Role P-glykoproteinového transportu v klinicky významných lékových interakcích

Klinicky signifikantní lékové interakce významně ovlivňují benefit a riziko farmakoterapie. Získávání podrobných znalostí o mechanismu závažných lékových interakcí umožňuje předcházet komplikacím souvisejícím s užívanou medikací a snižovat riziko kombinované léčby. Moderní poznatky o transportních proteinech odkryly další kapitolu v oblasti farmakokinetických lékových interakcí a ukázaly, že znalosti o interakcích rozhodně nejsou kompletní – naopak se otevírá široké a zatím krátkou dobu sledované pole lékových interakcí právě v oblasti transportních proteinů. Cílem tohoto článku je přiblížit odborné veřejnosti úlohu v organismu fyziologicky přítomných transportérů označovaných jako P-glykoproteiny, které hrají významnou roli v intestinální absorpci, hepatální a renální exkreci mnoha léčiv často předepisovaných v klinické praxi. K dnes známým substrátům P-glykoproteinů řadíme již více než 60 léčiv (např. lovastatin, pravastatin, atorvastatin, diltiazem, chinolony atd.). K inhibitorům P-glykoproteinů patří více než 40 klinicky významných účinných látek (clarithromycin, itraconazol, verapamil atd.). Znalosti farmakokinetiky látek na transportních proteinech ukazují nový směr, kterým se ubírá a bude ubírat výzkum v oblasti klinicky významných lékových interakcí.

Lékové interakce ovlivňující biologickou dostupnost léčiv

Řada lékových interakcí je odborné veřejnosti velmi dobře známa a je respektována v běžné preskripční praxi. Jedná se zejména o lékové interakce, jejichž mechanismus je objasněn již dlouhou dobu a je snadno zapamatovatelný. K nejznámějším lékovým interakcím, jejichž výsledkem je změněná biologická dostupnost substrátu, patří např. snížení biologické dostupnosti léčiv současným podáním s léčivy s vysokou adsorpční schopností (např. adsorpčním uhlím, diosmectitem, antacidy a pryskyřicemi) nebo tvorba inaktivních komplexů při současném podávání komplexotvorných léčiv s dvoj- a trojmocnými ionty (např. tetracyclinu, norfloxacinu a ciprofloxacinu s ionty vápníku, hořčíku a železa).

Sledováním hlášení nežádoucích příhod posledních desetiletí se dostaly do popředí interakce na izoformách cytochromu P-450. V současné době by měly stále patřit k ostře sledovaným rizikům kombinované léčby. Zejména klinicky významné interakce na izoformě CYP3A4 mohou ovlivňovat biologickou dostupnost léčiv. Izoforma CYP3A4 je enzym s velkým procentuálním zastoupením v oblasti gastrointestinálního traktu a v jaterní tkáni, jehož inhibice snižuje intestinální first-pass efekt a také jaterní biotransformaci řady léčiv. Klinicky významných interakcí na CYP3A4 je velká řada, např. riziko fatálních arytmií vlivem prolongace QT intervalu při podávání erythromycinu, event. clarithromycinu s cisapridem nebo nesedativními antihistaminiky, vzestup plazmatické koncentrace a nežádoucích účinků chinidinu při podávání s cimetidinem nebo metronidazolem, zvýšení incidence myopatií při kombinaci některých statinů s gemfibrozilem, diltiazemem, fluoxetinem apod.

K novým poznatkům v oblasti lékových interakcí patří v současné době znalosti o interakcích léčiv na transportních proteinech. Ačkoliv řada otázek v této sféře není ještě zodpovězena, informace v současné době dostupné dávají možnost nahlédnout do nového typu lékových interakcí. Následující odstavce přinesou shrnutí poznatků zejména o transportních proteinech zvaných

P-glykoproteiny, které hrají významnou roli v systémové i presystémové eliminaci léčiv a v řadě lékových interakcí.

Transportní proteiny a jejich fyziologická úloha v organismu

Transportní proteiny neboli transportéry jsou proteiny, které tvoří zpravidla integrální součást plazmatické membrány buněk a odpovídají za transmembránový přenos řady chemicky odlišných endogenních i exogenních látek. Nacházejí se v mnoha důležitých orgánech – např. v játrech, ledvinách, střevě a plicích, kde se podílejí na aktivním transportu iontů, cukrů, aminokyselin, peptidů, stejně tak i léčiv a jejich metabolitů.

V současné době je již známo obrovské množství transportních proteinů. U mnohých byl identifikován kódující gen včetně lokalizace v rámci chromozomu a byla též určena příslušnost mnoha transportních proteinů k příbuzným rodinám (tab. 1 orientačně poukazuje pouze na vybrané jaterní transportéry a jejich klasifikaci). Kromě hledání souvislostí mutace transportéru s výskytem některých specifických onemocnění (tab. 1) se rozvíjí i studium vlivu transportních proteinů na farmakokinetiku léčiv a na výskyt klinicky významných lékových interakcí. Z farmakologického hlediska se pozornost zaměřuje zejména na „efluxní transportéry" zvané P-glykoproteiny [3,4,7].

P-glykoproteiny – transportéry s bariérovou a exkreční funkcí

P-glykoproteiny byly objeveny v souvislosti se studiem mechanismu rezistence některých nádorových buněk k vysokým dávkám chemoterapeutik. Fenomén rezistence nádorových buněk, a to většinou nejen na jedno chemoterapeutikum, ale obvykle na více funkčně i strukturně odlišných léčiv, nezřídka komplikuje protinádorovou léčbu. Anglicky bývá tento fenomén označován jako „MDR“ neboli „multidrug rezistence“.

Hlavní příčinou MDR je zvýšená exprese P-glykoproteinů na membránách nádorových buněk, které pumpují molekuly léčiv do extracelulárního prostoru. Tím snižují akumulaci cytostatik v buňkách a jejich cytotoxický účinek.

Podobně jako u syndromu MDR nádorových buněk i fyziologicky se P-glykoproteiny chovají jako „efluxní pumpy", které aktivně „pumpují" molekuly léčiva ven z buňky. Jednosměrný přenos substrátu, vždy z intracelulárního prostředí do extracelulárního, je typický pro tento druh přenašečů [1].

Jako efluxní pumpy působí P-glykoproteiny nejen na membránách rezistentních nádorových buněk, ale také v řadě dalších orgánů. Například na úrovni střeva snižují biologickou dostupnost léčiv tím, že pumpují absorbované molekuly zpátky do střevního lumen. Podobně je tomu v játrech a ledvinách, kde identickým mechanismem exkretují léčiva a jejich metabolity do žluči a moči.

Imunohistochemická analýza monoklonální protilátkou MRK-16 (protilátkou proti genu kódujícímu P-glykoprotein) potvrdila expresi P-glykoproteinů v epiteliálních buňkách na povrchu lumen mnoha orgánů. Nejvyšší množství mRNA pro translaci P-glykopro-

teinů byla s pomocí RT-PCR (reverse

transcriptase polymerase chain reaction) identifikována v ledvinách a adrenálních žlázách; střední množství v játrech, plicích, střevní sliznici, T lymfocytech a lymfoidních buňkách kostní dřeně; malá množství byla nalezena v prostatě, mozku, svalové tkáni, kůži, slinivce, kostní dřeni, žaludeční sliznici, ovariích a ezofagu. P-glykoproteiny plní ve zmíněných orgánech důležitou exkreční a bariérovou funkci [8,9].

Pro biologickou dostupnost některých léčiv, jejich distribuci a rychlost eliminace má význam zejména přítomnost vyšších koncentrací P-glykoproteinů v kartáčových buňkách enterocytů, v buňkách proximálního renálního tubulu a kanalikulech hepatobiliárních cest.

Struktura a funkce P-glykoproteinů

P-glykoproteiny patří do rodiny ABCs (ATP binding cassette’s) transportérů. Jedná se o energeticky závislé membránové pumpy, exkretující obvykle kationty nebo neutrální hydrofobní léčiva ven z buněk. Jejich funkce závisí na přítomnosti molekul ATP [1,4,9] .

Stovky ABCs transportérů byly identifikovány u různých biologických druhů – bakterií, rostlin, hub a živočichů. Příkladem typu ABC transportéru je transportér pfmdr genu u Plasmodium falciparum, který odpovídá za přenos chloroquinu z intracelulárního do extracelulárního prostředí buňky a hraje úlohu v rezistenci plazmodií na terapii chloroquinem [8].

V lidských buňkách jsou Pgp účastnící se transportu molekul léčiv kódovány genem MDR1, který je lokalizován na 7. chromozomu (viz tab. 2 srovnávající odpovídající geny jiných živočišných druhů). Vlastní produkt genu – P-glykoprotein – má molekulovou hmotnost 170 kDa, tvoří jej sekvence 1280 aminokyselin a je přítomen jako integrální membránový protein na apikální straně buněk.

P-glykoprotein se skládá ze 2 homologních polovin aminokyselinového řetězce, z nichž každá obsahuje 6 hydrofobních transmembránových domén tvořících párově vlastní „efluxní kanály" a jednu hydrofilní intracelulární doménu schopnou vázat ATP a vykazující ATPázovou aktivitu (ATP binding cassette) (obr. 1) [1,4,9].

Podle transportních a vazných studií probíhá vlastní transport s největší pravděpodobností vazbou substrátu z intracelulární strany lipidové bariéry na P-glykoprotein, který exkretuje substrát do extracelulárního prostoru lipidové dvojvrstvy (obr. 2).

To vysvětluje nezvykle širokou substrátovou specifitu P-glykoproteinů, neboť hlavní determinantou specifity k Pgp je schopnost léčiva vmezeřit se do lipidové dvojvrstvy. Hydrofobní nebo amfifilní vlastnosti molekuly léčiva jsou zřejmě klíčové pro uskutečnění interakce „léčivo-Pgp" [1].

Substrátová specifita

P-glykoproteinů

Na rozdíl od typických ABC transportérů, které specificky reagují pouze s jedním substrátem nebo velmi úzkým spektrem substrátů, P-glykoproteiny jsou schopné transportovat obrovské množství chemicky i funkčně odlišných látek.

Léčiva interagující s P-glykoproteiny mají často vyšší molekulovou hmotnost (>400 D), hydrofobní nebo amfifilní vlastnosti, planární strukturu v molekule a někdy skupinu NH2 v postranním řetězci. Velké množství substrátů Pgp mívá při fyziologickém pH kladný náboj – tato vlastnost však není charakteristická pro všechny substráty P-glykoproteinů (např. colchicin a některé hydrofobní peptidy). Názorným příkladem substrátů Pgp mohou být strukturní vzorce klasických antracyklinů (epirubicinu, doxorubicinu a daunorubicinu), které jsou substráty

P-glykoproteinů a při jejichž užití v protinádorové terapii byl zaznamenán výše zmíněný syndrom MDR (obr. 3).

Nádorové buňky exprimující na svém povrchu velké množství P-glykoproteinů neodpovídají na protinádorovou terapii jmenovanými léčivy, neboť klasické antracykliny jsou vlivem P-glykoproteinů pumpovány mimo nádorovou buňku.

V řadě léčebných režimů nelze „MDR protinádorová léčiva" (nejčastěji taxany a antracykliny) nahradit „non-MDR léčivy", tedy léčivy, která nejsou substráty P-glykoproteinů a jejichž akumulace a cytotoxická aktivita nezávisí na expresi P-glykoproteinů (např. antimetabolity, alkylační činidla, sloučeniny platiny). Modifikace molekuly „MDR léčiv" je proto jedním z možných řešení, jak obejít P-glykoproteiny navozenou rezistenci. Například modifikovaná molekula aclarubicinu (obr. 3) se dostatečně akumuluje a je cytotoxicky účinná i v kultuře „MDR nádorových buněk", neboť aclarubicin vzhledem k hydrofilnímu cukernému řetězci a alkylaci NH2 skupiny nemá substrátovou afinitu k P-glykoproteinům. Dalším možným mechanismem je užití specifických inhibitorů P-glykoproteinů, které obnovují citlivost nádorových buněk na cytotoxický účinek cytostatik [1,4].

V současné době bylo díky znalosti mechanismu Pgp transportu a rozvoji in vitro metod identifikováno široké spektrum léčiv, která řadíme k substrátům

P-glykoproteinů. Patří sem některé steroidní hormony (např. cortisol, aldosteron, dexamethason), peptidová antibiotika (gramicidin D, valinomycin), imunosupresivní látky (ciclosporin, tacrolimmus), blokátory kalciového kanálu (verapamil, mibefradil, nicardipin, azidopin), cytotoxické látky (klasické antracykliny, taxany, vinca alkaloidy) a další [1,5,8].

Vliv P-glykoproteinů na biologickou dostupnost a distribuci léčiv

Zatímco v protinádorové léčbě je role

P-glykoproteinů již velmi podrobně prostudována, rozpoznání úlohy těchto transportních proteinů v absorpci léčiv, distribuci a lékových interakcích je záležitostí posledních let. Objev Pgp v proximálním renálním tubulu, biliárních kanalikulech, stejně tak i v buňkách kartáčového lemu enterocytů dal podnět ke sledování vlivu P-glykoproteinů na biologickou dostupnost léčiv.

Jako nejčastější model pro studium vlivu Pgp-transportu na biologickou dostupnost léčiv jsou používány tzv. „knockout mice" – myši s geneticky pozměněným genem mdr1a, popř. s geneticky pozměněnými dvěma geny mdr1a a mdr1b. Oba tyto geny funkčně odpovídají humánnímu genu MDR1 kódujícímu expresi P-glykoproteinů. Mutace genů mdr1a a mdr1b navozuje neschopnost exprimovat Pgp [2,6].

Mnoho studií použitím modelu „mdr1a deficitní” myši jasně prokázalo roli Pgp ve farmakokinetice léčiv, která jsou substráty Pgp. Zvýšená biologická dostupnost a snížená exkrece léčiv byly u zmíněných modelových organismů pozorovány např. při podávání digoxinu, loperamidu, paclitaxelu, ciclosporinu, vinblastinu, inhibitorů HIV proteáz a dalších substrátů.

Např perorální podání loperamidu vedlo k dvoj- až trojnásobným plazmatickým koncentracím léčiva a 8krát nižší letální dávce v porovnání s kontrolami. U mdr1a deficitních myší byly pozorovány centrální nežádoucí účinky loperamidu, způsobené mnohem vyšší akumulací tohoto léčiva v CNS, a to po nízkých dávkách, které u kontrolních zvířat nevyvolávaly tyto nežádoucí účinky [10]. Podobně perorální podání paclitaxelu vyústilo v 11násobném nárůstu maximální plazmatické koncentrace (cmax) a šestinásobném zvýšení AUC (area under the curve of plasma concentration) u mdr1a deficitních myší. Biologická dostupnost léčiva vzrostla trojnásobně [11].

Pgp tedy významně přispívají k eliminaci některých klinicky významných léčiv cestou hepatální, renální a intestinální exkrece a ovlivňují biologickou dostupnost substrátů. Kromě snížené eliminace a zvýšené biologické dostupnosti léčiv byla pozorována také vyšší akumulace sledovaných léčivých látek v periferních tkáních pokusných zvířat, nejčastěji v játrech, mozku a srdeční tkáni [8].

Byl prokázán také vliv exprese P-glykoproteinů na biologickou dostupnost b-blokátorů. Rozdíly v absorpci různých b-blokátorů byly dříve vysvětlovány jejich odlišnou lipofilitou, a tím i odlišnou schopností procházet membránou střevních buněk. Přesto některé b-blokátory, např. acebutolol, mají vzhledem k vysoké lipofilitě nevysvětlitelně nízkou permeabilitu střevní bariérou. Důvodem je snížení absorpce některých lipofilních b-blokátorů buněčným efluxem vlivem P-glykoproteinů. Například intestinální absorpce acebutololu je při inhibici P-glykoproteinů ciclosporinem 2,6krát vyšší než bez přítomnosti inhibitoru. Také u celiprololu byl pozorován buněčný efflux navozený P-glykoproteiny. Zatímco absorpce celiprololu probíhá pasivně a nesaturabilně, P-glykoproteinový transport je procesem aktivním a saturabilním. Absorpce celiprololu je proto nelineární a zvyšuje se při vyšších dávkách. Transport celiprololu P-glykoproteiny v buněčných kulturách byl zbrzděn Pgp inhibitory (např. verapamilem a chinidinem) [6,12].

Inhibice P-glykoproteinů a její význam

Nejstarší zprávy o léčivech schopných inhibovat P-glykoproteiny pocházejí opět ze studií s cytotoxickými látkami. Souběžné podávání některých léčiv s cytostatiky umožnilo zvrátit syndrom MDR (multidrug resistance) a alespoň částečně obnovit citlivost nádorových buněk ke dříve rezistentním chemoterapeutikům. Tato souběžně podávaná léčiva totiž mechanismem kompetitivní inhibice Pgp bránila efluxu cytotoxických léčiv z nádorových buněk, čímž zvýšila kumulaci cytostatik v intracelulárním prostoru. Léčiva schopná inhibovat Pgp začala být označována podle své schopnosti zvrátit syndrom MDR jako „reverzní látky“ nebo též „reverzní léčiva“. Po objasnění dalších fyziologických rolí Pgp v organismu se pro léčiva inhibující Pgp, a tedy ovlivňující biologickou dostupnost a eliminaci substrátů, používá spíše pojem „inhibitory Pgp“.

Prvním léčivem, u kterého byly reverzní vlastnosti potvrzeny v in vitro a in vivo studiích, byl verapamil. Bohužel MDR modulační aktivita verapamilu je spjata s vysokými dávkami, které jsou kardiotoxické. Aktivní enantiomer verapamilu – dexverapamil (R-enantiomer) – inhibuje Pgp v nižších dávkách a je méně kardiotoxický. Avšak i přes lepší terapeutický index se v klinické praxi nelze vyvarovat kardiovaskulárních nežádoucích účinků ani po podávání dexverapamilu. Mnohem potentnějším a významnějším inhibitorem Pgp je ciclosporin (CsA), který sice inhibuje Pgp v klinicky užívaných koncentracích, ale jeho imunosupresivní účinek limituje využití v klinické onkologii. Všechna dosud zmíněná léčiva jsou řazena k inhibitorům 1. generace. Pří praktickém užití jsou v potřebných inhibičních dávkách málo specifická a vykazují závažné nežádoucí účinky.

Cíleným farmaceutickým výzkumem byla tedy vyvinuta nová generace modulátorů Pgp, jež jsou, na rozdíl od inhibitorů 1. generace, vysoce specifické a účinné již při nízkých koncentracích (označují se jako inhibitory nebo reverzní léčiva 2. generace) (tab. 3). K těmto léčivům patří např. PSC-833 („neimunosupresivní" ciclosporin). Ve studiích I. a II. fáze klinického zkoušení bylo, při podání tohoto inhibitoru, potvrzeno prodloužení eliminace a zvýšení AUC např. u etoposidu, doxorubicinu a paclitaxelu. Při současné aplikaci PSC-833 s cytostatiky, která jsou substráty Pgp, je třeba k udržení identické AUC redukovat dávky o 30–60 %. PSC-833 se zdá být klinicky nadějnou reverzní látkou [1].

Nejen v protinádorové léčbě, ale také v léčbě virových infekcí se ukazuje, že Pgp a jejich inhibice hrají významnou roli. Při podávání inhibitorů HIV-1 proteáz (indinaviru, nelfinaviru a saquinaviru) bylo prokázáno, že množství a funkce exprimovaných Pgp ovlivňuje velikost absorpce po perorálním podání a schopnost penetrace hematoencefalickou bariérou, s předpokládanými důsledky pro účinnou farmakoterapii. V pokusech na mdr1a deficitních myších byly naměřeny po podávání stejných perorálních dávek indinaviru, nelfinaviru a saquinaviru 2–5krát vyšší plazmatické hladiny v porovnání s kontrolami. Také po i. v. podání těchto léčiv akumulovaly mdr1a deficitní myši signifikantně vyšší množství léku v mozkové tkáni. Zpravidla nízká a velmi individuální absorpce a biologická dostupnost těchto léčiv jsou spojovány nejen s jejich presystémovou eliminací působením izoenzymů CYP3A4 v intestinální sliznici a jaterní tkáni, ale také s významnou rolí P-glykoproteinů v jejich biologické dostupnosti a dispozici. Přítomnost P-glykoproteinů ve střevě, cílových T lymfocytech a hematoencefalické bariéře může významně snížit účinnost terapie [2,8].

Pgp reverzní látky, jako např. chinidin a PSC-833, zvyšují akumulaci inhibitorů HIV proteáz v buňkách a navozují účinnější inhibici reverzní transkriptázy. Společné podání inhibitorů Pgp s inhibitory HIV proteáz může vést k účinnější farmakoterapii [1].

Využití enzymové inhibice ke snížení dávek léčiva, jež je substrátem Pgp a jehož koncentrace se působením inhibitoru zvyšuje, je zatím prakticky těžce proveditelné (podobně je tomu při kombinaci substrátů a specifických inhibitorů CYP izoenzymů). Systémová expozice substrátem u takových kombinací je obtížně řiditelná vzhledem k až několikanásobným individuálním rozdílům ve farmakokinetice substrátu [1,13].

Proces inhibice Pgp není klinicky významný pouze v protinádorové a protivirové terapii, ale ukazuje se, že i v běžné klinické praxi. Velké množství často předepisovaných léčiv působí jako inhibitory P-glykoproteinů, a může tak ovlivňovat biologickou dostupnost a eliminaci jiných léčiv, kterých v seznamu dosud poznaných substrátů Pgp není také malý počet (tab. 4) [1,5,8]. Nabízí se tak možné vysvětlení pro řadu klinicky významných interakcí, jejichž mechanismus účinku zatím nebyl zcela objasněn.

Lékové interakce na úrovni P-glykoproteinů

Jedním z důležitých substrátů P-glykoproteinů je stále široce užívaný digoxin. Z klinické praxe je již dlouhou dobu známo, že podávání chinidinu současně s digoxinem zvyšuje plazmatické koncentrace dvoj- až trojnásobně se známými klinickými důsledky toxicity.

V procesu absorpce, stejně tak jako v procesu renální a hepatální exkrece digoxinu, hrají důležitou roli P-glykoproteiny. Digoxin není extenzivně metabolizován, proto v úvahách směřujících k poznání mechanismu této lékové interakce byla vyloučena interakce na jaterních izoenzymech a za hlavní příčinu je považováno vytěsnění digoxinu chinidinem z vazby na bílkoviny svalové tkáně a nárůst plazmatické hladiny digoxinu.

Současné studie in vitro a in vivo potvrzují možnost interakce chinidinu a digoxinu na P-glykoproteinech, nevylučují však ani zapojení dalších mechanismů. V in vitro studiích za použití tzv. Caco-2 buněk, což jsou modelové buňky lidských enterocytů s obsahem funkčních P-glykoproteinů, byl potvrzen transport digoxinu P-glykoproteiny a inhibice tohoto transportu nízkými koncentracemi chinidinu (5 mmol/l). Chinidin výrazně zvyšuje plazmatickou koncentraci digoxinu a jeho hromadění v mozku a ostatních tkáních u myší s funkčními P-glykoproteiny neovlivňuje signifikantně hladiny digoxinu v plazmě i tkáních mdr1a deficitních myší (bez exprese Pgp). To jsou data podporující hypotézu, že P-glykoproteinový transport je možným řídícím mechanismem chinidin-digoxinové interakce [2,14]. Podobně působením PSC-833, specifického a potentního inhibitoru P-glykoproteinů, byla navozena kompletní inhibice effluxu v intestinálních buňkách a došlo ke zvýšení plazmatické hladiny digoxinu [2].

Zvýšené hladiny digoxinu bývají pozorovány nejen při současném podávání chinidinu s digoxinem, ale též při souběžné aplikaci dalších léčiv, jako např. verapamilu, nifedipinu, nitrendipinu, propafenonu, itraconazolu, ciclosporinu, amiodaronu, vinca alkaloidů, clarithromycinu a dalších (tab. 4). U jmenovaných účinných látek byla prokázána schopnost inhibovat P-glykoproteiny (buď in vitro nebo na zvířecích modelech in vivo). Inhibice P-glykoproteinů může být běžným mechanismem řady lékových interakcí. Ani výše zmíněné lékové interakce, podobně jako interakce chinidinu s digoxinem, nemohou být vysvětleny inhibicí na úrovni biotransformace v játrech. Předpokládá se, že interakce na P-glykoproteinech a dalších transportních proteinech by i v těchto případech mohla být hlavním, i když zatím málo prostudovaným, mechanismem klinicky závažných lékových interakcí [2,5,8]. Podání digoxinu s itraconazolem vedlo u několika zdravých dobrovolníků k 50% nárůstu AUC digoxinu a 20% snížení renální clearance [15]. Podobně autoři in vitro studie, která prokázala interakci clarithromycinu s digoxinem na P-glykoproteinech intestinálních buněk, upozorňují na 2 případy z klinické praxe, kdy u pacientů byla pozorována nižší renální clearance digoxinu při současném podávání clarithromycinu [16].

Závěr

Doklady zatím zejména z in vitro studií a in vivo studií na zvířecích modelech poukazují na to, že P-glykoproteiny s vysokou pravděpodobností hrají významnou úlohu v závažných lékových interakcích. V humánních klinických studiích bylo publikováno nejvíce důkazů o úloze a klinickém významu P-glykoproteinů v oblasti chemoterapie, terapie inhibitory HIV proteáz a též u digoxinových lékových interakcí. Interakce na

P-glykoproteinech jsou možným mechanismem vysvětlujícím řadu dosud neobjasněných nežádoucích účinků a toxicit kombinované léčby. Seznamy dnes známých substrátů a inhibitorů Pgp a znalost mechanismu interakcí na P-glykoproteinech jsou výzvou pro farmakovigilanci v klinické praxi.

Hlášení nových případů s podezřením na zmíněný typ interakcí by pomohla rozšířit naše znalosti v této oblasti. Uvedené poznatky jsou výzvou k obezřetnějšímu monitorování léčby při současné aplikaci léčiv, která mohou potenciálně interagovat na úrovni P-glykoproteinů.