Atectura® Breezhaler® – fixní kombinace IKS/LABA v léčbě astmatu

Souhrn:
Sobotík O. Atectura® Breezhaler® – fixní kombinace IKS/LABA v léčbě astmatu. Remedia 2021; 31: 6–9.
V současné době je pro udržovací léčbu astmatu k dispozici celá řada inhalačních léků a jejich kombinací v různých inhalačních systémech. V květnu 2020 byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválen pro léčbu astmatu léčivý přípravek Atectura® Breez­haler®, který obsahuje fixní dvojkombinaci indakaterol/mometason furoát a je podáván jednou denně prostřednictvím práškového inhalátoru.

Summary:
Sobotik O. Atectura® Breezhaler® – fixed combination of ICS/LABA in the treatment of asthma. Remedia 2021; 31: 6–9.
Currently, a variety of inhaled drugs and its combinations in different types of inhaler devices exist on the market that are available for the maintenance treatment of asthma. In May 2020, the European Medicines Agency (EMA) approved Atectura® Breezhaler® containing fixed combination of indacaterol and mometasone furoate administered once daily via a dry powder inhaler for the treatment of asthma.

Key words: asthma, bronchodilator treatment, inhaled corticosteroids,indacaterol, mometason, asthma maintenance treatment

Úvod

Asthma bronchiale je definováno jako heterogenní onemocnění průdušek spojené s jejich hyperreaktivitou a s variabilní, často do různé míry reverzibilní bronchiální obstrukcí. Podkladem onemocnění je chronicky probíhající zánět dolních cest dýchacích, na kterém se podílí řada buněk a mediátorů. Zánětlivé postižení průdušek je spojeno se zvýšenou reaktivitou průdušek na stimuly různé povahy (bronchiální hyper­reaktivita) a vede k projevům bronchiální obstrukce, která je typicky variabilní v čase nebo v závislosti na fázi nemoci a v neposlední řadě na terapii (reverzibilita obstrukce). Při diagnostice astmatu je zapotřebí postupovat důsledně, pečlivě odebírat anamnézu a výsledky provedených vyšetření hodnotit komplexně. Správně stanovená diagnóza astmatu pak bývá často celoživotní.

Indikace

Léčivý přípravek Atectura^® Breezhaler^® je indikován jako udržovací léčba astmatu u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, u kterých samotná terapie inhalačními kortikosteroidy (IKS) a krátkodobě působícími β₂ adrenergními agonisty nevedla k dostatečné kontrole astmatu [1].

Inhalační systém

Breezhaler představuje stran obsluhy jednoduchý inhalační systém pro práškovou formu léku. Jednotlivé denní dávky léku ve formě průhledných inhalačních tobolek pacient po vyjmutí z blistru vkládá po odklopení náústku do „komůrky inhalátoru“. Po opětovném uzavření inhalátoru pacient zmáčkne postranní tlačítka, čímž dojde k perforaci tobolky a lék je připraven k inhalaci. Výhodou inhalačního systému je trojnásobná zpětná vazba – „vidím, slyším, cítím“. Pacient vidí dávku v tobolce, pacient slyší při správně vedeném nádechu víření perforované tobolky a následně po inhalaci cítí sladkou příchuť laktózy v ústech. Charakteristikami inhalačního systému Breezhaler jsou nízký vnitřní odpor inhalátoru a doporučená hodnota nádechové rychlosti ≥ 60 l/min [2]. Edukace pacientů a nácvik správné inhalační techniky jsou u většiny pacientů snadné, což dokládá i studie INHALER, která srovnávala chybovost inhalační techniky u jednotlivých inhalačních systémů u 2 935 pacientů, přičemž osm z 10 pacientů užívalo Breezhaler správně [3].

Účinné látky

Atectura^® Breezhaler^® patří mezi fixní kombinace dlouhodobě působícího β₂ adrenergního agonisty a inhalačního kortikoidu (LABA/IKS), tyto léky jsou řazeny dle ATC klasifikace do farmakoterapeutické skupiny R03A – sympatomimetika inhalační a do skupiny R03BA – inhalační glukokortikoidy. Kombinace sympatomimetik a IKS jsou pak řazeny do skupiny R03AK. Jedna inhalační tobolka Atectura obsahuje indacaterolum 150 mikrogramů (jako indacateroli acetas) a mometasoni furoas 80 mikrogramů.

Indakaterol

Indakaterol patří společně s vilanterolem a olodaterolem k inhalačně podávaným ultradlouhodobě působícím agonistům β₂ adrenoreceptorů (U LABA). Po navázání molekuly na receptor dochází k aktivaci adenylátcyklázy uvnitř buňky, která aktivuje přeměnu adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický adenosin 3´,5´-monofosfát (cAMP) a výsledkem je relaxace hladké svaloviny bronchů. Indakaterol vykazuje vysokou a dlouhotrvající β₂ agonistickou aktivitu s rychlým nástupem účinku [4] a i další terapeutické působení: stabilizuje žírné buňky a inhibuje imunoglobulinem E mediované uvolnění leu­ko­trienů a prostaglandinů [5]. Beta adrenergní agonisté mohou mít nežádoucí kardiovaskulární účinky vyvolané přítomností β₁ a β₂ receptorů v srdci. Kardiovaskulární bezpečnost indakaterolu byla hodnocena několika klinickými studiemi, přičemž nebyly zaznamenány žádné významné EKG abnormality a doložena byla také nízká incidence změn QT intervalu [6].

Mometason furoát

Do skupiny IKS (tab. 1) řadíme beklometason dipropionát (BDP), budesonid (BUD), ciklesonid (CIC), flutikason propionát (FP), flutikason furoát (FF) a mometason furoát (MF) [7]. Mechanismus účinku IKS byl doposud objasněn jen částečně. Jedná se o látky lipofilní povahy, které prostupují cytoplazmatickou membránou a váží se na glukokortikoidový receptor uvnitř buňky. Kortikoidy jsou schopny cestou negenomové transrepresivní blokády inhibovat produkci celé škály cytokinů – interleukiny, interferon gama, tumor nekrotizující faktor alfa a další proteiny zánětlivé kaskády (faktor stimulující růst granulocytů a monocytů [GM CSF], endotelin 11, RANTES) [8]. Oproti tomu jsou genomově transaktivační cestou pozitivně regulovány geny kódující protizánětlivě působící látky. Vlivem IKS je dále snižována exprese adhezních molekul na endoteliích (ICAM1, E selektin), epiteliální buňky redukují tvorbu chemokinů a snižují produkci GM CSF. Při dlouhodobém užívání IKS dochází ke snížení sekrece hlenu, k obnově řasinkového epitelu a ke snížení bronchiální reaktivity jak na specifické, tak i na nespecifické podněty. Mometason furoát vykazuje vysokou receptorovou afinitu, silnou vazbu na plazmatické proteiny a velmi nízkou biologickou dostupnost (< 1 %), která je důležitá z hlediska nízkého výskytu systémových nežádoucích účinků [9].

Výsledky klinických studií

Bezpečnost a účinnost přípravku Atectura^® Breezhaler^® u pacientů s astmatem byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III (PALLADIUM a QUARTZ) [1].

PALLADIUM byla 52týdenní studie hodnotící léčbu přípravkem Atectura^ Breezhaler^ 125 µg/127,5 µg podávaným jednou denně (n = 439) a Atectura^ Breezhaler^ 125 µg/260 µg podávaným jednou denně (n = 445) v porovnání s MF 400 µg jednou denně (n = 444) a MF 800 µg denně podávaným ve dvou denních dávkách (n = 442) v uvedeném pořadí [10]. Třetí aktivní kontrolní rameno studie zahrnovalo pacienty léčené salmeterolem/flutikason propionátem 50 µg/500 µg podávaným dvakrát denně (n = 446). U všech pacientů bylo požadováno, aby měli příznaky astmatu (skóre dotazníku Asthma Control Questionnaire, ACQ 7, ≥ 1,5) a aby dostávali udržovací léčbu astmatu IKS s LABA nebo bez LABA alespoň tři měsíce před vstupem do studie. Ve screeningu mělo 31 % pacientů v anamnéze exacerbaci v předchozím roce. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky užívanými v léčbě astmatu střední dávka IKS (20 %), vysoká dávka IKS (7 %) nebo nízká dávka IKS v kombinaci s LABA (69 %). Primárním cílem studie bylo prokázat superioritu Atectura^ Breez­haler^ podávaného jednou denně ve dvou různých dávkách (125 µg/127,5 µg nebo 125 µg/260 µg) nad MF 400 µg podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 26. týdnu prokázaly obě síly přípravku Atectura^ Breezhaler^ podávaného jednou denně statisticky významná zlepšení v hodnotě trough FEV₁ (objem vzduchu vydechnutý během jedné sekundy usilovného výdechu, graf 1) a ve skóre ACQ 7 v porovnání s MF 400 µg jednou nebo dvakrát denně. Zjištění v 52. týdnu byla konzistentní s výsledky v 26. týdnu. Obě síly přípravku prokázaly klinicky také významné snížení v ročním výskytu středně těžkých nebo těžkých exacerbací (sekundární cílový ukazatel) v porovnání s MF 400 µg jednou a dvakrát d

enně [11].

QUARTZ byla 12týdenní studie hodnotící přípravek Atectura^ Breezhaler^ 125 µg/62,5 µg podávaný jednou denněv porovnání s monoterapií MF 200 µg jednou denně [12]. QUARTZ jako první srovnává fixní kombinaci IKS/LABA v nízkých dávkách podávanou jednou denně s monoterapií IKS v nízkých dávkách u dospělých a dospívajících pacientů s nedostatečnou mírou kontroly astmatu. Při vstupu do studie byly nejběžnějšími léky užívanými k léčbě astmatu nízké dávky IKS (43 %) a LABA/nízké dávky IKS (56 %). Hlavním cílem bylo porovnat kombinaci indakaterol/MF v nízkých dávkách (jednou denně) aplikovaných prostřednictvím inhalátoru Breezhaler a MF podávaný v nízkých dávkách (jednou denně) prostřednictvím inhalátoru Twisthaler a zhodnotit jejich účinnost a bezpečnost v oblasti zlepšení funkce plic (trough FEV₁) a dosažení kontroly astmatu (skóre ACQ 7) u pacientů s nedostatečnou mírou kontroly astmatu. Primární cílový ukazatel byl naplněn: kombinace indakaterol/MF v nízkých dávkách prokázala statisticky významné zlepšení trough hodnoty FEV₁ ve srovnání s MF v nízkých dávkách po 12 týdnech léčby – průměrný rozdíl činil 182 ml (95% CI 0,148–0,217, p < 0,001, graf 2). Sekundární cílový ukazatel byl také naplněn: kombinace indakaterol/MF prokázala statisticky významné zlepšení kontroly astmatu měřené pomocí skóre ACQ 7 po 12 týdnech léčby ve srovnání s monoterapií MF v nízkých dávkách – průměrný rozdíl v léčbě představoval –0,218 (95% CI –0,293 až –0,143, p < 0,001, graf 3).

Dosažení klinické významnosti v oblasti skóre ACQ 7 bylo navíc podpořeno výsledky analýzy u respondérů: ve skupině užívající indakaterol/MF v nízkých dávkách docházelo k dosažení vyšší míry zlepšení ACQ 7 – o 0,5 bodu a více (minimální klinicky významný rozdíl, MCID) – než ve skupině užívající MF v nízkých dávkách (74,7 % vs. 64,9 %, v uvedeném pořadí) [13].

Zařazení do současné palety léčiv

V komplexní terapii astmatu se dnes uplatňují následující skupiny léků: úlevová a kontrolující antiastmatika, antihistaminika, antileukotrieny, teofyliny, biologická léčba, léčebná rehabilitace, klimatická a lázeňská léčba, ve vybraných případech bronchiální termoplastika a specifická imunoterapie. Podle doporučených postupů Globální iniciativy pro astma (GINA) z roku 2020 by u pacientů, u nichž nedocílíme dostatečné kontroly astmatu monoterapií IKS, měla být zvažována astma kontrolující a udržující léčba ve složení IKS + LABA. V současnosti je dostupných hned několik přípravků s fixní kombinací IKS/LABA podávaných dvakrát denně a dvě fixní kombinace pro podávání jednou denně: FF/vilanterol a nyní i MF/indakaterol.

Kontraindikace

Jedinou absolutní kontraindikací léčby Atectura^ Breezhaler^ je známá hypersenzitivita na léčivé látky nebo na některou z pomocných látek (monohydrát laktózy, želatina nebo potiskový inkoust obsažené v tobolce) [1].

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky léčby byly exacerbace astmatu (26,9 %), nazofaryngitida (12,9 %), infekce horního respiračního traktu (5,9 %) a bolest hlavy (5,8 %) [1].

Lékové interakce

Současné podání inhalovaného indakaterolu a MF v klinických studiích neprokázalo vliv na farmakokinetiku ostatních léčiv [1].

Závěr

Fixní kombinace indakaterolu a mometason furoátu v nízkých dávkách prokázala v klinických studiích zlepšení funkce plic a kontroly astmatu ve srovnání s monoterapií MF u symptomatických dospělých a dospívajících pacientů s nedostatečnou kontrolou astmatu. Užívání jednou denně může zlepšit adherenci k léčbě ve srovnání s užíváním kombinace dvakrát denně, a tudíž může u některých pacientů vést k lepší úrovni kontroly astmatu. Inhalační systém Breezhaler je jednoduchý na obsluhu a poskytuje pacientovi zpětnou vazbu a kontrolu nad správnou inhalační technikou.