Stabilita a kompatibilita parenterální výživy

Předpis na složení individuálně připravovaných vaků all-in-one (AIO) sestavuje lékař nutricionista za asistence farmaceuta, který je členem nutričního týmu. Je třeba si uvědomit, že typická směs pro parenterální výživu (PV) obsahuje okolo 50 složek různé stability, které mohou vzájemně interagovat. Vhodné koncentrace infundibilií se volí jak s ohledem na kompatibilitu složek, tak z hlediska výsledné zátěže pacienta objemem vody. Příliš malé koncentrace nutriční složky vedou k podání většího množství vody, jež může být u některých stavů nežádoucí. Zpravidla se užívají 20–40% roztoky glukózy, 5–15% roztoky aminokyselin a 20% tukové emulze. Minerály mohou být přidávány zvlášť ve formě koncentrovaných roztoků (10% roztok NaCl, 7,5% roztok KCl, 13,6% roztok KH₂PO₄, 10% roztok MgSO₄, 10% roztok glukonanu vápenatého, roztoky glukóza-1-fosfátu a K-L-malátu), nebo v komplexních přípravcích se stopovými prvky (např. Elotrace) [1]. Výživa AIO obsahuje rovněž různé typy stabilizujících látek a solubilizujících přísad [2]. Smísením jednotlivých složek dochází ke změnám pH, může docházet ke snížení rozpustnosti některých látek a k různým fyzikálně-chemickým změnám (k oxidaci, Maillardově reakci, kondenzaci, krystalizaci, degradaci až k rozkladu). Vše závisí na tom, jakým tepelným a světelným vlivům je přípravek vystaven, na době skladování, na obsahu katalyzujících látek (stopových prvků) [3]. Určitou roli může hrát obalový materiál, zvláště ten, který propouští kyslík [4].

Jednou z klíčových vlastností parenterálních roztoků je sterilita a apyrogenita. Pro udržení sterility složek a výrobků je třeba věnovat zvláštní pozornost zejména prostředí, ve kterém se směsi AIO připravují, personálu, jeho vzdělání a také jeho oblečení. Příprava směsí AIO se uskutečňuje v pracovním prostoru třídy čistoty A, který je umístěn v prostoru třídy čistoty C. Třída čistoty A je zajištěna laminárním boxem, třída čistoty C vyžaduje aseptickou místnost s obměnou vzduchu přes filtrační jednotku.

Do čistého prostoru personál vstupuje přes personální propusť, materiál vstupuje přes vstupní materiálovou propusť a vystupuje výstupní materiálovou propustí.

Povrchy v pracovním prostoru musí být bez ostrých hran, s odolností k povrchové dezinfekci, povrchy všeho vkládaného materiálu do vstupní materiálové propusti musí být řádně očištěny a dezinfikovány. Vhodná je instalace germicidních zářičů. Lékárna, která vyrábí vaky AIO, musí mít zpracován hygienický režim čistých prostor. Personál tvoří atestovaní farmaceuti a farmaceutické asistentky se znalostí práce v čistých prostorech. Pracují ve speciálních kombinézách s nízkou odlučivostí částic, v rouškách, čepicích a rukavicích [5].

Mezi klíčové pojmy charakterizující jakost PV patří stabilita a kompatibilita. Stabilita je vlastnost zachovat si ve stanovených mezích po určitou dobu a za stanovených podmínek uchovávání definované jakostní znaky. V případě PV ukazuje obecně na degradaci nebo snížení obsahu nutričních složek v čase. Kompatibilita popisuje fyzikální a chemické interakce. Je to termín vyjadřující vzájemnou snášenlivost jednotlivých složek léčivého přípravku. Sledování jakostních fyzikálně-chemických parametrů u vaků AIO je velmi důležité, zejména pro různorodost účinných a pomocných látek, jejich citlivost k různým vnějším vlivům, vzhledem k senzitivitě a též polymorbiditě léčených.

• koncentrace aminokyselin,
• pH soustavy,
• koncentrace glukózy,
• koncentrace elektrolytů,
• pořadí plnění.

• konečná koncentrace aminokyselin větší než 2,5 %,
• výsledné pH ≥ 5,0,
• nepřítomnost třívalentních iontů (např. dextran železitý),
• přidávání tukových emulzí v poslední řadě, až po smísení všech složek.

1. stabilita a kompatibilita přípravků obsahujících současně vápenaté a fosforečné ionty (sloučeniny),
2. stabilita lipidových emulzí po přidání ostatních složek přípravku,
3. stabilita a kompatibilita vitaminů a stopových prvků,
4. stabilita a kompatibilita léčiv aplikovaných spolu se složkami parenterální výživy nebo se systémy AIO.

Sloučeniny vápníku a fosforu patří mezi nejběžnější elektrolyty v parenterální výživě [7]. Pokud jsou přítomny ve vysoké koncentraci nebo v nevhodné formě, může vznikat precipitát CaHPO₄. Dihydrogenfosforečnan vápenatý Ca(H₂PO₄)₂ je dobře rozpustný ve vodě (71 mmol/l), kdežto hydrogenfosforečnan vápenatý CaHPO₄ je prakticky nerozpustný (1,8 mmol/l) [8]. Riziko precipitace snižují následující faktory [9]:

• koncentrace aminokyselin ≥ 2,5 %,
• pH ≤ 6,0,
• použití organických fosforečnanů a vápenatých sloučenin, např. (glukóza-1-fosfát) [10],
• koncentrace vápníku a fosforu < 8 mmol/l,
• vápenatofosforečný součin < 75 mmol/l,
• přidání cysteinu do směsi.

Nejcitlivější složkou směsi AIO je tuková emulze, jejíž stabilita je ovlivňována iontovou silou elektrolytů a pH. Tukové emulze jsou ve stabilním stavu udržovány vlivem mechanických a elektrostatických odpudivých sil za pomoci emulgátoru. Každá tuková emulze k parenterálnímu použití je sterilním, termodynamicky nestabilním disperzním systémem olejové fáze ve vodě. Její malé částice se připravují vynaložením vysoké mechanické energie na obě fáze, fyzikální nestabilita se odstraňuje použitím emulgátorů, nejčastěji na bázi vaječných fosfatidů. Molekuly emulgátorů se skládají z hydrofilní a hydrofobní části a tvoří hranici mezi olejovou a vodnou fází. Hydrofilní části emulgátoru mají elektrický náboj, a proto olejové globule na povrchu působí svojí odpudivou silou, která je schopna zabraňovat spojování jednotlivých tukových částic. Kromě toho existují v systému slabší vazebné interakce (síly van der Waalsovy), které naopak částice přitahují. Tukové částice vykazují v roztoku Brownův pohyb. Povrchový potenciál (zeta potenciál) tukových částic je utvářen ionizací hydrofilních skupin emulgátoru na jejich povrchu. Zeta potenciál má mít hodnotu alespoň -35 mV a je redukován zejména kationty (s valencí iontů stoupá – je tudíž větší u dvoj- či trojmocných iontů) a značně závisí na pH roztoku (při pH < 5,5 nastává prudká redukce zeta potenciálu). Elektrolyty a stopové prvky v tukové emulzi působí negativně na její stabilitu. Čím vyšší je koncentrace iontů a čím vyšší je mocenství iontů, tím spíše v tukové emulzi dochází k překročení kritické hodnoty zeta potenciálu a k rozpadu směsi. Dvojmocné ionty (Ca2+, Mg2+) také mohou tvořit můstky mezi negativně nabitými fosforečnými skupinami a tím usnadňovat shlukování částic. Kritická koncentrace elektrolytů, která již způsobí shlukování tukových částic, se nazývá kritická agregační koncentrace (critical aggregation number, CAN). Za bezpečnou je považována hodnota CAN < 600 mmol/l [2, 4].

Vitaminy a stopové prvky mohou být degradovány UV zářením, vzdušným kyslíkem, sorbovány na povrch vaků, jejich rozklad může být katalyzován nevhodným pH, přítomností některých pomocných látek, stopových prvků apod. Stabilita vitaminů a stopových prvků v parenterálních směsích s ohledem na teplotu uchovávání, světelné podmínky a druh obalu je podrobně uvedena v tab. 1 a 2. Jednotlivé látky mají navíc určitá specifika. Obecně je možné konstatovat, že vitaminy A, B₆ a kyselina listová jsou těmi nejstabilnějšími vitaminy, protože jejich ztráty v průběhu stabilitních studií byly zanedbatelné [15]. Všechny vitaminy zmiňované v tab. 1 jsou citlivé na světlo. Při ochraně před denním světlem jsou ztráty vitaminů mnohonásobně nižší. Jestliže jsou směsi AIO uchovávány při pokojové teplotě, stabilita vitaminů klesá. Vitamin E rychle degraduje, jestliže je přítomen ve směsi se stopovými prvky. Kyselina listová je málo rozpustná ve vodě, lépe se rozpouští v kyselém prostředí, kde je také stabilní, optimální rozsah pH pro kyselinu listovou je 5,5–6,5 [15]. Thiamin se degraduje zejména v přítomnosti sirných sloučenin, tvoří-li jejich obsah v roztoku více než 0,05 %. U pyridoxinu zřejmá degradace nastává jen při přímém slunečním osvitu. Riboflavin je velmi citlivý na světlo, jeho koncentrace klesá o 80 % za 24 hodin po světelné expozici, v PV s tukem je degradace za stejných podmínek jen asi poloviční [16]. UV záření a denní světlo způsobují degradaci retinolu o 20 % za 24 hodin [17]. Kyselina askorbová je citlivá na přítomnost kyslíku a stopových prvků, např. během třídenního skladování ve vaku, který je propustný pro kyslík, dochází k 70% ztrátám [18]. Produktem rozkladu je kyselina oxalová, jejíž krystaly se mohou ukládat v ledvinách a mozku [19]. U sodné soli kyseliny askorbové je popisována degradace na dehydroaskorbovou kyselinu, což je také přirozený produkt biodegradace [20].

Závěrem lze shrnout, že z hlediska technologického a kvalitativního se výživa AIO vymyká obecnému přístupu k přípravě a kontrole klasických parenterálií v lékárenském provozu. Je nutné rutinně sledovat řadu jakostních parametrů teoretickými výpočty a pružně reagovat na požadavky nutriční substituce v návaznosti na biochemické a klinické výsledky jednotlivých nemocných. Často, a to zejména v neonatologické a pediatrické praxi, se musí volit kompromisní řešení, protože přívod některých nutričních substrátů je limitován jejich množstvím, stabilitou a kompatibilitou.