Vaginální kroužky – jejich současnost a budoucnost

Vaginální kroužky jsou prstencové pevné lékové formy určené pro vaginální aplikaci, které jsou vyrobeny z netoxických, biokompatibilních a nedráždivých polymerních nosičů (silikony, termoplastické elastomery a polyuretany). Představují perspektivní lékovou formu s dlouhodobým uvolňováním léčivé látky nebo více látek. Dle struktury a základního principu vaginálního kroužku rozlišujeme matricový, rezervoárový, sandwichový a vložkový typ. V oblasti kontracepce (kombinované a gestagenní vaginální kroužky) a suplementace ženských pohlavních hormonů (estrogenní a gestagenní vaginální kroužky) jsou tyto lékové formy již dlouhodobě využívány v klinické praxi. Mezi jejich hlavní výhody lze zařadit vysokou efektivitu, dlouhodobě konstantní a relativně nízkou hladinu aplikovaných steroidních hormonů v systémové cirkulaci a z toho vyplývající nižší nežádoucí účinky. Nelze opomenout také vyšší compliance pacientek. V různých fázích klinického testování jsou vaginální kroužky s obsahem mikrobicidů (k prevenci infekcí způsobených viry, zejména pak virem HIV), léčiva oxybutyninu pro terapii inkontinence nebo spermicidů.

Úvod

Vaginální kroužky jsou prstencové pevné lékové formy určené k prodlouženému uvolňování léčiva pro vaginální aplikaci. Přestože že jsou poměrně běžně využívány v terapeutické praxi, jedná se o nelékopisnou lékovou formu. Inzerci i reinzerci provádí pacientka sama. Pozice vaginálního kroužku je zpravidla ve třetí více vodorovné třetině vaginy blízko děložního čípku (obr. 1). Nízká inervace této oblasti zajistí, že žena kroužek necítí, nemá tedy zpravidla pocit cizího tělesa a metoda se stává komfortní [1]. Umístění vaginálního kroužku však není kritickým faktorem pro uvolňování léčiva a pro jeho terapeutický nebo preventivní účinek [2].

Počátek vývoje této formy spadá do šedesátých let minulého století. Poprvé byl vaginální kroužek popsán v roce 1970 [3]. První studie prokázaly, že je možné dosáhnout řízeného uvolňování léčiv (včetně steroidních struktur) ze silikonového elastomeru. V průběhu dalších desetiletí byl vaginální kroužek rozvíjen a zdokonalován – ať již v klinické praxi, či v preklinických studiích – a do struktury kroužku byla zapracována řada léčivých látek různých farmakologických skupin.

Základem pro skutečné terapeutické využití této lékové formy byl výběr netoxického, biokompatibilního, stabilního, flexibilního a dlouhodobě nedráždivého polymerního nosiče. Již několik desetiletí výzkumu v oblasti vaginálních kroužků spolehlivě ukazuje, že vhodnými materiály jsou polymery ze skupiny silikonů, např. poly(dimethylsiloxan) [4, 5], dále termoplastické elastomery, např. ethylen-vinyl-acetátový kopolymer (EVA), polyuretany [4, 5] nebo styren-butandienový blokový kopolymer [5]. Základní přehled používaných polymerů, chemických struktur a příklady využití v technologii vaginálních kroužků uvádí tab. 1.

Léčivo či léčiva inkorporovaná do tradičního, tedy nerozpustného vaginálního kroužku jsou uvolňována do organismu mechanismem difuze.

Typy vaginálních kroužků
Dle struktury a základního principu vaginálního kroužku rozlišujeme typy uvedené v následujícím přehledu.

Matricový typ

V tomto typu je léčivo rovnoměrně rozptýleno v polymeru tvořícím kroužek (obr. 2a). Nejjednodušší typ vaginálního kroužku zpravidla uvolňuje léčivo z povrchových vrstev rychleji (tento jev se označuje jako tzv. burst efekt), v čase se uvolňování léčiva zpomaluje. Uvolňování kinetikou nultého řádu z matricového typu vaginálního kroužku je možné dosáhnout zapracováním účinné látky do mikročásticového systému některou z enkapsulačních metod.

Rezervoárový typ

Tento typ vaginálního kroužku je tvořen polymerním jádrem s léčivou látkou obklopenou tenkou polymerní vrstvou bez léčiva, která řídí jeho uvolňování do biosystému (obr. 2b). Může zahrnovat i více samostatných jader s obsahem různých léčiv (obr. 2c). Rychlost uvolňování léčiva je stejně jako u sandwichového typu kroužku (viz dále) možné ovlivnit volbou polymeru tvořícího membránu, která řídí uvolňování, a její tloušťkou.

Sandwichový typ

V tomto typu vaginálního kroužku je léčivá látka přítomna v tenké vrstvě mezi inertním jádrem a polymerním obalem řídícím uvolňování léčiva (obr. 2d). Uvolňování léčiva kinetikou nultého řádu je v případě tohoto kroužku, stejně jako u kroužku rezervoárového typu snadněji dosažitelné.

Vložkový typ

Jedná se o předem vyrobený univerzální vaginální kroužek, do něhož je možné vkládat různá léčiva nebo kombinace léčiv ve formě lyofilizovaných gelových tyčinek, výlisků, obalených tobolek atd. (obr. 2e). Tento typ vaginálního kroužku se uplatňuje zejména v oblasti preklinického a klinického vývoje léků pro testování nových molekul. Stejně tak je využíván u léčiv s nízkou permeabilitou polymerním materiálem vaginálního kroužku, např. u proteinových léčiv [6]. Finanční náklady jsou vzhledem k jeho univerzálnosti výrazně nižší.

Vaginální biodegradovatelné kroužky

Jedná se o vaginální kroužek matricového typu založený na rozpustných polymerních látkách, čímž se významně odlišuje od předešlých typů. Základním rozdílem je, že tento kroužek nemusí být reinzerován z vaginální dutiny. V organismu se postupně rozpouští, respektive eroduje. Za určitý časový interval musí být nahrazen dalším vaginálním kroužkem. V současné době jsou tyto vaginální kroužky předmětem výzkumu.

Využití vaginálních kroužků

Vaginální kroužky, které jsou k dispozici, jsou určeny ke kontracepci, k suplementaci ženských pohlavních hormonů u menopauzálních žen a využívají se také při asistované reprodukci. V České republice je však nyní registrován pouze kombinovaný kontracepční vaginální kroužek s obsahem progestinu (etonogestrel) a estrogenu (ethinyl-
estradiol). Několik typů vaginálních kroužků je v současnosti v klinickém testování. Jedná se o kroužky s obsahem mikrobicidů, spermicidů či kroužky určené k terapii inkontinence.

Hormonální vaginální kroužky

Vaginální kroužky zajišťují dlouhodobě konstantní a relativně nízkou hladinu aplikovaných steroidních hormonů v organismu. Vzhledem k tomu mají ve srovnání s perorální nebo transdermální terapií nižší celkové nežádoucí účinky. Do organismu ženy jsou vkládány na dobu od tří týdnů do tří měsíců. Dlouhý interval setrvání lékové formy ve vaginální dutině výrazně zvyšuje compliance pacientek.

Kontracepční vaginální kroužky

Obliba dlouhodobých kontracepčních metod vzrůstá. Ve srovnání s implantáty nebo s intrauterinními tělísky však ženy velmi často oslovuje výrazně nižší cena a možnost snadné autoreinzerce vaginálního kroužku v případě výskytu závažných nežádoucích účinků. Srovnání antikoncepčních metod podle efektivity přináší tab. 2.

Kombinované vaginální kroužky

V ČR je k dispozici jediný kombinovaný kontraceptivní vaginální kroužek v současné době běžně používaný k plánovanému rodičovství. Zajišťuje řízené uvolňování etonogestrelu (120 μg/den) a ethinylestradiolu (15 μg/den), čímž dochází k inhibici ovulace. Poslední studie naznačují, že suprese vaječníků je intenzivnější než po perorální kombinované antikoncepci [8]. Inzerce probíhá první den cyklu po dobu 21 dní, potom následuje reinzerce a týdenní pauza [5, 9]. Vaginální kroužek je možné používat bez přerušení 42 dní (2 kroužky) s následující 7denní pauzou. Je však třeba počítat s možností výskytu nepravidelného špinění. Podle rozsáhlé studie zahrnující přes 3000 žen se nechtěné těhotenství vyskytlo v 0,25–1,23 % případů v průběhu jednoho roku. Z jiné studie prováděné v USA vyplývá, že při správném užívání tohoto přípravku se neočekávané těhotenství vyskytlo pouze v 0,3 % případů. Nesprávná manipulace (ztráta, opomenutí vrácení kroužku zpět do vaginální dutiny déle než 3 hodiny atd.) vedla k selhání až v 9 % případů [7]. Výsledky byly srovnatelné s užíváním perorální antikoncepce (Pearl index 0,99–1,31) [10]. Vzhledem k principu této lékové formy patří mezi výhody vaginálních kroužků vyšší compliance pacientek ve srovnání s perorálními tabletami nebo možnost jejich využití u pacientek s malabsorpcí. V tomto případě užívání kontracepčního kroužku výrazně omezuje výskyt krvácení mimo pravidelný cyklus [11]. Výhodou je i velmi nízká hladina hormonů v krevní plazmě. Např. po podání účinné dávky ethinylestradiolu ve formě vaginálního kroužku je dosažená hladina v krevní plazmě 3,4krát nižší než po transdermálním podání ve formě náplasti [12]. I přes nízké hladiny však byl potvrzen pozitivní efekt kroužku NuvaRing® na kostní metabolismus, srovnatelný s transdermálním podáním [13]. V současné době probíhá klinická studie s novým kombinovaným vaginálním kroužkem obsahujícím ethinylestradiol a nestoron pro roční zajištění kontraceptivního účinku. Schéma užívání je stejné – tedy po třech týdnech dochází k reinzerci a týdenní pauze, po které je stejný kroužek vrácen do vaginální dutiny [12].

Gestagenní vaginální kroužky

Tyto vaginální kroužky obsahují čistý gestagen (progesteron, levonorgestrel nebo nestoron). Vaginální kroužek, který obsahuje progesteron (10 mg/den), je v současnosti dostupný v Peru, Chile, Bolívii, Dominikánské republice, Ekvádoru, Panamě nebo Guatemale. V oblasti antikoncepce jsou cílovou skupinou, pro niž je určen, kojící matky. Jedná se o matricový silikonový kroužek, který zajišťuje uvolňování účinné látky po dobu tří měsíců [1]. Díky matricové struktuře není rychlost uvolňování konstantní, ve srovnání s prvním týdnem se po dvou měsících množství uvolněného progesteronu snižuje na třetinu. Jako antikoncepce pro kojící ženy představuje mnohem menší zátěž pro matku i dítě než perorální formy gestagenní antikoncepce. Pozitivní je taktéž absence pravidelného krvácení u žen s anémií. Jak vyplynulo z klinické studie, k nechtěnému těhotenství dochází u 1,5 % žen užívajících vaginální kroužek s progesteronem v průběhu jednoho roku. Tento výsledek se nijak signifikantně neodlišuje od výsledků studie hodnotící účinnost intrauterinního tělíska založeného na měděné spirále [14]. V současnosti probíhá rozsáhlá klinická studie v Indii, jejímž cílem je ověřit bezpečnost a účinnost vaginálního kroužku s progesteronem. Stejnou indikaci jako vaginální kroužek s progesteronem má vaginální kroužek, který je v současné době ve fázi klinických zkoušek. Obsahuje nestoron – 19-norprogesteron, který je podobný přírodnímu progesteronu. Ovulaci blokuje velice účinně, po perorálním podání je však toto léčivo zcela inaktivováno [15]. Tento kroužek je zkoušen v koncentracích 50 μg/den, 75 μg/den a 100 μg/den, doba působení je 6 měsíců [16]. Nejnovějším přípravkem z této skupiny je vaginální kroužek obsahující mikronizovaný progesteron.

Suplementace ženských pohlavních hormonů

Estrogenní vaginální kroužky

K substituční terapii pro ženy v menopauze jsou v současné době k dispozici vaginální kroužky registrované pouze v zahraničí. Jedná se o silikonový vaginální kroužek rezervoárového typu; rezervoár je umístěn po celé délce kroužku. Další typ představuje jednojádrový vaginální kroužek založený taktéž na silikonovém polymeru. Jejich používání vede ke zmírnění urogenitální atrofie, která se projevuje opakovanými bakteriálními infekty a přispívá k rozvoji zejména symptomatologie urgentní inkontinence [17]. Vaginální estrogenní léčba nabízí řešení také pro terapii menopauzálních urogenitálních symptomů u žen s nádorovým onemocněním prsu v anamnéze [18]. Vaginální kroužek s estradiolem uvolňuje toto léčivo (7,5 μg/den) po dobu 3 měsíců. Vaginální kroužek s estradiol acetátem (0,05 mg/den, 0,10 mg/den), který je po uvolnění hydrolyzován na volný estradiol, je vhodný pro léčbu jak lokálních, tak celkových symptomů menopauzy [2]. Pacientka si jej vaginálně vkládá jednou za 3 měsíce [4]. Z klinických studií jasně vyplývá, že ženy upřednostňují vaginální kroužky s obsahem estrogenu před polotuhými nebo tuhými vaginálními přípravky s obsahem estrogenů, jako jsou krémy, čípky a tablety. Důvodem je zejména nižší frekvence dávkování, odstranění problémů s vytékáním přípravku a konstantní plazmatická hladina léčiva [19].

Gestagenní vaginální kroužky

Jsou vhodné pro suplementaci gestagenů, ať již z důvodu menopauzy, nebo při umělém oplodnění.

Mikrobicidní vaginální kroužky

Využití mikrobicidních vaginálních kroužků v oblasti prevence přenosu viru HIV představuje jednu z nejvíce se rozvíjejících oblastí v posledním období. Mikrobicid je chemický prostředek používaný před pohlavním stykem, který zabíjí, neutralizuje nebo blokuje virus HIV a další sexuálně přenosné patogeny. Mikrobicidy představují spolu s vakcínou proti HIV a mužským i ženským kondomem jeden ze základních směrů světového boje proti HIV/AIDS [20]. Do struktury vaginálního kroužky byl zabudován dapivirin (taktéž označován TMC120) – nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy [21], maravirok – inhibitor vstupu viru, který působí na povrchu hostitelské buňky a zabraňuje viru v průniku do jejího nitra, a dále kombinace těchto účinných látek. Řada klinických studií, které probíhaly v Africe, Evropě a USA, potvrdila bezpečnost a nedráždivost vaginálního kroužku s obsahem dapivirinu. Ten v současné době prochází III. fází klinického testování s cílem zjistit jeho dlouhodobou bezpečnost a účinnost. Klinická studie je vedena společností International Partnership for Microbicides (IPM) ve spolupráci s Microbicide Trials Network [22].
Ve fázi I klinického zkoušení se nacházejí vaginální kroužky s obsahem maraviroku a kombinace maraviroku s dapivirinem (vedeno IPM) [23], je studována jejich bezpečnost a farmakokinetika. V blízké budoucnosti se plánuje fáze I klinické studie vaginálního kroužku s obsahem antiretrovirotika tenofoviru.

Vaginální kroužky v terapii inkontinence

Třetí fází klinického testování je ověřován vaginální kroužek s obsahem oxybutyninu určený k terapii syndromu hyperaktivního močového měchýře [24]. Oxybutynin patří mezi anticholinergika působící na močový měchýř přes muskarinové receptory M2 a M3. Po perorálním podání tohoto léčiva dochází k významnému first-pass metabolickému efektu, který vyústí ve vysokou koncentraci aktivních metabolitů; vazebná afinita těchto metabolitů signifikantně vyšší ke slinné žláze než k močovému měchýři je však příčinou vysoké incidence suchosti v ústech. Z tohoto důvodu jsou hledány jiné cesty podání této látky [25]. Dosažené výsledky testování vaginálního kroužku s obsahem oxybutyninu naznačují, že vaginální podání zajišťuje účinnou a bezpečnou terapii po dobu jednoho měsíce pro ženy se syndromem hyperaktivního močového měchýře charakterizovaného především urgentní inkontinencí.

Spermicidní vaginální kroužky

Zabudování spermicidních látek do vaginálního kroužku by umožnilo kontrolu nechtěného početí u žen bez přijímání hormonálních léčiv, a tedy ovlivnění menstruačního cyklu. Spermicidní vaginální kroužky by umožnily ochranu ženám, pro které je užívání hormonální antikoncepce kontraindikováno, jako např. kuřačkám, kojícím ženám, ženám s anamnézou hluboké žilní trombózy, mrtvice, plicní embolie atd. [26]. Ve fázi I a II klinického testování se nachází vaginální kroužek pro zajištění kontracepce po dobu jednoho měsíce. Součástí tohoto přípravku je glukonát železnatý (způsobuje oxidativní poškození buněčných stěn bičíků spermií), kyselina askorbová (snižuje permeabilitu cervikálního hlenu pro spermie) a směs polyamino-polykarboxylových kyselin (zajišťuje kyselé vaginální pH, které je nevhodné pro životaschopnost spermií) [27]. Součástí kroužku jsou taktéž látky s mikrobicidním účinkem, a to tenofovir a mikrobicid odvozený od kyseliny betulinové (inhibitor fúze) [28]. Výsledky klinických studií naznačují, že tento vaginální kroužek je bezpečný a účinný bez negativního vlivu na růst bakterií rodu Lactobacillus.

Závěr

Vaginální kroužky představují perspektivní lékovou formu s dlouhodobým uvolňováním léčivé látky. V oblasti kontracepce a suplementace hormonů jsou již dlouhodobě využívány v klinické praxi. V blízké budoucnosti očekáváme jejich uplatnění v oblasti nehormonální kontracepce, prevence infekce způsobené viry, zejména pak virem HIV, nebo v oblasti terapie inkontinence, kde se využívá anatomické blízkosti vaginální dutiny a močových cest.