Volba farmakoterapie u těhotných v ordinaci plicního lékaře

Nemoci dýchacích cest a plic jsou nejčastějšími onemocněními, která trápí těhotnou ženu, mohou zkomplikovat samotné těhotenství a ohrozit plod. Nezastupitelnou roli má správně zvolená farmakoterapie. Předepisování těhotným ženám může být výzvou pro lékaře. Ten musí čelit nedostatečným informacím týkajícím se bezpečnosti léků a často přehnaným obavám pacientky. Existuje pouze málo léků, které jsou pro lidský plod prokazatelně teratogenní. Na druhou stranu jen o malém množství léků můžeme s jistotou tvrdit, že jejich užívání v těhotenství je naprosto bezpečné. Cílem tohoto článku je poskytnout stručný přehled léčiv, která lze při onemocnění plic a dýchacích cest v těhotenství bezpečně podávat, s první volbou léčiv/léčiva ve farmakoterapeutické skupině a pomoci tak lékaři v rozhodování.

Úvod

Při podávání léků v těhotenství se lékař často setkává s velmi nekonkrétním doporučením v Souhrnu údajů o přípravku (SPC), že „lék lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“. Žádná kategorizace léčiv dle bezpečnosti v České republice neexistuje. Při výběru léků v těhotenství je doporučováno řídit se kategoriemi FDA (Food and Drug Administration), které rozdělují léčiva dle jejich bezpečnosti a rizik. Podle systému FDA se žádný z léků podávaných v léčbě nemocí plic a dýchacích cest nenachází v kategorii A, kde kontrolované studie neprokázaly riziko pro plod v prvním trimestru, a není důkaz o riziku v dalších trimestrech.
Zároveň je při léčbě těhotných nezbytné respektovat specifika farmakoterapie v průběhu gravidity. Mezi důležité faktory patří časový úsek těhotenství, ve kterém dochází k expozici léčivu, protože plod reaguje v každé fázi odlišně. Jako nejrizikovější je obecně uváděno období mezi 15.–55. dnem po koncepci, kdy probíhá organogeneze. Každý orgán má svou kritickou periodu, ve které je nejcitlivější k působení teratogenů [1].

Dalším faktorem jsou změny v kinetice léků způsobené fyziologickými změnami v mateřském organismu: snížená gastrointestinální motilita, zvýšený respirační objem a minutová ventilace plic, zvýšený distribuční objem, diluční hypoalbuminemie, změna aktivity některých jaterních enzymů, zvýšený krevní průtok ledvinami a logicky zvýšená glomerulární filtrace. V neposlední řadě by lékař při léčbě těhotných neměl zapomínat na obecné zásady farmakoterapie v graviditě: preferovat monoterapii, volit přípravek, který je déle na trhu, podávat lék pouze indikovaně a v dostatečné dávce.

Následující text je rozdělen do několika kapitol dle jednotlivých onemocnění, která může pneumolog ve své ordinaci řešit. Vedle astmatu, které se vyskytuje až u 8 % těhotných žen [2], to jsou rýma, sinusitida a bakteriální infekce dolních cest dýchacích často spojená se zvýšenou teplotou, bolestí, kašlem a únavou.

Astma

U těhotné ženy se závažnost astmatu často mění vlivem fyziologických změn probíhajících v těhotenství. Obecně se uvádí, že se tíže astmatu u jedné třetiny astmatiček zhorší, u další třetiny dojde ke zlepšení a klinický obraz zbývající třetiny zůstane nezměněn [3].

Principy léčby astmatu u těhotné se neliší od léčby ostatní dospělé populace. Léky používané k léčbě astmatu se rozdělují na preventivní, které brání projevům astmatu (inhalační kortikosteroidy – IKS, dlouhodobě působící β2-agonisté – LABA, kromony, antileukotrieny – LTRA a theofylin), a na záchranné, které poskytují rychlou úlevu od příznaků (rychle a krátce účinkující β2-agonisté – RABA, SABA nebo krátkodobě účinkující anticholinergika – SAMA) [2, 4]. Farmakologické skupiny léčiv používaných v léčbě astmatu dle pokynů British Thoracic Society (BTS) s kategoriemi bezpečnosti vypracovanými FDA shrnuje tab. 1.

Základem léčby astmatu je stupňovité schéma, které se řídí četností a závažností obtíží a úměrně tomu se zvyšují dávky a počet ordinovaných léků. Léčbu astmatu v postupných krocích znázorňuje obr. 1. Vzestupným směrem je zde naznačena potřeba zintenzivnit léčbu a sestupný směr se uplatňuje v případě, je-li astma dobře kontrolováno alespoň po dobu tří měsíců [4, 5].

Jako úlevová medikace ze skupiny léčiv SABA/RABA se v ČR používají terbutalin, salbutamol a fenoterol. Dle kritérií FDA je pouze terbutalin řazen do kategorie B, salbutamol pak do kategorie C a fenoterol není hodnocen. Protože je terbutalin v současnosti dostupný pouze v injekční formě, je úlevovým lékem volby u těhotných salbutamol. Alternativně lze použít ipratropium pro jeho bezpečnostní profil, který ho řadí do kategorie B dle FDA.Z LABA existuje pro salmeterol více publikovaných údajů než pro formoterol. Nicméně je doporučováno ponechat pacientce stejnou medikaci, pokud je zajištěna dobrá kontrola astmatu, i v době těhotenství [4, 5]. LABA by neměly být používány jako samostatný lék, ale vždy v kombinaci s IKS [4].

Nejvíce zkušeností s přípravky ze skupiny IKS je s budesonidem a beklomethasonem [3, 4]. Údaje o užívání kombinovaných přípravků jsou omezené, i když nejsou žádné teoretické důvody, proč by kombinace IKS a LABA měla být škodlivější než jejich používání samostatně [4].

Pokud je součástí chronické medikace theofylin, určený k udržení kontroly astmatu, doporučuje se měření jeho hladin. Theofylin má úzký terapeutický index a jeho volná frakce se během těhotenství mění, respektive dochází ke zvýšení podílu volné frakce z důvodu snížení množství plazmatických bílkovin v těhotenství, zejména albuminu. Při užívání theofylinu nebyl pozorován výskyt vrozených malformací ani nepříznivé působení na zdraví plodu [4]. Přínos užívání perorálních kortikosteroidů jasně převyšuje možná rizika v léčbě těžkého astmatu. Těhotenství samo o sobě není důvodem k jejich nepodání. Z dostupných údajů je obtížné odlišit nežádoucí účinky na plod skutečně způsobené kortikosteroidy od těch, které mohou být vyvolány tíží těžkého či nekontrolovatelného astmatu. Prednisolon se metabolizuje až z 90 % placentárními enzymy [4]. Při systémovém podání je biologická dostupnost kortikosteroidů srovnatelná, proto je jedno, zda pro krátkodobé podání vybereme intravenózní (i.v.) či perorální (p.o.) formu.
Antileukotrieny mohou být používány nadále během těhotenství u těch žen, u kterých prokázaly významné zlepšení kontroly astmatu ještě před otěhotněním [4].

Používání kromonů během těhotenství není asociováno s vrozenými malformacemi [4]. Také léčba exacerbace se neliší od léčby mimo těhotenství. Důležitá je aplikace 2–4 vdechů SABA po 20 minutách během první hodiny a podání perorálních kortikosteroidů. Při nedostatečné odpovědi na léčbu se v ambulanci pokračuje s nebulizací β2-agonisty, eventuálně v kombinaci s ipratropiem a s kortikosteroidy v p.o. či i.v. formě. Podává se kyslík k prevenci hypoxie matky i plodu, saturace se udržuje v rozmezí 94–98 %. V těžkých případech se přidává i.v. theofylin nebo bolus síranu hořečnatého [2, 4].

Bakteriální infekce

Původci infekcí dolních cest dýchacích jsou grampozitivní bakterie – nejčastěji Streptococcus pneumoniae, obvykle citlivý na penicilin, amoxicilin [6]. Tyto látky jsou první linií empirické léčby lehkých komunitně získaných pneumonií (community-acquired pneumonia – CAP). Potencované aminopeniciliny nebo cefalosporiny 2. generace – cefuroxim a cefprozil – jsou pak indikovány po mikrobiologickém průkazu bakterie Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis [1, 6]. Při alergii pacientky na penicilinová antibiotika nebo jako druhá volba jsou doporučovány makrolidy [7, 8]. Klarithromycin je dle FDA zařazen do kategorie C a v současnosti není doporučován z důvodu zvýšeného rizika potratovosti v prvním trimestru, přednost se proto dává bezpečnějšímu azithromycinu [5, 9]. V iniciální empirické ambulantní léčbě CAP se u dospělých jako alternativa používá doxycyklin kvůli nižšímu výskytu rezistence na pneumokoky [8]. Tetracykliny jsou však během celého těhotenství přísně kontraindikovány (defekt vývoje kostí a zubů).

Při intoleranci antibiotik ze skupiny penicilinů, makrolidů i tetracyklinů se v terapii CAP u dospělých uplatňují respirační fluorochinolony, zejména moxifloxacin, levofloxacin, nicméně ty jsou v těhotenství a do 18 let věku opět kontraindikovány [7, 8]. V případě hospitalizace se v iniciální empirické léčbě CAP považuje za optimální kombinace betalaktamového antibiotika s makrolidem [5, 7]. Z betalaktamových antibiotik lze použít i.v. penicilin nebo i.v. aminopenicilin, eventuálně s inhibitorem betalaktamáz, nebo i.v. cefalosporin z 2. a 3. generace. Z makrolidů je lékem volby u těhotných azithromycin [5, 7].

Variantou výše zmíněné kombinace v léčbě těžších CAP může být monoterapie linkosamidy – klindamycinem, který je lékem volby v terapii aspirační pneumonie, nebo monoterapie karbapenemy – meropenemem [5, 7]. Obě antibiotika spadají do kategorie B dle FDA.Rozhodovací schéma pro výběr antibiotika a alternativy při alergiích pro empirickou ambulantní léčbu CAP u těhotných s uvedeným potenciálním rizikem pro plod znázorňuje obr. 2.Obecně platí, že pro těhotnou mají být použity stejné dávky jako pro dospělého člověka. Vyšší dávky (o 30–50 %) nebo kratší intervaly volíme u penicilinových antibiotik kvůli jejich zvýšené clearance ve druhém a třetím trimestru [1, 10]. Délka léčby a dávka příslušného léku se řídí především závažností nemoci [6].

Kašel

Kašel je jednou z nejčastějších obtíží, pro kterou pacienti vyhledávají lékařskou péči. Farmakologická léčba kašle se dělí dle jeho typu:

• antitusická – nespecifická, která slouží k tlumení kašle;
• protusická (expektorační, mukolytická), kdy je cílem podpořit a usnadnit vykašlávání.

Nespecifická léčba kašle je indikována, pokud neznáme jeho příčinu, pokud vyžaduje specifická léčba delší dobu nástupu účinku nebo pokud bude specifická léčba neúčinná, například u pacientů s inoperabilním nádorem plic [11]. Stojí za zmínku, že jen u některých látek existuje dostatek důkazů prokazujících jejich klinický účinek [12], a ne vždy je jejich použití vhodné.

Z antitusických přípravků na našem trhu není ani jeden zařazen do kategorie A nebo B, přesto je u těhotných možné celkem bezpečně použít dextromethorfan [10, 13] ve všech trimestrech, a s výjimkou prvního trimestru i butamirát. Kodein lze také krátkodobě použít, s opatrností však u pacientů s genotypem rychlých metabolizátorů CYP2D6. Důvodem je rychlá přeměna kodeinu na morfin, která může vést k riziku útlumu a dechovým potížím [10, 13, 14]. Značná část naší populace je představována rychlými metabolizátory CYP2D6, proto zde existuje reálné riziko i pro těhotnou ženu. V současnosti je používání kodeinu v léčbě kašle u dětí přehodnocováno Evropskou lékovou agenturou (EMA) [15]. Antitusická účinnost dextromethorfanu je podobná kodeinu, oproti němu má však dextromethorfan jen mírný sedativní účinek a nemetabolizuje se na morfin. Obě léčiva nejsou vhodná pro léčbu chronického kašle doprovázejícího například astma, chronickou bronchitidu, emfyzém.

Lékem volby při produktivním kašli v těhotenství je z hlediska bezpečnosti acetylcystein [13]. U léčivé látky ambroxol (metabolit bromhexinu) nebyly dokumentovány nepříznivé účinky na plod [13], nicméně je doporučována opatrnost v prvním trimestru. Přípravky s bromhexinem u nás nejsou na rozdíl od zahraničí pro léčbu v těhotenství doporučovány, přestože jeho metabolit ambroxol je lékem volby [13]. V nedávné době bylo pro obě látky zahájeno evropské přehodnocení z důvodu rizika vzniku alergických reakcí [16].Guaifenesin není pro léčbu těhotných doporučován, jeho užívání v prvním trimestru je dáváno do souvislosti s vyšším výskytem tříselné kýly u novorozenců. Přípravky obsahující jod jsou kontraindikovány kvůli jeho tyreotoxickému působení na plod, výsledkem může být hypotyreóza nebo fetální struma [1, 10]. S ostatními účinnými látkami ze skupiny antitusik a expektorancií není dostatek zkušeností. Přehled léčivých látek v terapii kašle členěných dle kategorií FDA podává tab. 2.

Bolest, zánět, teplota

Hypertermie v těhotenství představuje významné ohrožení plodu [17]. Krátkodobé podávání paracetamolu jako antipyretika a analgetika je považováno za bezpečné v jakékoliv fázi gravidity, a to v obvyklých terapeutických dávkách. V posledních letech je expozice paracetamolu v prenatálním období a v novorozeneckém věku dávána do souvislosti s výskytem astmatu v pozdějším věku dítěte [18]. Nicméně současné studie poskytují rozporuplné výsledky, na jejichž základě zatím nelze přehodnotit používání paracetamolu v těhotenství [18]. S ohledem na teratogenitu hypertermie bude asi i nadále převyšovat přínos terapie nad rizikem potratu.Dalším analgetikem/antipyretikem je metamizol, lze ho s opatrností použít ve druhém trimestru.

Účinek nesteroidních protizánětlivých léčiv je zprostředkován především útlumem syntézy prostanoidů; z toho vyplývají i nežádoucí účinky a rizika pro plod, jako je nebezpečí uzávěru duktu (ductus arteriosus), zvýšené riziko intrakraniálního krvácení z důvodu antiagregačního působení, zejména u nedonošených dětí, rozvoj reverzibilního oligohydramnionu (snížené množství plodové vody), riziko snížení kontraktility dělohy, prodloužení těhotenství a porodu. Nesteroidní protizánětlivé léky jsou kontraindikovány ve třetím trimestru těhotenství. Před jejich použitím jako analgetika/antipyretika je vždy upřednostňovaným lékem volby paracetamol. Přednost mezi nesteroidními antiflogistickými látkami mají ty, které jsou v klinické praxi dlouhodobě ověřené, tj. ibuprofen, diklofenak, indometacin [1, 10, 13]. Rozhodovací schéma v léčbě bolesti u těhotných znázorňuje obr. 3.

Rýma

Vlivem hormonálních změn se u těhotných žen běžně vyskytují chronické otoky a překrvení nosní sliznice. U přibližně 20–30 % těhotných žen pak dochází k tzv. těhotenské rýmě, která je definována jako nosní kongesce trvající šest nebo více týdnů, a to bez dalších příznaků infekce dýchacích cest či známé alergické příčiny, s úplným vymizením příznaků během dvou týdnů po porodu [5, 19].

Těhotenská rýma obvykle nevyžaduje léčbu. Ke zmírnění příznaků jsou doporučována nefarmakologická opatření – nazální spreje a nosní laváže hypertonickými roztoky solí. Účinnost farmakologické léčby nebyla dosud prokázána. Intranazální kortikosteroidy, které jsou vhodné u jiných typů rýmy, nepředstavovaly v porovnání s placebem větší léčebný přínos [20, 21]. Symptomaticky lze ke snížení vodnaté sekrece z nosu použít intranazálně aplikované ipratropium [5].
Základem léčby alergické rýmy jsou režimová opatření – eliminace alergenů, vyloučení kouření a pročišťování nosu roztoky solí pomocí různých aplikátorů [22]. Na výběr máme několik skupin léčiv (kortikosteroidy, antihistaminika, kromony) s odlišným mechanismem účinku, které lze kombinovat v závislosti na symptomech a závažnosti příznaků. Léčiva používaná v terapii rýmy a jejich volbu dle tíže příznaků shrnuje obr. 4.

Pro mírné příznaky jsou doporučována léčiva ze skupiny kromonů, zejména kvůli jejich velmi dobrému bezpečnostnímu profilu. Při nedostatečném účinku se přidávají antihistaminika [22]. Kromoglykát sodný je na našem trhu dostupný ve formě nosních a očních přípravků, nedokromil v inhalační aplikaci. Jejich systémová dostupnost je při lokální aplikaci minimální [13, 22]. Nevýhodou však může být oproti intranazálním kortikosteroidům slabší účinnost, pomalý nástup účinku a u kromoglykátu nutnost časté aplikace. Proto jsou určena zejména pro profylaxi.

Z perorálních antihistaminik se dává přednost nesedativní druhé generaci, kterou představují dlouhodobě ověřené přípravky loratidin a cetirizin. S antihistaminiky pro nazální aplikaci (azelastin a levokabastin) není dostatek zkušeností, a proto nejsou k léčbě těhotných doporučována [13]. Pokud je hlavní příčinou obtíží nosní obstrukce, jsou vhodné intranazální kortikosteroidy. Nástup jejich účinku je ale výrazně opožděný ve srovnání s účinkem antihistaminik, nedoporučují se proto jako úlevové léky. Přednost se dává budesonidu, jak už bylo zmíněno, který je jako jediný zařazen v kategorii B dle FDA. Zahraniční literární zdroje také doporučují aplikovat beklomethason a flutikason [1].
Pro krátkodobou úlevu od těžkých příznaků nazální kongesce lze doporučit vazokonstrikční látky oxymetazolin a xylometazolin. Jejich dlouhodobé užívání/nadužívání vede ke vzniku rhinitis medicamentosa a může být příčinou hypertenze u matky a snížení průtoku krve placentou [1]. Systémové podávání vazokonstrikčních látek typu pseudoefedrinu s sebou nese zvýšené riziko narušení cévní stěny, a není proto doporučováno [13, 22].
V případě komplikace stavu bakteriální infekcí (nejčastěji Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) a progrese v akutní rinosinusitidu či sinusitidu je indikována systémová antibiotická léčba [22]. Jako léčba první volby se doporučuje podávání amoxicilinu s kyselinou klavulanovou, při alergii pak z 2. generace cefalosporinů cefuroxim, z makrolidů pak spiramycin [23].

Závěr

Přehnaný strach z užívání léčiv v době těhotenství vede mnohdy k neuváženému vysazování chronické medikace nebo k opožděnému zahájení léčby. Největší nebezpečí pro matku a její plod pak pochází z nedostatečně kontrolovaného základního onemocnění. Právě léky pro léčbu plicních onemocnění, přestože jejich bezpečnost není jednoznačně schválena, patří k těm, u nichž se předpokládá, že jejich přínos pro matku a dítě převáží riziko spojené s léčbou. Součástí optimálního managementu plicních nemocí by měla být individualizovaná farmakoterapie k zajištění normálních plicních funkcí s výběrem bezpečnějších léčiv v kombinaci s nefarmakologickými opatřeními a edukací pacientky. Tento text má poskytnout ucelený přehled farmakoterapeutických možností pro lékaře ošetřujícího těhotnou pacientku, s případnými úpravami dávek.