Atorvastatinum

Atorvastatin patří mezi statiny, základní léčiva pro terapii dyslipidémie (s výjimkou závažné hypertriglyceridémie). Statiny inhibují 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázu. Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, což omezuje biosyntézu cholesterolu. Statiny, prostřednictvím reverzibilní kompetice s tímto enzymem, vedou ke snížení syntézy cholesterolu v játrech, což má za následek up-regulaci povrchových LDL receptoru podporující zvýšené vychytávání LDL cholesterolu z plazmy. Atorvastatin je řazen mezi statiny 3. generace s vynikající účinností na snižování lipidu. Atorvastatin v řadě intervenčních studií snižoval výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientu s ischemickou chorobou srdeční a u pacientu se středním až vysokým rizikem ischemické choroby srdeční. Účinek atorvastatinu byl prokázán rovněž u pacientu s akutním koronárním syndromem. Léčba atorvastatinem je považována za bezpečnou a dobře snášenou.

Farmakologická skupina

Hypolipidemikum ze skupiny statinu – inhibitoru HMG-CoA reduktázy.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Atorvastatin je chemicky 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-fluorfenyl-5-(2-propyl)pyrrol-1-yl]-(2R,4R)-2,4-dihydroxyheptanová kyselina.

Strukturní vzorec: C33H35FN2O5 (atorvastatin)

C66H68CaF2N4O10 . 3H2O (atorvastatinum calcicum trihydricum)

Molekulová hmotnost: 558,65 (atorvastatin)

1209,41 (atorvastatinum calcicum trihydricum)

V přípravku je atorvastatin obsažen ve formě trihydrátu vápenaté soli, přibližně 10,824 mg atorvastatinum calcicum trihydricum odpovídá 10,0 mg volné kyseliny atorvastatinu. Trihydrát vápenaté soli atorvastatinu je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, nerozpustný ve vodě při pH 4 a nižším, velmi těžce rozpustný v destilované vodě (s neutrální reakcí), ve fosfátovém pufru o pH 7,4 a v acetonitrilu, těžce rozpustný v ethanolu, snadno rozpustný v methanolu.

Mechanismus účinku

V lidském organismu je cholesterol nezbytnou součástí buněčných membrán a plní duležité fyziologické funkce. Většina plazmatického cholesterolu je endogenního puvodu a vzniká v hepatocytech. V plazmě je cholesterol transportován ve formě lipoproteinu, z toho asi z 60–75 % v LDL lipoproteinech (low-density lipoproteins) [1], jejichž plazmatické hladině u člověka je přímo úměrné riziko aterosklerózy a ischemické choroby srdeční. Zbývajících 25–40 % plazmatického cholesterolu je obsaženo v chylomikronech a lipoproteinech VLDL (very low-density lipoproteins) a HDL (high-density lipoproteins). LDL částice vznikají pusobením jaterní a endoteliální lipázy z VLDL lipoproteinu. Většina LDL lipoproteinu je odstraňována z plazmy v játrech vazbou na LDL receptory lokalizované na membránách hepatocytu. Exprese těchto receptoru je nepřímo úměrná intracelulární koncentraci cholesterolu v hepatocytech [2].

Atorvastatin je kompetitivním inhibitorem 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu katalyzujícího přeměnu HMG-CoA na mevalonovou kyselinu. Tato reakce limituje rychlost syntézy endogenního cholesterolu v lidských hepatocytech. Dusledkem takto vyvolaného poklesu intracelulární koncentrace cholesterolu v hepatocytech je zvýšená exprese LDL receptoru na jejich povrchu, které následně intenzivně vychytávají částice LDL cholesterolu z plazmy [2]. Zpomalení intrahepatální syntézy cholesterolu je také spojeno se snížením rychlosti produkce VLDL a LDL lipoproteinu v játrech.

Farmakodynamické vlastnosti

Podávání atorvastatinu u člověka vede k poklesu plazmatických hladin LDL cholesterolu, VLDL cholesterolu, triglyceridu a apolipoproteinu B. Protože HMG-CoA nehraje roli v regulaci hladin triglyceridu, pravděpodobnou příčinou poklesu jejich plazmatických hladin je jednak nedostatek cholesterolu pro syntézu lipoproteinu bohatých na triglyceridy (VLDL), jednak vychytávání VLDL lipoproteinu zmnoženými LDL receptory při relativním nedostatku LDL částic [3]. V klinických studiích i experimentálně byla také prokázána zvýšená clearance chylomikronových zbytku postprandiálně. U pacientu s homozygotní familiární hypercholesterolémií s absencí funkčních LDL receptoru je příčinou poklesu plazmatických hladin LDL cholesterolu přímo inhibice syntézy cholesterolu atorvastatinem [4]. Vyšší hypolipidemická účinnost atorvastatinu ve srovnání se staršími statiny je spíše připisována delšímu inhibičnímu pusobení vuči HMG-CoA reduktáze než síle inhibičního účinku. Snížení celkových hladin LDL cholesterolu je u osob s hypercholesterolémií doprovázeno příznivě pusobícím posunem v plazmatickém spektru LDL subfrakcí směrem k větším částicím. Aktivní metabolity atorvastatinu také snižují patologicky zvýšenou oxidabilitu LDL lipoproteinu.

Kromě hlavního hypolipidemického účinku jsou známy i jiné účinky atorvastatinu, které se mohou podílet na jeho příznivém ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality. Jedná se především o zlepšení funkčních schopností endotelu, které bývají u pacientu s hypercholesterolémií defektní. Endoteliální dysfunkce je dnes považována za významnou úvodní fázi aterosklerózy a její závažnost predikuje následné akutní příhody u pacientu s ischemickou chorobou srdeční. Dysfunkce endotelu je v těsném vztahu s lokálním nedostatkem oxidu dusnatého (NO) uvolňovaného endotelem a zvýšenou produkcí superoxidových aniontu, které degradují NO, dříve než dosáhne cílových buněk cévní hladké svaloviny. V experimentech bylo prokázáno, že atorvastatin zvyšuje produkci NO přibližně dvojnásobným zvýšením aktivity endoteliální NO syntázy [5], čímž zesiluje relaxaci cévní stěny zprostředkovanou oxidem dusnatým. Pravděpodobně navíc příznivě ovlivňuje endoteliální dysfunkci snížením tvorby volných kyslíkových radikálu.

Význam pro antiaterogenní účinky atorvastatinu má i stabilizace ateromových plátu. Je známo, že v procesu ruptury nestabilního ateromového plátu, který je příčinou akutních příhod u pacientu s ICHS, hraje zásadní roli jeho infiltrace zánětlivými buňkami. Atorvastatin inhibuje infiltraci ateromového plátu zánětlivými buňkami a také tlumí migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny cév [6]. Redukuje též akumulaci cholesterolu v makrofázích, čímž zabraňuje jejich aktivaci.

Zvýšení aktivity NO syntázy trombocytu atorvastatinem vede ke snížení jejich agregability. Tento antiagregační účinek přetrvává i po vysazení atorvastatinu, kdy hypolipidemický účinek už není zřetelný. Dlouhodobé podávání atorvastatinu také zlepšuje významně deformabilitu erytrocytu, a tím zlepšuje reologické vlastnosti krve léčených pacientu [2].

Atorvastatin ovlivňuje i koagulační mechanismy, především snižuje aktivitu faktoru VII a zvyšuje celkovou fibrinolytickou aktivitu plazmy. Byly také prokázány jeho pozitivní účinky na nelipidové rizikové faktory ischemické choroby srdeční, především snížení plazmatické hladiny CRP, lipoproteinu (a) a pravděpodobně i fibrinogenu [2].

Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatin je po perorálním podání absorbován z 30 % a podléhá významnému first-pass efektu v játrech, takže jeho biologická dostupnost je asi 14 % [7]. Maximální plazmatická koncentrace (cmax) dosahuje u zdravých dobrovolníku 12,7–27,1 ng/ml po jednorázové i opakované aplikaci dávky 40 mg atorvastatinu. čas dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) je po stejné dávce 60 minut. Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy, při podání 30 minut po jídle je sice vstřebávání pomalejší (cmax je zhruba poloviční a tmax dvojnásobný), ale celkové množství vstřebané látky hodnocené pomocí AUC zustává nezměněno. Hypolipidemický účinek však není závislý na plazmatické koncentraci, koreluje spíše s velikostí podané dávky, respektive s plazmatickými koncentracemi aktivních metabolitu [8]. Na plazmatické proteiny je atorvastatin vázán více než z 98 % [9]. Opakovaná aplikace nevede k jeho kumulaci v organismu, ustáleného stavu mateřské látky i aktivních metabolitu je dosaženo čtvrtý den podávání.

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P-450 CYP 3A4 na orto- a para-hydroxylované metabolity a několik produktu b-oxidace. Podobně jako fluvastatin a pravastatin je atorvastatin účinná látka, která na rozdíl od lovastatinu a simvastatinu nemusí být konvertována na aktivní formu, nicméně za 70 % jeho inhibiční aktivity vuči HMG-CoA reduktáze jsou zodpovědné jeho aktivní o- a p-hydroxylované metabolity [10]. Atorvastatin i jeho aktivní metabolity jsou vylučovány převážně do žluči s biologickým poločasem eliminace (t1/2) 14 hodin pro atorvastatin a 9–32 hodin pro o-hydroxyatorvastatin. Do moči se vyloučí maximálně 2 % podané dávky [10,11]. Maximální plazmatické koncentrace jsou signifikantně zvýšeny u pacientu s poruchou jaterních funkcí, u kterých muže být nutné snížení dávek. Renální insuficience nemá na farmakokinetiku atorvastatinu vliv. Atorvastatin není z plazmy odstranitelný hemodialýzou ani peritoneální dialýzou. U pacientu podstupujících dialýzu není nutná úprava dávek [10].

Klinické zkušenosti

V současné době „medicíny založené na dukazech" nelze kapitolu o klinických zkušenostech s atorvastatinem pojmout jinak než jako přehled výsledku významných studií. Na druhé straně by však každá studie měla být interpretována i ve světle dalších včetně vlastních zkušeností s daným léčivem.

Nejdříve je třeba uvést výsledky studií zabývajících se vlivem atorvastatinu na hladiny lipidu a lipoproteinu. Již první studie, které sledovaly účinky atorvastatinu na lipidový a lipoproteinový metabolismus, prokazovaly vysokou účinnost přípravku především na hladinu LDL a celkového cholesterolu, ale i významný hypotriglyceridemický účinek [12]. Další studie se potom zaměřovaly na porovnání hypolipidemického účinku statinu. Ve studii CURVES došlo po podání atorvastatinu (ve stoupající dávce 10, 20, 40, 80 mg) k poklesu LDL cholesterolu o 38, 46, 51 a 54 %, celkový cholesterol se snížil o 28–42 % a pokles triglyceridu dosáhl 34 % [13]. V této studii byl také prokázán vzestup HDL cholesterolu o 5,5 %. I v Centru preventivní kardiologie bylo dosaženo obdobných výsledku u nemocných se smíšenou hyperlipidémií [14]. Léčba atorvastatinem vedla ke snížení celkového cholesterolu o 28 %, LDL cholesterolu o 34 % a triglyceridu o 32 %. HDL cholesterol se statisticky významně nezměnil, stejně jako hladina apolipoproteinu A-I. Koncentrace apolipoproteinu B se snížila o 23 %. Za nejzajímavější považujeme změnu velikosti LDL částic ve směru od malých denzních aterogenních částic k částicím větším [15].

To, že otázka hypolipidemického účinku je významná i v době, kdy byly publikovány výsledky velkých intervenčních studií, potvrzuje i fakt, že v roce 2003 byla publikována dosud největší metaanalýza sledující účinek jednotlivých statinu [16]. Tato metaanalýza favorizuje atorvastatin ve srovnání se staršími statiny, alespoň pokud jde o ekvipotenci dávek.

Samozřejmě že aniž bychom chtěli snižovat význam studií a analýz sledujících vliv atorvastatinu na lipidové parametry, je třeba uvést celou řadu studií, které se zabývaly vlivem atorvastatinu na rozvoj aterosklerózy, kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Jestliže přece jen chceme i v těchto studiích sledovat hypolipidemické účinky atorvastatinu, je to proto, že řada z nich přinesla velmi pádné dukazy pro hypotézu „čím více snížíme lipidy, především LDL, tím lépe".

První z těchto studií byla studie AVERT [17]. Celkem 341 nemocných se stabilní ICHS a koronarograficky prokázanou nejméně jednou významnou stenózou více než 50% bylo rozděleno do větve léčené atorvastatinem v dávce 80 mg denně a větve ošetřené angioplastikou, ve které byla hypolipidemická léčba ponechána na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Ve větvi agresivně léčené atorvastatinem byl výskyt koronárních příhod snížen o 36 % ve srovnání se skupinou nemocných léčených angioplastikou. Tento pozitivní vliv je připisován snížení LDL cholesterolu o 46 %. Jak tedy komentovat výsledky studie AVERT? Zásadní byl prukaz pozitivního účinku agresivního snižování LDL až k hodnotám 2,0. V době publikace rovněž dukaz bezpečnosti vysoké dávky atorvastatinu, která však již byla ověřena i v dalších studiích. Je třeba také uvést, že někteří kritici této studie tvrdí, že angioplastika nebyla u nemocných indikována nebo byla indikace angioplastiky jen hraniční, a není pak divu, že byl atorvastatin lepší.

Studie ASAP byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 325 nemocných s familiární hypercholesterolémií ve věku 30–70 let. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin, první dostávala 20 mg simvastatinu, druhá atorvastatin v dávce 40 mg. Po 4 týdnech byla pak dávka simvastatinu zvýšena na 40 mg, atorvastatinu na 80 mg. Doba sledování byla 2 roky [18]. Cílem studie bylo ověřit vliv rozdílných léčebných schémat na karotickou aterosklerózu, ta byla vyšetřována ultrazvukem. Výsledky lze shrnout následovně: pokles (vždy atorvastatin/simvastatin) cholesterolu byl 41,8, resp. 33,6 %, LDL cholesterolu 50,5, resp. 41,2 %, triglyceridu 29,2/17,7 %, HDL cholesterol stoupl o 13,2/13,4 %. Tloušťka intimy medie (IMT) se po dvou letech snížila o 0,031 mm po atorvastatinu, zvýšila se u simvastatinu o 0,036 mm. Regrese byla prokazatelná u 66 % pacientu v atorvastatinové skupině a u 44 % v simvastatinové (obr. 3). Závěr studie vyzněl tak, že agresivní snížení LDL chlesterolu atorvastatinem navozuje regresi tloušťky intimy u nemocných s familiární hypercholesterolémií. Studii ASAP je možné považovat za další prukaz účinnosti vysoké dávky atorvastatinu. A to nejen z hlediska parametru biochemických, ale i klinických výstupu. Studie ASAP by neměla být považována (ani využívána výrobci) za srovnávací mezi atorvastatinem a simvastatinem – dávky nebyly ekvipotentní. Cílem bylo především prokázat pravdivost hypotézy, že čím více snížíme LDL, tím lépe.

Další studií, která podporuje snahu snižovat maximálně LDL, je nedávno prezentovaná a dosud nepublikovaná studie REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Lipitor). Nissen a kol. ji prezentovali na kongresu AHA v Orlandu v listopadu 2003. Jedná se o randomizovanou, dvojitě slepou, multicentrickou studii. Zařazeno bylo 502 nemocných s manifestní ICHS, kteří byli randomizováni do dvou skupin: první léčena atorvastatinem v dávce 80 mg, druhá 40 mg pravastatinu. Věk pacientu byl 30–78 let. Cílem bylo prokázat účinek agresivní hypolipidemické léčby na koronární aterosklerózu, dokumentováno intrakoronárním ultrazvukem. Angiografie a IVUS byly provedeny na počátku a po 18 měsících léčby. Výsledky jsou shrnuty v tab. 2. Agresivní léčba atorvastatinem vedla k regresi aterosklerózy, na rozdíl od dřívějších studií s pozitivně vycházející standardní léčbou pravastatinem. Význam studie REVERSAL je několikerý. Jde o první studii na téma hypolipidemika a jejich vliv ověřenou intrakoronárním ultrazvukem, což má význam i při snaze objasnit proces remodelace cévní stěny. Agresivní snížení LDL vedlo ke zmenšení objemu plátu, při standardní léčbě plát mírně zvětšil objem. Z tohoto lze vyvozovat i stabilizaci aterosklerotické léze. Kritika této studie se zaměřovala na volbu pravastatinu v dávce 40 mg jako komparátoru maximální dávky atorvastatinu. Avšak vzhledem k tomu, že simvastatin nemá v USA indikaci k regresi koronární aterosklerózy, a proto nemohl být použit, je tato kritika diskutabilní (samozřejmě je tato námitka jistě pouze formální). Ale především, pravastatin má tolik dat z intervenčních studií, včetně studií dokumentovaných angiograficky, že ho lze považovat opravdu za referenční. Zajímavé je to, že k progresi aterosklerózy docházelo u nemocných v pravastatinové skupině dokonce i při dosažení dosud akceptovaných cílových hodnot LDL cholesterolu, tedy 2,6 mmol/l. Naproti tomu největší užitek z léčby měli pacienti, jejichž LDL cholesterol poklesl k hranici 2,0 mmol/l.

Studie GREACE byla první studií zaměřenou na sledování kardiovaskulární i celkové morbidity a mortality po léčbě atorvastatinem [19,20]. Jednalo se o prospektivní, randomizovanou, otevřenou studii analyzovanou metodou intention-to-treat. Do studie bylo zařazeno 1 600 konsekutivních nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin: první dostávala atorvastatin (dávka byla titrována tak, aby bylo dosaženo cílové hodnoty LDL cholesterolu 2,6 mmol/l), druhá skupina dostávala „standardní péči". Doba sledování byla pruměrně 3 roky. Výsledky studie GREACE jsou uvedeny v tab. 3 a na obr. 4, 5. Velmi zjednodušeně je lze shrnout tak, že léčba atorvastatinem k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu byla účinnější než standardní léčba ve všech parametrech. V agresivně léčené skupině nemocných se podařilo dosáhnout cílové hodnoty LDL cholesterolu u 95 % a non-HDL cholesterolu u 97 % nemocných. Ve skupině „obvyklé péče" dosáhla pouze 3 % pacientu cílové hodnoty LDL cholesterolu a žádný nemocný cílové hodnoty non-HDL cholesterolu. Pozitivní účinky byly prokazatelné i při subanalýzách podskupin (obr. 5). Studie GREACE je velmi často kritizována pro svuj nestandardní design, nebyla dvojitě zaslepená, rovněž k randomizaci byly výhrady. Také publikace bez firemní podpory v méně prestižním časopise částečně snižuje její skutečný význam. Na druhé straně bych chtěl uvést, že to je jedna z mých (subjektivně) „nejmilejších" studií. Odráží hodně skutečné každodenní medicíny, opravdové klinické praxe. Není pravda, že pacienti byli celkově huře léčeni ve větvi obvyklé péče. Ostatní (nehypolipidemická) léčba (blokátory kalciových kanálu, inhibitory ACE, antiagregancia a další) byla srovnatelná – viz tab. 4. Studie GREACE je nejen pozitivním dukazem pro účinky atorvastatinu, ale i dukazem toho, že lze realizovat poměrně rozsáhlý projekt zcela nezávisle na farmaceutické firmě.

Skutečné dukazy podle všech pravidel medicíny založené na dukazech však přináší až studie ASCOT-LLA [21]. Tato randomizovaná studie s 2 x 2 designem byla dvojitě slepá, multicentrická, primárně zaměřená na ověření antihypertenzní léčby. Zde se budeme zabývat větví LLA (Lipid Lowering Arm). Celkem 10 305 pacientu s hypertenzí a cholesterolem do 6,5 mmol/l bylo rozděleno do dvou skupin, užívali atorvastatin (10 mg), nebo placebo. Sledování trvalo v pruměru 3,5 roku, studie musela být předčasně ukončena pro příliš velký pozitivní rozdíl mezi aktivně léčenou a placebovou skupinou. Výsledky jsou uvedeny v tab. 5 a na obr. 6–8 a je možno shrnout je následovně: atorvastatin v dávce 10 mg snížil výskyt kardiovaskulárních příhod a cévních mozkových příhod u nemocných s dobře kontrolovanou hypertenzí a normálními nebo jen mírně zvýšenými hladinami cholesterolu. Ve studii použitá dávka je velmi reálná z hlediska každodenní praxe – je to základní dávka. Pozitivní výsledky byly prokazatelné ve všech podskupinách (diabetici, nediabetici, mladí pacienti, pacienti vyššího věku, metabolický syndrom…). Výjimku tvoří ženy, kterých bylo zařazeno jen velmi málo a výsledky nejsou statisticky významné (obr. 9). Kriticky je třeba pohlížet na interpretaci autoru pacientu s „normálním" cholesterolem, protože hodnoty 6,5, ale i všechny nejméně nad 6, považujeme u hypertoniku jistě s dalšími rizikovými faktory (např. i diabetem) za velmi zvýšené a rizikové.

V současné době je diskutovaným tématem léčba nemocných s akutním koronárním syndromem statiny. I když je tato problematika v zásadě uzavřena a o indikaci k zahájení hypolipidemické léčby u nemocných s akutním koronárním syndromem již v nemocnici není pochyb, je stále nejvýznamnější studií v tomto směru studie MIRACL s atorvastatinem [22]. Je to randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná multicentrická studie, do které bylo zařazeno celkem 3 086 nemocných s akutním koronárním syndromem (vyřazovací kritéria: cholesterol nad 6,5, po revaskularizaci). Nemocní byli randomizováni do skupiny atorvastatin, nebo placebo. Atorvastatin byl podáván do 96 hodin od počátku příznaku v dávce 80 mg. Délka sledování byla 16 týdnu. Výsledky jsou znázorněny na obr. 10.

Výskyt kombinovaného endpointu (úmrtí, infarkt myokardu, angina pectoris, resuscitace pro kardiální příčinu) se snížil o 16 %. Další publikace, resp. substudie, se zaměřila na cévní mozkové příhody, vzhledem k malým číslum lze citovat absolutní čísla – všechny CMP v atorvastatinové skupině: 12, v placebové: 24. Percentuálně by bylo možné tedy pozitivní vliv časně zahájené léčby atorvastatinem vyjádřit poklesem o 50 %. Agresivní snížení lipidu u nemocných s akutním koronárním syndromem, časné zahájení léčby atorvastatinem v dávce 80 mg/den do 96 hodin od počátku příznaku vedlo ke snížení výskytu kombinovaného koronárního endpointu a také CMP.

Ke konci části o klinických účincích atorvastatinu si dovolím připomenout naší studii FAT, Fenofibrat vs Atorvastatin Trial. Byla to drobná otevřená studie se zkříženým podáváním fenofibrátu a atorvastatinu u 30 nemocných s familiární kombinovanou hyperlipidémií. Prokázali jsme zlepšení endoteliální dysfunkce jak biochemicky, tak ultrazvukem „flow mediated dilatation", snížení výskytu malých denzních LDL částic a přesun k větším částicím, jak je uvedeno i výše [15], a pozitivní ovlivnění autonomního nervového systému [23].

Zařazení do současné palety léčiv

Atorvastatin patří do skupiny hypolipidemik, která nejvýznamněji snižují celkový a LDL cholesterol mezi statiny. Kromě monoterapie je využíván i v kombinační léčbě s fibráty. V blízké budoucnosti lze předpokládat využití kombinace atorvastatinu s inhibitory vstřebávání cholesterolu, jejichž jediným zástupcem je dosud ezetimib. Atorvastatin se kombinuje také s pryskyřicemi. Tato kombinace, využívaná v některých studiích, je omezená především špatnou snášenlivostí pryskyřic. K dispozici je v současné době pět statinu (lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin a atorvastatin), registrován je již i rosuvastatin. Při výběru statinu, a tedy i při zvažování, kdy podat fluvastatin, bude i v budoucnosti třeba zohledňovat rozdílnou hypolipidemickou účinnost jednotlivých léčiv, v době medicíny založené na dukazech bude duležitým argumentem i výsledek provedených intervenčních studií. Jedním z nejduležitějších hledisek pak bude hledisko bezpečnosti léčby a snášenlivosti farmaka nemocnými.

V současné době je stále více zdurazňován význam kombinační léčby. Konkrétně kombinaci atorvastatinu s fenofibrátem považuji za bezpečnou, včetně relativně vyšších dávek. V praxi často užíváme u těžké smíšené hyperlipidémie i dávky fenofibrátu 267 mg + atorvastatinu 20 mg. Vyšší dávku je však třeba velmi uvážlivě zvažovat. Byl-li dříve častější problém s kombinační léčbou statin + fibrát, bylo to snad především proto, že gemfibrozil ovlivňoval glukuronidaci statinu (docházelo k poruše odbourávání a zvyšovala se koncentrace statinu), kterou fenofibrát neovlivňuje.

Indikace

Atorvastatin je indikován u nemocných s izolovanou hypercholesterolémií nebo u nemocných se smíšenou (kombinovanou) hyperlipoproteinémií s převahou hypercholesterolémie a jen mírným zvýšením triglyceridu. Léčba atorvastatinem je indikována k dosažení deklarovaných cílových hodnot lipidu a lipoproteinu. Při rozhodování o léčbě je třeba vycházet z odhadu celkového rizika. V nejvyšším riziku jsou nemocní s ICHS nebo s manifestací aterosklerózy v jiné lokalizaci. Stejné riziko je deklarováno pro nemocné s diabetes mellitus. Jinak je třeba se při indikaci léčby  řídit především odhadem celkového rizika. To lze stanovit na základě ruzných doporučení a algoritmu. V současné době je v našich podmínkách nejvhodnější používat odhad rizika podle projektu SCORE a nejnovějších evropských doporučení [24]. V české republice tato doporučení dosud nebyla implementována a platí dosavadní doporučení českých odborných společností [25]. Podle projektu SCORE jsou ve vysokém riziku nemocní s pravděpodobností úmrtí na kardiovaskulární příhodu v příštích 10 letech vyšší než 5%. Tomuto riziku odpovídá 20% pravděpodobnost koronární příhody v příštích 10 letech podle u nás nejrozšířenějších doporučení. Atorvastatin je jako jediný ze statinu indikován u nemocných s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie.

Kontraindikace

Samozřejmou kontraindikací je přecitlivělost na atorvastatin nebo některou složku přípravku. Kontraindikací je těhotenství a laktace. Rovněž není léčba atorvastatinem indikována v dětském věku. Na druhé straně je potřeba uvést, že americký FDA již atorvastatin povolil pro léčbu dětí a adolescentu s familiární hypercholesterolémií v nejvyšším kardiovaskulárním riziku. Ani to však neznamená, že by měl být atorvastatin široce podáván dětem, a jeho podání bude vázáno na specializovaná centra. Mezi kontraindikacemi se dále uvádějí těžší renální onemocnění a hepatopatie, zde je však třeba zvažovat individuálně přínos a riziko.

Nežádoucí účinky

I když bezpečnost podávání atorvastatinu byla potvrzena ve všech výše zmíněných studiích sledujících jeho účinky na lipidové spektrum i kardiovaskulární výstupy, je možno pro úplnost uvést i výsledky nedávno publikované analýzy 44 studií, ve kterých bylo zařazeno 16 495 pacientu, z nichž 9 416 užívalo atorvastatin [26]. Pouze 3 % nemocných léčených atorvastatinem přerušila léčbu pro možné nežádoucí účinky ve srovnání s 1 % u placeba a 4 % u ostatních statinu. Nejčastěji udávané nežádoucí účinky byly spojeny s gastrointestinálním traktem. Elevace aminotransferáz vyšší než trojnásobek normy byla popsána u 0,5 % nemocných léčených atorvastatinem, výrazná, 10násobná elevace kreatinkinázy byla zachycena pouze u jednoho nemocného, který však neměl myopatii. Výskyt myalgií byl obecně nízký a představoval 1,9 % ve srovnání s 0,9 % u placeba. Nebyl zaznamenán ani jeden případ rabdomyolýzy. Autoři metaanalýzy uzavírají, že výskyt nežádoucích účinku atorvastatinu je nízký a jen výjimečně tyto nežádoucí účinky vedou k vysazení nebo přerušení léčby.

I když je třeba zmínit obecně akceptovanou bezpečnost léčby statiny, stále se mužeme i v literatuře setkat s kazuistikami popisujícími těžké případy rabdomyolýzy po hypolipidemické léčbě, kombinaci statin a fibrát [27], ale i po monoterapii fibráty [28].

Duležité informace při porovnávání bezpečnosti jednotlivých statinu i postavení fluvastatinu mezi ostatními statiny muže přinést nedávno publikovaná analýza dat hlášených rabdomyolýz podle amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) [29]. Její výsledky jsou přehledně uvedeny v tab. 6. Je zřejmé, že po podávání cerivastatinu bylo popsáno absolutně nejvíce případu rabdomyolýzy. V absolutních číslech však např. pro simvastatin situace nevypadá dramaticky lépe. Nejnižší počet rabdomyolýz byl hlášen po podávání fluvastatinu. Výsledky uvedené v prvním sloupci jsou sice zajímavé, ale ve skutečnosti zavádějící. Simvastatin doplácí na to, že byl v letech 1995–2000 v USA nejpředepisovanějším statinem, a proto měl i druhý nejvyšší výskyt nežádoucích účinku v absolutních číslech. Mnohem objektivnější, pravdivější a pro praktické rozhodování významnější je druhý sloupec tabulky. Ten ukazuje výskyt rabdomyolýzy na jeden milion preskripcí. A zde vyplývá jednoznačně řádově vyšší výskyt rabdomyolýzy po cerivastatinu ve srovnání se všemi ostatními statiny. Za zmínku stojí to, že i po „očištění" je nejnižší výskyt rabdomyolýzy popisován po fluvastatinu.

Statiny lze rozdělovat z mnoha hledisek. Někdy je užíváno dělení na statiny I. generace – lovastatin, simvastatin a pravastatin, II. generace – fluvastatin, a III. generace – atorvastatin a cerivastatin [30]. Toto dělení odpovídá jejich puvodu. Statiny I. generace jsou produkty plísní, fluvastatin je semisyntetický racemát a atorvastatin s cerivastatinem jsou plně syntetické. Z praktického, možná i klinického hlediska je asi významnější dělení na lipofilní (simvastatin, lovastatin, atorvastatin) a hydrofilní (pravastatin a fluvastatin). Hydro- a lipofilita je někdy dávána do souvislosti s potenciální myotoxicitou statinu. Lipofilní statiny by snad mohly snáze vstupovat do svalové buňky.

Hovoří-li se o myopatii, myotoxicitě statinu, je třeba zmínit i další potenciální nežádoucí účinek léčby touto lékovou skupinou, a tou je hepatopatie. Na počátku klinických studií se statiny (zejména s lovastatinem) byl při sledování bezpečnosti léčby kladen duraz především na monitoraci jaterních funkcí. A podobně jako při sledování výskytu myopatií byla prokázána minimální (blížící se 0) hepatotoxicita této léčby. Naproti tomu se velmi často v klinické praxi setkáváme se situací, kdy nemocný má zvýšenou koncentraci kreatinfosfokinázy (CPK), z neznámé příčiny, často bez jakýchkoliv svalových symptomu. Někdy se hovoří o tzv. CPKitis [31]. V této souvislosti je snad vhodné připomenout, že ve studii sledující bezpečnost prvního statinu, lovastatinu, u 8 600 nemocných, se „CPKitis" objevila u 30 % nemocných, ale v placebové větvi! Podobně jako CPKitis se užívá i termín transaminitis. Tento termín označuje únik jaterních enzymu z hepatocytu bez známek hepatotoxicity a bez znalosti mechanismu, který k tomuto stavu vedl. Objasněním muže být např. dosud neznámé pusobení léku na buněčnou membránu (s ohledem na snížení hladin lipidu?) nebo také dřívější jaterní onemocnění. Steatóza jater je častým onemocněním u pacientu s hyperlipoproteinémií a muže mnohdy objasnit elevaci hladin jaterních enzymu.

Jestliže je u nemocného prokázána hepatopatie nebo myopatie (nebo je na ně podezření), nemusí to nezbytně znamenat ukončení léčby statiny. Jestliže je tato léčba považována za indikovanou, je možné zkusit pouze vyměnit jeden statin za jiný.

Lékové interakce

Z klinického hlediska při úvaze o případné interakci s dalšími léčivy (který kardiologicky, ale nejen kardiologicky, nemocný užívá jen 1 lék?) je zdurazňován význam jaterní biotransformace statinu cestou izoenzymu cytochromu P-450 [32]. V tab. 7 je zjednodušeně uveden přehled izoenzymu P-450, které se uplatňují při biotransformaci statinu.

Některá současně podaná léčiva, např. ciclosporin, makrolidová a azalidová antibiotika, antimykotika itraconazol nebo ketoconazol, významně snižují biotransformaci statinu. Koncentrace statinu se pak muže v séru zvýšit až dvacetinásobně s vysokým potenciálním rizikem výskytu nežádoucích účinku, zejména myopatie. Jedná se především o kompetitory o izoenzym CYP 3A4. Kromě grapefruitového džusu (často využívaného v marketingové kampani) se jedná např. o diltiazem, felodipin nebo verapamil, ale též antikoncepční přípravky s norethisteronem a mnoho dalších.

Dávkování

Základní dávkou atorvastatinu je 10 mg. Tuto dávku je možné zvýšit na 20, resp. 40 a 80 mg. Obvykle však stačí 10 a 20 mg. Jak je zmíněno i výše, atorvastatin se podává také jako součást kombinační terapie s pryskyřicemi, nově ezetimibem, a především s fibráty. V kombinaci s fibráty se podává většinou 10 mg atorvastatinu, tato dávka se jen zřídka zvyšuje na 20 mg.

Balení

(viz tab. 8)

Závěr

Statiny jsou považovány za jeden ze základních pilířu prevence i léčby srdečních a cévních onemocnění. Je jen málo lékových skupin, které mají takovou oporu v datech odpovídajících zásadám medicíny založené na dukazech. Podávání statinu se opírá o data z experimentu, menších klinických studií i studií prokazujících regresi nebo zpomalení progrese aterosklerózy angiograficky nebo opakovaným ultrazvukovým vyšetřením (v případě atorvastatinu dokonce i opakovaným vyšetřením intrakoronárního ultrazvuku). Základem argumentace pro podávání statinu jsou však velké intervenční megastudie. Atorvastatinu dříve vyčítali někteří oponenti absenci velké studie. Po zveřejnění výsledku studie GREACE, a především ASCOT-LLA, již takové námitky nemají platnost.