Amisulpridum
Amisulprid je substituovaný benzamid patřící do 2. generace antipsychotik. V nízkých dávkách (50–300 mg) působí především presynapticky, čímž zvyšuje dopaminergní transmisi. Vyšší dávky (600–1 200 mg) vedou především k blokádě postsynaptických D2/D3 receptorů v limbickém systému. V léčbě pozitivních příznaků akutně exacerbované schizofrenie je amisulprid minimálně srovnatelný s klasickými antipsychotiky. Lepších výsledků dosahoval oproti klasickým antipsychotikům v redukci příznaků hodnocených škálou BPRS a v terapii negativních příznaků. Amisulprid je zatím jediným zástupcem 2. generace antipsychotik, který prokázal účinnost proti placebu v léčbě primárních negativních příznaků. Amisulprid je účinný v udržovací terapii u pacientů s chronickou schizofrenií. Dlouhodobé studie ukázaly, že jeho podávání je spojeno se zlepšením kvality života a sociálního fungování. Opakované studie u pacientů s dystymií prokázaly účinnost amisulpridu v léčbě této poruchy na stejné úrovni s tricyklickými antidepresivy a antidepresivy ze skupiny zpětného vychytávání serotoninu. Amisulprid je velmi dobře snášen. Proti klasickým antipsychotikům je amisulprid lépe snášen především pro nižší výskyt extrapyramidových (EPS) nežádoucích účinků. Jeho podávání je spojeno se zvýšením prolaktinu, které vede k nežádoucím endokrinním příznakům. Ty se však signifikantně neliší od haloperidolu a risperidonu. Absence klinicky významné blokády histaminergních, muskarinových a adrenergních receptorů spolu s nízkým potenciálem vzniku farmakokinetických interakcí a vzniku EPS činí amisulpirid vhodným antipsychotikem i pro starší populaci pacientů.
Farmakologická skupina
Amisulprid je antipsychotikum ze skupiny substituovaných benzamidů, podle receptorového profilu se řadí mezi selektivní dopaminové D2/D3 antagonisty.
Chemické a fyzikální vlastnosti
Amisulprid je 4-amino-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzamid.
Sumární vzorec: C17H27N3O4S
Molekulová hmotnost: 369,48
Amisulprid je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu a mírně rozpustný v ethanolu.
Amisulprid je racemickou směsí (+) R a(-) S amisulpridu. Farmakologicky aktivní je (-)S enantiomer, který je dvakrát silnější v blokádě D2/D3 receptorů než racemická směs a 19–38krát silnější než (+)R enantiomer [7].
Mechanismus účinku
Podle farmakologického profilu se amisulprid řadí mezi specifické antagonisty dopaminových D2/D3 receptorů.
In vivo se amisulprid silněji váže k presynaptickým než postsynaptickým D2/D3 receptorům, což vysvětluje jeho dvojí účinek závislý na dávce. Nízké dávky 50–300 mg působí především presynapticky, čímž zvyšují dopaminergní transmisi, a tak pravděpodobně vedou ke zlepšení depresivních příznaků, anhedonie a negativních příznaků schizofrenie (obr. 2a). Vyšší dávky (600–1 200 mg) vedou především k blokádě postsynaptických D2/D3 receptorů v limbickém systému, a tak pravděpodobně vedou k antipsychotickému působení (obr. 2b). Přitom vazba k D3 receptorům je vyšší než k D2 receptorům [40]. Blokáda postsynaptických D2 receptorů je u člověka v širokém dávkovém rozmezí vyšší v temporální kůře než ve striatu (tab. 1). Amisulprid vykazuje však bohužel také poměrně vysokou afinitu k dopaminovým D2/D3 receptorům v tuberoinfundibulární oblasti, což vede k některým nežádoucím endokrinním účinkům. Amisulprid nemá farmakologicky relevantní afinitu k dopaminovým receptorům D1, D4, D5 ani serotoninovým, a-adrenergním, histaminovým a cholinergním receptorům [41]. Na antipsychotickém působení se může podílet také vazba ke GABA receptoru [25].
Farmakodynamické vlastnosti
Studie se zvířaty
Dávky amisulpridu nižší než 10 mg/kg blokují presynaptické dopaminové D2 a D3 autoreceptory, a tak zpětnovazebně vedou ke zvýšení dopaminergní transmise. Nízké dávky vedly ke zvrácení hypomotility navozené apomorfinovou stimulací presynaptických D2 a D3 autoreceptorů [32]. Dopaminergní působení nízkých dávek dále potvrzuje skutečnost, že amisulprid potencoval apomorfinem a amfetaminem navozené stereotypní chování [47]. Podání amisulpridu v dávkách 0,5–1 mg/kg vedlo ke zvýšené preferenci místa spojeného s příjmem potravy, což je považováno za prohedonické působení [17]. Výsledky v testu chronického mírného stresu a v plovacím testu ukazují na antidepresivní potenciál nízkých dávek farmaka [30].
Vysoké dávky amisulpridu 40–80 mg/kg blokují postsynaptické D2 a D3 receptory, což potvrzují animální studie, při kterých amisulprid antagonizoval apomorfinem navozené chování – stereotypie, hypermotilitu [33]. Skutečnost, že amisulprid vykazoval slabý antagonismus na apomorfinem navozené stereotypie (striatální účinek), zatímco lépe antagonizoval apomorfinem navozenou hypermotilitu (limbický účinek), je pokládána za behaviorální korelát vyšší postsynaptické blokády v limbickém systému [33]. Amisulprid antagonizuje agonisty indukovanou hypotermii (účinek zprostředkovaný D3 receptory) v nižších dávkách, které jsou potřeba pro potlačení lezení (účinek zprostředkovaný D1 a D2 receptory) či čištění – grooming – (účinek zprostředkovaný D1 receptory) [33]. Ve studiích se zvířaty amisulprid neindukoval katalepsii (striatální účinek) do dávky 100 mg/kg [33].
Neuropsychologické ovlivnění
Podání amisulpridu v jedné dávce 50–400 mg nemělo vliv na hodnocení objektivních (např. test paměti) a subjektivních psychometrických škál u mladých (18–35 let) [26,34,36] a starších lidí (65–80 let) [21]. Naproti tomu bylo zjištěno narušení psychomotoriky a kognitivních funkcí po jedné dávce 2–4 mg haloperidolu [32,36]. Jednotlivá dávka 50–200 mg amisulpridu podaná zdravým dobrovolníkům nepotencovala účinek ethanolu 0,8 g/kg nebo lorazepamu 2 mg v psychometrických testech a škálách [26,34]. Amisulprid podávaný v dávce 50 mg po 4 dny neovlivňoval psychomotorické a kognitivní funkce u 21 zdravých dobrovolníků [36] ani u 12 spánkově deprivovaných dobrovolníků [31]. Dávka 400 mg podávaná po 4 dny snižovala výkon v některých psychomotorických a kognitivních testech [36].
Farmakokinetické vlastnosti
Amisulprid dosahuje dvou absorpčních vrcholů. První se objevuje za 1 hodinu po perorálním podání, druhý (vyšší) pak mezi 3. a 4. hodinou po podání [15]. Distribuční objem je 5,8 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (17 %) [15]. Amisulprid je slabě metabolizován (deethylace a oxidace) v játrech na dva neaktivní metabolity (přibližně 4 % z celkové dávky) a je převážně eliminován ledvinami v nezměněné podobě. U zdravých dobrovolníků byl po podání jedné dávky 50 mg amisulpridu biologický poločas eliminace asi 12 hodin, u starších osob 16 hodin. U pacientů s clearance kreatininu 10–20 ml/min se biologický poločas eliminace prodloužil na 26 hodin (přehled – [12]). Amisulprid neovlivňuje aktivitu izoenzymů cytochromu P-450 [16], a spolu s nízkou vazbou na plazmatické bílkoviny tak vykazuje nízký potenciál ke vzniku farmakokinetických interakcí.
Klinické zkušenosti
Do současnosti bylo provedeno 19 randomizovaných, kontrolovaných studií u pacientů se schizofrenním onemocněním s celkovým počtem 2 443 pacientů, 18 studií bylo dvojitě slepých s paralelním uspořádáním, 12 bylo provedeno u akutně nemocných schizofrenních pacientů. Sedm studií bylo provedeno u pacientů s trvalými, primárně negativními příznaky.
Z nich především studie kontrolované placebem splňovaly náročné podmínky nutné pro výběr pacientů s primárními negativními příznaky podle doporučení Committe for Proprietary Medicinal Products (CPMP) [11]. Většina studií s atypickými antipsychotiky byla totiž v minulosti provedena u pacientů s akutní exacerbací. V této populaci však negativní příznaky (citové stažení, emoční oploštění, chudá řeč, aj.) jsou často výsledkem pozitivních příznaků, deprese, extrapyramidových nežádoucích účinků či málo stimulujícího a na podněty chudého prostředí [5]. S úspěšnou léčbou výše uvedených příznaků mizejí, a jsou tedy sekundární. Primární negativní příznaky nelze vysvětlit přítomností jiné psychopatologie a jsou pokládány za součást procesu schizofrenního onemocnění.
Zjistit účinek na primární negativní příznaky z vyloučených sekundárních příznaků se snažili autoři studií pomocí tzv. path-analýzy, což je statistická metoda používaná k odečtení účinku EPS, deprese a pozitivních příznaků na negativní příznaky. Takovýto důkaz je z metodologických důvodů jinými autory kritizován a je považován za nepřímý [27]. Amisulprid je tak v současnosti jediným léčivem z 2. generace antipsychotik, u kterého byly provedeny studie u pacientů s primárně negativními příznaky.
Účinnost amisulpridu byla dále hodnocena u 1 386 pacientů s dystymií v 5 kontrolovaných studiích a srovnávána s účinkem fluoxetinu, sertralinu, imipraminu, amitriptylinu, amineptinu a placeba. Většina studií je vyčerpávajícím způsobem shrnuta v přehledných sděleních [12,17,39,44].
Pozitivní a negativní příznaky u pacientů se schizofrenií
Účinek amisulpridu na léčbu pozitivních a negativních příznaků shrnují dvě metaanalýzy [22,28]. Ty ukazují, že u pacientů s akutní exacerbací schizofrenie měl amisulprid větší účinek ve srovnání s typickými antipsychotiky v redukci schizofrenních příznaků hodnocených krátkou psychiatrickou posuzovací škálou (BPRS) a v redukci negativních příznaků. V redukci pozitivních příznaků byl stejně účinný jako klasická antipsychotika [28]. Ve čtyřech dvojitě slepých studiích u pacientů s primárně negativní symptomatikou byl amisulprid (50–300 mg denně) významně účinnější než placebo [22,28]. Ve třech malých, dvojitě slepých studiích u pacientů s primárně negativními příznaky byl zaznamenán pouze trend ve prospěch amisulpridu proti klasickým antipsychotikům [22]. Jedna studie porovnávala amisulprid (800 mg) s jiným atypickým antipsychotikem risperidonem (8 mg) a nenašla významný rozdíl v redukci pozitivních a negativních příznaků [35].
Poruchy nálady u pacientů se schizofrenií
Amisulprid v dávce 1 000 mg byl účinnější než 25 mg flupentixolu ve zlepšení retardované a depresivní nálady v Bechově-Rafaelsenově melancholické škále (BRMS) [4]. Z analýzy čtyř studií u akutně exacerbujících pacientů srovnávající účinek amisulpridu s haloperidolem, flupentixolem a risperidonem bylo zjištěno, že subskóre BPRS anxieta/deprese (tj. položky deprese, úzkost pocity viny a somatické problémy) bylo významně více ovlivněno amisulpridem než haloperidolem a flupentixolem – publikováno jen ve formě abstraktu (Rein a kol., 1998), podle [13].
Kognitivní funkce u pacientů se schizofrenií
Dosud nebyla publikována studie, která by hodnotila vliv amisulpridu na kognitivní funkce u pacientů se schizofrenií.
Dlouhodobá léčba
V dlouhodobých studiích byl amisulprid v dávkách 200–1 000 mg účinný ve formě udržovací terapie u pacientů s chronickou schizofrenií a smíšenými příznaky [8,20]. V randomizované, dvojitě slepé studii nízké dávky amisulpridu (≤£300 mg/den) působily preventivně na zvýšení negativních i pozitivních příznaků, když byly podávány jako udržovací terapie pacientům s primárně negativními příznaky [43].
Kvalita života u pacientů se schizofrenií
Šestnáctitýdenní studie u pacientů s akutní exacerbací schizofrenie ukázala u pacientů léčených amisulpridem ve srovnání s pacienty léčenými haloperidolem významné zlepšení v Heinrichově škále kvality života (QLS) a dotazníku funkčního stavu (FSQ) [6]. Dlouhodobá léčba amisulpridem byla spojena se zlepšením kvality života a sociálním fungováním [8].
Dystymie
Amisulprid byl zkoušen u pacientů s dystymií (dlouhodobá subdepresivní nálada), kde byl amisulprid v dávce 50 mg denně lepší ve srovnání s tříměsíční i šestiměsíční aplikací placeba [3,20] a stejně účinný jako tříměsíční léčba 20 mg fluoxetinu [42], 200 mg amineptinu [3], 50–100 mg sertralinu [1], šestiměsíční léčba 100 mg imipraminu [20] či šestiměsíční léčba 25–75 mg amitriptylinu [37]. Ve studii se sertralinem a fluoxetinem byl nástup účinku amisulpridu rychlejší, a to tak, že ve 4. týdnu byl úspěšnější ve srovnání s oběma léčivy.
Jiné studie
Amisulprid (50 mg denně) byl v randomizované, jednoduše slepé studii srovnáván s blokátory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) – paroxetinem (20 mg denně) a sertralinem (50 mg denně) v léčbě 76 pacientů se syndromem pálení úst (burning mouth syndrome) [24]. Tento syndrom je spojen s pálením či bolestivými pocity v dutině ústní s normální mukózou. Během 8 týdnů léčby byl amisulprid stejně účinný a snášený jako paroxetin i sertralin. Měl však u části pacientů (22 %) rychlejší nástup účinku (od 2. týdne), jenž se po 4 týdnech vyrovnal (asi 50 %) a po 8 týdnech se neodlišoval od léčiv ze skupiny SSRI (70 %).
Účinek amisulpridu (50 mg denně) byl dále srovnáván v jedné malé (n = 35), jednoduše slepé studii s fluoxetinem (28 mg Ī10,32 SD denně) a clomipraminem (57,69 mg Ī25,79 SD mg denně) v počáteční fázi léčby restriktivního typu anorexia nervosa [38]. Po 3 měsících léčby byl u pacientů léčených amisulpridem významně vyšší průměrný přírůstek hmotnosti (p = 0,016). Fobie ze zvýšení hmotnosti, dysmorfofobie a amenorhea nevykazovaly významný rozdíl.
Protože by nízké dávky amisulpridu měly vést ke zvýšení dopaminu, lze předpokládat, že v dohledné době budou uskutečněny klinické studie i u dalších poruch, které patří do syndromu narušené závislosti na odměně [2,18].
Zařazení do současné palety léčiv
Amisulprid je léčivo, které ve vyšších dávkách účinkuje antipsychoticky, zatímco v nízkých dávkách zlepšuje primární negativní a depresivní příznaky. Nižší riziko vzniku EPS proti klasickým antipsychotikům a absence anticholinergního, antihistaminového a antiadrenergního účinku spolu s nízkým potenciálem vzniku farmakokinetických interakcí činí z amisulpridu bezpečnou volbu vhodnou k léčbě i starších pacientů. Nevýhodou je zvýšení hladiny prolaktinu. Další studie ověřující účinnost v léčbě kognitivního deficitu či ovlivnění farmakorezistentních forem schizofrenie ukáží na postavení amisulpridu mezi antipsychotiky druhé generace.
Indikace
Amisulprid je indikován k léčbě akutní i chronické schizofrenie dospělých s produktivními symptomy s bludy, halucinacemi, poruchami myšlení, hostilitou a podezřívavostí, s primárně negativními symptomy (deficitním syndromem) s oploštělou afektivitou, emočním a sociálním stažením. Další indikací amisulpridu je terapie dystymie.
Kontraindikace
Pro nedostatek klinických zkušeností nelze amisulprid podávat dětem v prepubertálním věku. Kromě přecitlivělosti na amisulprid je jeho podání dále kontraindikováno u prolaktin-dependentního nádorového onemocnění (např. hypofyzární prolaktinom, karcinom prsu), feochromocytomu, v graviditě, v období kojení, při intoxikaci léčivy tlumícími CNS a v kombinaci s léčivy, která mohou způsobit arytmie typu torsades de pointes (antiarytmika třídy Ia, třídy III, IV).
Nežádoucí účinky
Amisulprid je dobře snášen ve vysokých (400–800 mg) i nižších (50–300 mg) dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky (5–15 %) jsou extrapyramidový syndrom, nespavost, úzkost, podrážděnost, zvýšení tělesné hmotnosti a endokrinní nežádoucí účinky. Dále se mohou vyskytnout bolesti hlavy, zácpa, ospalost, dyskineze, závratě, zvracení.
Extrapyramidové příznaky
Incidence extrapyramidových nežádoucí účinků (tremor, rigidita, hypokineze, hypersalivace, akatizie, akutní dystonie) jsou závislé na dávce a souvisí s intenzitou blokády postsynaptických D2 receptorů ve striatu. V souhrnu 11 klinických studií byla incidence minimálně jednoho nežádoucího příznaku EPS přítomna u 10 %, u 19 % a u 37 % pacientů léčených amisulpridem v dávce do 300 mg, v rozmezí 300–600 mg a dávkách 600–800 mg [10]. V dávkách do 300 mg nebylo použití antiparkinsonské medikace významně častější než u placeba [22]. Přítomnost extrapyramidových příznaků byla menší než u klasických antipsychotik [36].
Endokrinní účinky
Endokrinní nežádoucí účinky vznikají především kvůli dopaminové blokádě tuberoinfundibulárního systému, která vede k hyperprolaktinémii, při níž může vzniknout galaktorea, gynekomastie, bolesti prsů, amenorea, snížení libida a potence. Již jediná dávka amisulpridu (20 mg nebo 100 mg i.v.) vede ke zvýšení prolaktinu a TSH. Nebyly detekovány signifikantní změny luteinizačního hormonu, kortizolu a růstového hormonu [48]. Endokrinní nežádoucí příznaky byly zaznamenány u 6–10 % léčených amisulpridem, u 6 % při haloperidolu a u 8 % při flupentixolu [44]. Analýza studií u pacientů s akutní exacerbací schizofrenie léčených amisulpridem (n = 579), haloperidolem (n = 214) a risperidonem (n = 113) ukázala, že zastoupení pacientů s minimálně jednou endokrinní poruchou se významně nelišila mezi sledovanými skupinami (4 % vs 1 % vs 6 %). Sexuální poruchy (impotence, nemožnost ejakulace) byly méně časté než po risperidonu [10].
Zvyšování hmotnosti
Nízké dávky amisulpridu (50 mg denně), které by měly přes dopaminergní účinek vést ke stimulaci příjmu potravy, byly testovány v léčebném účinku u pacientek s restrikčním typem anorexia nervosa a vedly u nich ke zvýšení tělesné hmotnosti o 11 % [38]. Nízké dávky amisulpridu (100 mg denně) u pacientů s primárními negativními příznaky byly spojeny se statisticky významným přírůstkem na váze proti placebu (průměr +1,4 kg vs = 0,8 kg; p <0,013) v šestiměsíčním sledování [23]. Zvýšení hmotnosti během osmitýdenní léčby amisulpridem (800 mg denně) bylo ve srovnání s léčbou risperidonem (8 mg denně) signifikantně nižší (průměr +0,4 kg vs 1,4 kg; p <0,026) [35]. Taylor a kol. [45] v souhrnné studii o hmotnostních přírůstcích po podávání antipsychotik 2. generace uvádí amisulprid hned po ziprasidonu, který vede z antipsychotik 2. generace k nejnižšímu přírůstku hmotnosti. Toto srovnání je však nutno brát jen orientačně, protože přímé srovnání hmotnostních přírůstků bylo provedeno jen mezi amisulpridem a risperidonem.
Jiné nežádoucí účinky
Incidence prodloužení QT intervalu se významně nelišila od pacientů léčených haloperidolem a risperidonem. Výrobce však upozorňuje, že prodloužení
QT intervalu se prodlužuje se zvyšující se dávkou amisulpridu. Analýza 11 studií ukázala trend k bradykardii (≤£50/min) a snížení tepové frekvence proti stavu před léčbou (o ≥15 pulsů) u 1 % pacientů, tento trend však byl klinicky asymptomatický a nebyl spojen s abnormalitami na EKG [10]. Analýza dále ukázala trend ke snížení systolického TK £90 mm Hg a jeho snížení proti počátku o ≥20 mm Hg u 7 % pacientů na amisulpridu, u 13 % na flupentixolu, u 7 % na risperidonu a 4 % na haloperidolu [10]. Analýzou 11 studií nebyly zjištěny abnormity v hematologických a jaterních funkcích [10]. Neuroleptický maligní syndrom je vzácným, ale vážným nežádoucím účinkem, tak jako u všech antipsychotik.
Lékové interakce
Amisulprid má nízký potenciál pro farmakokinetické interakce, protože neinteraguje s cytochromem P-450 a má jen nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny. Jako antagonista dopaminových D2/D3 receptorů antagonizuje účinek levodopy a dopaminomimetik. Výrobce dále upozorňuje na fakt, že neurotoxicitu amisulpridu zvyšují soli lithia; současné podávání tramadolu zvyšuje riziko vzniku epileptických paroxysmů a výrobce dále nabádá ke zvýšené opatrnosti při současném podávání s antihypertenzivy a léčivy tlumícími CNS. Amisulprid minimálně ovlivňuje působení lorazepamu, haloperidolu a alkoholu [26,32,34].
Dávkování
Pro léčbu akutní exacerbace schizofrenie je doporučována dávka 400–800 mg/den. V individuálních případech může být denní dávka zvýšena až na 1 200 mg/den. Pro zahájení léčby není požadována specifická titrace a volba dávky závisí především na intenzitě pozitivních příznaků.
Konsenzus francouzských psychiatrů, kteří mají s amisulpridem nejdelší zkušenosti, nabízí dvě alternativy zahájení léčby:
– od prvního dne podávat 800 mg amisulpridu p.d. u pacientů s vážnou a rekurentní epizodou schizofrenie, nebo
– od prvního dne podávat 400 mg denně, které se zvyšují denně o 200 mg do dávky 800 mg u ambulantních pacientů se zhoršením příznaků a u pacientů s první epizodou schizofrenie [19]. Během krátkodobé následující fáze, tj. po 3 měsících od začátku akutní epizody, se doporučuje pokračovat ve stejné dávce, jaká byla použita na začátku epizody ke zvládnutí akutních příznaků [19]. Dávka může být lehce redukována např. z 1 200 mg na 800 mg nebo z 800 mg na 600 mg. V udržovací fázi, kdy jsou příznaky méně závažné, přetrvávají v reziduální podobě a nejsou přítomny pozitivní příznaky, je možné redukovat dávku o 200 mg každé 2–3 měsíce [19]. Ve velké většině případů, které začínaly smíšenou symptomatikou, se v této fázi podává 400 mg denně. Pro pacienty s predominantně negativními příznaky jsou doporučovány dávky 50–300 mg/den.
V léčbě dystymie byla testována zatím pouze denní dávka 50 mg amisulpridu. Dávky do 300 mg mohou být podávány v jedné denní dávce, dávky vyšší pak rozdělené do dvou dávek. V případě renální insuficience (clearance kreatininu 30–60 ml/min) by měla být dávka redukována na polovinu a na třetinu u pacientů s clearance kreatininu 10–30 ml/min. Vzhledem k nízké metabolizaci přípravku v játrech není nutné při jaterní nedostatečnosti redukovat dávku u pacientů s jaterní insuficiencí. Záměna antipsychotika Nejčastěji je záměna prováděna postupným vysazováním původního antipsychotika se současným zvyšováním dávek amisulpridu. Překrývající perioda by měla být 1–4 týdny [19]. Tato perioda může být prodloužena v případě užití antipsychotik s anticholinergními účinky k zamezení vzniku cholinergního rebound fenoménu. V případě relapsu způsobeného nespoluprací je vhodné zahájit léčbu přímo dávkou vhodnou k potlačení akutní symptomatiky (např. 800 mg při vážné exacerbaci). Pokud převažují negativní příznaky, měla by být zahajovací dávka mezi 100–300 mg [19]. Intoxikace Předávkování se zpočátku projevuje neklidem a postupně přechází do somnolence, soporu a kómatu, s mydriázou, epileptickými záchvaty, hypertermií, hypotenzí, extrapyramidovou symptomatikou a prodloužením QT intervalu [44]. Z 8 případů intoxikací byly 3 smrtelné [9,46]. Amisulprid je velmi slabě dialyzovatelný, a tak hemodialýza není k eliminaci látky účelná. Neexistuje žádné specifické antidotum amisulpridu, a proto je doporučeno monitorování životních funkcí s nepřetržitým monitorováním EKG (riziko prodloužení QT intervalu) až do úpravy stavu pacienta. V případě závažné extrapyramidové symptomatologie by měly být podány anticholinergní látky. Balení (viz tab. 3)
V léčbě dystymie byla testována zatím pouze denní dávka 50 mg amisulpridu. Dávky do 300 mg mohou být podávány v jedné denní dávce, dávky vyšší pak rozdělené do dvou dávek. V případě renální insuficience (clearance kreatininu 30–60 ml/min) by měla být dávka redukována na polovinu a na třetinu u pacientů s clearance kreatininu 10–30 ml/min. Vzhledem k nízké metabolizaci přípravku v játrech není nutné při jaterní nedostatečnosti redukovat dávku u pacientů s jaterní insuficiencí.
Záměna antipsychotika
Nejčastěji je záměna prováděna postupným vysazováním původního antipsychotika se současným zvyšováním dávek amisulpridu. Překrývající perioda by měla být 1–4 týdny [19]. Tato perioda může být prodloužena v případě užití antipsychotik s anticholinergními účinky k zamezení vzniku cholinergního rebound fenoménu. V případě relapsu způsobeného nespoluprací je vhodné zahájit léčbu přímo dávkou vhodnou k potlačení akutní symptomatiky (např. 800 mg při vážné exacerbaci). Pokud převažují negativní příznaky, měla by být zahajovací dávka mezi 100–300 mg [19].
Intoxikace
Předávkování se zpočátku projevuje neklidem a postupně přechází do somnolence, soporu a kómatu, s mydriázou, epileptickými záchvaty, hypertermií, hypotenzí, extrapyramidovou symptomatikou a prodloužením QT intervalu [44]. Z 8 případů intoxikací byly 3 smrtelné [9,46]. Amisulprid je velmi slabě dialyzovatelný, a tak hemodialýza není k eliminaci látky účelná. Neexistuje žádné specifické antidotum amisulpridu, a proto je doporučeno monitorování životních funkcí s nepřetržitým monitorováním EKG (riziko prodloužení QT intervalu) až do úpravy stavu pacienta. V případě závažné extrapyramidové symptomatologie by měly být podány anticholinergní látky.
Balení
(viz tab. 3)
Seznam použité literatury
- [1] Amore M, Jori MC. Faster response on amisulpride 50 mg versus sertraline 50–100 mg in patients with dysthymia or double depression: a randomized, double-blind, parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 2001;16: 317–24.
- [2] Blum K; Cull JG; Braverman ER; Comings DE. Reward deficiency syndrome. American Scientist, Research Triangle Park. 1996;84: 132.
- [3] Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiology 1999;39:25–32.
- [4] Burns T, Bale R. Clinical advantages of amisulpride in the treatment of acute schizophrenia. J Int Med Res 2001;29:451–66.
- [5] Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AM. Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am J Psychiatry May 1998;145(5):578–83.
- [6] Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. Amisulpride has a superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry 2000;15:321–9.
- [7] Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (-)S amisulpride binds with high affinity to cloned dopamine D(3) and D(2) receptors. Eur J Pharmacol 2001;432:143–7.
- [8] Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W. Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia. Amisulpride Study Group. Int Clin Psychopharmacol 2000;15:13–22.
- [9] Coukell AJ, Spencer CM, Benfield P. Amisulpride. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1996;6:237–56.
- [10] Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Safety of amisulpride (Solian): a review of 11 clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:209–18.
- [11] CPMP Note for Guidance on the Clinical Investigation on Medicinal Products in the Treatment of Schizophrenia. London: EMEA, 1998.
- [12] Curran MP, Perry CM. Amisulpride: a review of its use in the management of schizophrenia. Drugs 2001;61:2123–50.
- [13] Češková E. Amisulprid – nové benzamidové antipsychotikum II. generace. Čs psychiatrie 2000;96:411–5.
- [14] Dollfus S, Petit M, Menard JF, Lesieur P. Amisulpride versus bromocriptine in infantile autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on dopaminergic function. J Autism Dev Disord 1992;22:47–60.
- [15] Dufour A, Desanti C. Pharmacokinetic and metabolism of amisulpride. Ann Psychiatr 1988;3:298–305.
- [16] Gillet G, Dormerque L, Canal M, Thénot JP. Amisulpride does not inhibit cytochrome P450 isozymes. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10(Suppl 3):S331.
- [17] Guyon A, Assouly-Besse F, Biala G, Puech AJ, Thiebot MH. Potentiation by low doses of selected neuroleptics of food-induced conditioned place preference in rats. Psychopharmacology 1993;110:460–6.
- [18] Höschl C. Syndrom narušené závislosti na odměně. Vesmír 1996,75:485–8.
- [19] Lecrubier Y, Azorin M, Bottai T, Dalery J, Garreau G, Lemperiere T, et al. Consensus on the Practical Use of Amisulpride, an Atypical Antipsychotic, in the Treatment of Schizophrenia. Neuropsychobiology 2001;44:41–6.
- [20] Lecrubier Y, Boyer P, Turjanski S, Rein W. Amisulpride versus imipramine and placebo in dysthymia and major depression. Amisulpride Study Group. J Affect Disord 1997;43:95–103.
- [21] Legangneux E, McEwen J, Wesnes KA, Bergougnan L, Miget N, Canal M, et al. The acute effects of amisulpride (50 mg and 200 mg) and haloperidol (2 mg) on cognitive function in healthy elderly volunteers. J Psychopharmacol 2000;14:164–71.
- [22] Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual "atypical" antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159:180–90.
- [23] Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1997;170:18–22.
- [24] Maina G, Vitalucci A, Gandolfo S, Bogetto F. Comparative efficacy of SSRIs and amisulpride in burning mouth syndrome: a single-blind study. J Clin Psychiatry 2002;63:38–43.
- [25] Maitre M, Ratomponirina C, Gobaille S, Hode Y, Hechler V. Displacement of [3H] gamma hydroxybutyrate binding by benzamide neuroleptics and prochlorperazine but not by other antipsychotics. Eur J Pharmacol 1994;256: 211–4.
- [26] Mattila MJ, Patat A, Seppala T, et al. Single oral doses of amisulpride do not enhance the effects of alcohol on the performance and memory of healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:161–6.
- [27] Moller HJ. Amisulpride: efficacy in the management of chronic patients with predominant negative symptoms of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001;251:217–24.
- [28] Mota Neto JIS, Lima MS, Soares BGO. Amisulpride for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2002, 2. Oxford: Update Software.
- [29] Moulin A, Truffer D, Rauch-Desanti C, Istin M, Grognet JM, Dufour A. Comparison of HPLC and RIA methods applied to the quantification of amisulpride in human plasma. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1991;3:507–12.
- [30] Papp M, Wieronska J. Antidepressant-like activity of amisulpride in two animal models of depression. J Psychopharmacol 2000;14: 46–52.
- [31] Patat A, Rosenzweig P, Miget N, Allain H, Gandon JM. Effects of 50mg amisulpride on EEG, psychomotor and cognitive functions in healthy sleep-deprived subjects. Fundam Clin Pharmacol 1999;13:582–94.
- [32] Peretti CS, Danion JM, Kauffmann-Muller F, Grange D, Patat A, Rosenzweig P. Effects of haloperidol and amisulpride on motor and cognitive skill learning in healthy volunteers. Psychopharmacology 1997;131:329–38.
- [33] Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:73–82.
- [34] Perault MC, Bergougnan L, Paillat A, et al. Lack of interaction between amisulpride and lorazepam on psychomotor performance and memory in healthy volunteers. Hum Psychopharmacology 1998;13:493–500.
- [35] Peuskens J, Bech P, Moller HJ, et al. Amisulpride vs. risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride study group. Psychiatry Res 1999;88:107–17.
- [36] Ramaekers JG, Louwerens JW, Muntjewerff ND, et al. Psychomotor, cognitive, extrapyramidal, and affective functions of healthy volunteers during treatment with an atypical
- [37] Ravizza L. Amisulpride in medium-term treatment of dysthymia: a six-month, double- blind safety study versus amitriptyline. AMILONG investigators. J Psychopharmacol 1999;13: 248–54.
- [38] Ruggiero GM, Laini V, Mauri MC, et al. A single blind comparison of amisulpride, fluoxetine and clomipramine in the treatment of restricting anorectics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001;25:1049–59.
- [39] Seifertová D. Nově registrovaná antipsychotika. Psychiatrie pro praxi 2001;20–4.
- [40] Scatton B, Claustre Y, Cudennec A, et al. Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. Int Clin Psychopharmacol 1997;12(Suppl 2):S29–S36.
- [41] Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83–97.
- [42] Smeraldi E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression in partial remission: a double-blind, comparative study. J Affect Disord 1998;48:47–56.
- [43] Speller JC, Barnes TR, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symptoms. Amisulpride v. haloperidol. Br J Psychiatry 1997;171:564–8.
- [44] Švestka J. Nová psychofarmaka: Amisulprid – Atypický preparát ve skupině antipsychotik 2. generace. Psychiatrie 2000;3:191–200.
- [45] Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain – a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000;101:416–32.
- [46] Tracqui A, Mutter-Schmidt C, Kintz P, Berton C, Mangin P. Amisulpride poisoning: a report on two cases. Hum Exp Toxicol 1995;14:294–8.
- [47] Vasse M, Protais P, Costentin J, Schwartz JC. Unexpected potentiation by discriminant benzamide derivatives of stereotyped behaviours elicited by dopamine agonists in mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1985;329:108–16.
- [48] Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res 1994;28:461–73.
- [49] Xiberas X, Martinot JL, Mallet L, Artiges E, Loc HC, Maziere B, et al. Extrastriatal and striatal D(2) dopamine receptor blockade with haloperidol or new antipsychotic drugs in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 2001;179: 503–8.