Transdermální fentanyly na českém trhu

Fentanyl byl prvním opioidem použitým pro transdermální podávání. Má 70–100krát vyšší dávkovou účinnost než morfin, poměrně nízkou molekulovou hmotnost (336,5 D), je vysoce rozpustný v tucích a zároveň i ve vodě. Fentanyl je čistým m-agonistou, nemá tedy stropový efekt.

Z klinického hlediska je fentanyl řazen mezi silné opioidy, patří mezi analgetika 3. stupně analgetického žebříčku WHO. V ČR se úspěšně dlouhodobě používá k terapii chronické nádorové i nenádorové bolesti ve formě transdermálního terapeutického systému (TTS), tedy náplasti. Transdermální opioidy jsou určeny těm pacientům s chronickou bolestí, pro něž nejsou jiné aplikační formy opioidů vhodné. V praxi se jedná zejména o pacienty, kteří nemohou přijímat perorální lékové formy (nádorové onemocnění dutiny ústní, orofaryngu, jícnu, žaludku) nebo u nichž je perorální příjem opioidu spojen s výraznými nežádoucími účinky (nauzea, zvracení, těžká zácpa). Transdermální aplikace se realizuje prostřednictvím depa (rezervoáru) umístěného v náplasti nebo přímo, z modernější, bezpečnější a terapeuticky výhodnější matrixové náplasti. Dříve byla preskripce transdermálních opioidů omezena pouze na pacienty s neschopností perorálního příjmu nebo na pacienty s projevy výrazných nežádoucích účinků po perorálních aplikačních formách opioidů. Toto ome-zení od 1. dubna 2007 již neplatí.

Obecné vlastnosti transdermálních systémů

V matrixovém systému je fentanyl obsažen přímo ve vrstvené viskoelastické matrix. Na rozdíl od rezervoárového systému neobsahuje etanolový nosič a místo silikonového lepidla je použito lepidlo polyakrylátové. U systému rezervoárového typu bylo uvolňování látky ovlivňováno membránou náplasti a vrstvou kůže stratum corneum. U matrixového systému se na řízeném uvolňování fentanylu podílí pouze povrchová kožní vrstva. Výsledkem je výrazně lepší přilnavost matrixové náplasti, a tím i rovnoměrnější vstřebávání a stabilní plazmatická koncentrace fentanylu.

Srovnání vlastností transdermálních systémů s fentanylem

Do nedávné doby byl na českém trhu k dispozici pouze originální přípravek Durogesic (Janssen-Cilag), nejdříve ve formě rezervoárové náplasti, kterou před několika lety vystřídala forma náplasti matrixové (D-Trans). Poslední dobou se však obje-vila i řada generik. V současnosti je v ČR registrováno 7 přípravků obsahujících fentanyl, z nichž ale pouze 4 jsou distribuovány do lékáren. Jedná se o již zmíněný Durogesic (Janssen-Cilag), dále o Fentanyl-ratiopharm (ratiopharm) a Matrifen (Nycomed). Tyto léčivé přípravky využívají matrixovou technologii, byť různého typu a konstrukce. Jako čtvrtý je k dispozici přípravek na bázi starší rezervoárové technologie Fentahexal (Novartis), jehož praktické klinické využívání je však malé.

Není bez zajímavosti, že v současné době je cena fentanylových náplastí v rámci určité rychlosti uvolňování léčiva na trhu stejná, ačkoli se náplasti liší celkovým obsahem účinné látky (viz dále). Všechny přípravky jsou bez doplatku pacienta, což je způsobeno několikanásobným snížením ceny originálního přípravku v průběhu roku 2007.

Zajímavou otázku je, do jaké míry se jednotlivé TTS formy fentanylu od sebe liší. Následující informace v tabulkách jsou získány z SPC jednotlivých přípravků.

V oblasti léčebných indikací není mezi těmito přípravky rozdíl. Používají se jako 3. stupeň žebříčku WHO (tab. 1) [4, 5].

Náplasti se od sebe liší obsahem účinné látky. Z klinického hlediska je tento rozdíl nevýznamný, velikost účinku terapie je dána rychlostí uvolňování účinné látky (tab. 2).

Širší spektrum dostupných lékových sil přípravku umožňuje lepší titraci dávky. Zejména pro starší pacienty je často úvodní dávka 25 mg/h vysoká, dávka 12 mg/h je výhodnější. Možnost titrace od dávky 12 m/h umožňují přípravky Durogesic a Matrifen.

Velikost náplasti hraje roli nejen z hlediska kosmetického. Často příliš malé rozměry a jemnost náplasti mohou starším pa-cientům s poruchami jemné motoriky znesnadňovat lepení náplastí (tab. 2).

Ačkoli jsou transdermální systémy léčivých přípravků Durogesic, Matrifen a Fentanyl-ratiopharm označovány souhrnně jako matrixové, nejsou identické. Liší se od sebe složením pomocných látek a technologií výroby. Léčivý přípravek Fentahexal je rezervoárového typu, čímž se principiálně od ostatních odlišuje (tab. 3).

Adhezivita náplastí je primárním krité-riem pro úspěch léčby transdermálními formami. Původní rezervoárové produkty byly nahrazeny matrixovými zejména proto, že matrixové náplasti vykazují výrazně lepší adhezivitu, a tím zajišťují i lepší účinnost. Dle informací z SPC však existují rozdíly i mezi jednotlivými matrixovými náplastmi. Tyto rozdíly jsou pravděpodobně dány rozdílností použitých technologií. Zatímco u Fentanylu-ratiopharm a Matrifenu výrobce připouští nutnost dodatečného upevnění náplasti jako v případě rezervoárového systému, SPC přípravku Durogesic toto dodatečné upevňování neudává. Všechny náplasti umožňují osprchování, stejně tak všichni výrobci doporučují nezatěžovat místo aplikace další náplastí po dobu několika dní. Zajímavé je, že dle SPC může přípravek Fentanyl-ratiopharm na kůži zanechávat rezidua náplasti, která je následně nutno odstraňovat (tab. 4, 5).

Závěr

Jednotlivé přípravky TTS fentanylu se od sebe technologicky liší. Největší klinické zkušenosti jsou s přípravkem Duro-gesic, který je na českém trhu nejdéle. V podstatě všechny klinické studie hodnotící účinnost TTS fentanylu byly provedeny s přípravkem Durogesic [2, 3, 6, 7]. Ostatní přípravky jsou zaregistrovány na základě tzv. bioekvivalenčních studií. To znamená, že pokud nejsou prokázány signifikantní rozdíly (referenční mezí je 80–125 % originálních hodnot) v biologické dostupnosti, v rychlosti nástupu účinku a délce trvání účinku při podání stejných dávek dvou léčiv, jsou tato považována za bioekvivalentní. Tyto bioekvivalenční studie nezkoumají terapeutickou ekvivalenci.

Transdermální aplikační formy jsou výhodnou možností systémového podávání léčiv. Za dobu své existence si získaly mezi lékaři, ale i mezi pacienty výraznou oblibu. Oceňována je jednoduchost aplikace, až třídenní účinnost a nižší výskyt některých nežádoucích účinků. Nevýhodou byla především vyšší cena, která však se vzrůstajícím počtem výrobců TTS fentanylu klesá. Určitou zajímavostí je i jednot-ná cena všech přípravků na trhu v ČR.