází k několikanásobnému riziku vzestupu plazmatických koncentrací zmíněných statinů a vysokému riziku myopatie. Pravastatin a fluvastatin toto riziko nemají [8].

Erythromycin a clarithromycin jsou uznávanými inhibitory 3A4 a byly popsány případy myositidy při kombinaci s lovastatinem a simvastatinem [9]. Pravastatin a fluvastatin jsou zde bezpečnější variantou.

Inhibitory HIV proteáz (indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) jsou substráty a inhibitory CYP 3A4. Ritonavir například zvyšuje biologickou dostupnost lovastatinu třikrát.

Grapefruitová šťáva je potvrzeným inhibitorem CYP 3A4 [21]. Při kombinaci s lovastatinem došlo až k 15násobnému vzestupu biologické dostupnosti, podobné riziko je v případě simvastatinu a atorvastatinu [10].

Diltiazem a verapamil jsou slabými inhibitory CYP 3A4. Kombinace diltiazemu s lovastatinem vede k trojnásobnému zvýšení biologické dostupnosti lovastatinu, stejná kombinace s pravastatinem neovlivňovala farmakokinetické parametry pravastatinu [11]. Mibefradil byl v roce 1998 stažen z trhu, protože se ukázalo, že je silným inhibitorem 3A4. Zjistilo se, že také klinicky významně zvyšuje plazmatické hladiny lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a cerivastatinu [22]. Ve farmakokinetické studii s pravastatinem nebylo zjištěno ovlivnění farmakokinetiky pravastatinu mibefradilem [12].

Ciclosporin, stejně jako tacrolimus, jsou metabolizovány střevním a jaterním CYP 3A4 a je zde riziko lékové interakce se statiny se shodnou biotransformační cestou (lovastatin, simvastatin, atorvastatin). Nedávno byla např. popsána kazuistika kombinace atorvastatinu s ciclosporinem s rozvojem rabdomyolýzy [13]. Naproti tomu kombinace ciclosporinu s pravastatinem se zdá být bezpečná. Vyplývá to ze studie, ve které bylo 44 pacientů po transplantaci srdce léčeno ciclosporinem a pravastatinem. Nedošlo k nežádoucím účinkům ani zvýšení hodnoty kreatinkinázy [14]. Podobné výsledky ukázala studie s 24 pacienty po transplantaci ledvin [15,16].

Interakce s ostatními hypolipidemiky

Interakce hypolipidemik ze skupiny fibrátů existují, přestože jejich mechanismus není zcela znám. Posledním případem je stažení cerivastatinu z trhu především v důsledku častých kombinací s gemfibrozilem. Bylo zjištěno, že gemfibrozil zvyšuje významně biologickou dostupnost lovastatinu [17], simvastatinu [18] a cerivastatinu, avšak nikoliv fluvastatinu [19]. V případě lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a cerivastatinu byly také popsány případy rabdomyolýzy [20]. O pravastatinu nejsou dostupné relevantní údaje. Mechanismus zmíněných lékových interakcí není přesně znám, pravděpodobně však není závislý na cytochromu P-450, farmakodynamický základ je také sporný protože jiné fibráty mají významně nižší riziko.

Závěr

Rabdomyolýza je vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem statinů. S rozšiřujícími se indikacemi a uvolněním preskripce pro praktické lékaře by povědomí o této komplikaci mělo vzrůstat. Jedná se o tzv. skupinový nežádoucí účinek, společný všem statinům, jehož přesný mechanismus není stále uspokojivě popsán. Riziko je přítomno především v kombinacích statinů s jinými hypolipidemiky a inhibitory jejich biotransformace