Beriplex®, čtyřsložkový koncentrát protrombinového komplexu

Souhrn:
Podáváme přehled o farmakologii a klinickém použití 4F‑PCC (four‑factor prothrombin complex concentrate) přípravku Beriplex® při obnově koagulace u nemocných léčených antagonisty vitaminu K, při substituci koagulačních faktorů II, VII, IX, X a také v případě život ohrožujícího krvácení, včetně krvácení vyvolaného užíváním nových perorálních antikoagulancií apixabanu, edoxabanu a rivaroxabanu, pro něž zatím není k dispozici specifické antidotum.

Key words: Beriplex® – warfarin – hemorrhage – NOAC – overview.

Summary:
We present an overview of pharmacology and clinical use of 4F‑PCC (four‑factor prothrombin complex concentrate) manufactured as Beriplex® with respect to restitution of coagulation in patients treated with vitamin K antagonists, to substitution of coagulation factors (II, VII, IX, X), and also to life‑threatening hemorrhages including those affecting patients using new oral anticoagulants such as apixaban, edoxaban, and rivaroxaban with no specific antidotes available.

Úvod

Společnost CSL Behring (Marburg, SRN) rozšiřuje své portfolio v České republice o přípravek Beriplex^®, který obsahuje koagulační faktory závislé na vitaminu K: protrombin – faktor II, faktor VII, faktor IX a faktor X. Řadí se tedy mezi koncentráty protrombinového komplexu 2. generace, které jsou také označovány zkratkou 4F PCC (four factor prothrombin complex concentrate). Bezpečnost přípravku zvyšují přirozené inhibitory koagulace proteiny C, S a velmi malé množství heparinu a antitrombinu III, které napomáhají udržet koagulační a antikoagulační pochody v rovnováze, a to i při takových diagnózách, jako je život ohrožující krvácení. Státní ústav pro kontrolu léčiv zaregistroval Beriplex^® [1] 16. března 2016, tedy za 20 let od jeho uvedení na světový trh (1996). K lékařům a pacientům v České republice se dostává na podzim 2016. Společnost CSL Behring tím doplňuje řadu produktů, které se nyní používají v léčbě život ohrožujícího krvácení, a to jak traumatického, peripartálního, tak perioperačního. Tato medicínská oblast zaznamenává v posledních letech značné změny, které souvisejí s dostupností diagnostiky poruch hemostázy a detekce chybějící složky hemostázy přímo u akutního lůžka (moderní tromboelastometrie, TEG^® nebo ROTEM^®) [2] a současně s dostupností koncentrátu fibrinogenu (Haemocomplettan P^®, CSL Behring) [3]. Společně s antifibrinolytickou kyselinou tranexamovou, koncentrátem protrombinového faktoru (PCC) a s trombocytárním náplavem mění zavedené postupy, které byly založeny na podání erytrocytárního náplavu pro zvýšení koncentrace hemoglobinu a na aplikaci čerstvě zmražené plazmy coby zdroje koagulačních faktorů (nové doporučené postupy terapie život ohrožujícího krvácení jsou aktuálně ve fázi závěrečného schválení). Tromboelastografický nález prodloužení doby srážení pak umožňuje podání PCC i v případě závažného krvácení s koagulopatií po traumatu [4], kde jeho podání nebylo dříve doporučováno.

Klinické údaje o přípravku Beriplex^®

Beriplex^® se dováží ve dvou sílách: 500 IU a 1 000 IU. Je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok, který je po rekonstituci určen pro intravenózní podání. Obsahuje čtyři koagulační faktory, proteiny C a S a velmi malé množství heparinu a koncentrátu lidského antitrombinu III. Jedna injekční lahvička nominálně obsahuje podle Souhrnu údajů o přípravku (summary of product characteristics, SPC) [1] následující množství mezinárodních jednotek (IU) lidských koagulačních faktorů, jak je uvedeno v tab. 1.

Celkový obsah lidských proteinů je 6–14 mg v 1 ml rekonstituovaného roztoku. Specifická aktivita vztažená k faktoru IX je 2,5 IU/mg.

Pomocné látky: sodná sůl heparinu, lidský albumin, koncentrát lidského antitrombinu III, chlorid sodný, dihydrát natrium citrátu, kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný (v malých množstvích k úpravě pH) [1].

Terapeutické indikace přípravku Beriplex^® podle SPC

Léčba a perioperační profylaxe krvácení při získaném deficitu koagulačních faktorů protrombinového komplexu, jako je deficit způsobený léčbou antagonisty vitaminu K, nebo v případě předávkování antagonisty vitaminu K, kdy je vyžadována rychlá úprava tohoto deficitu.

Léčba a perioperační profylaxe krvácení při vrozeném deficitu vitamin K dependentních koagulačních faktorů (FII, FVII, FIX, FX), pokud koncentrát obsahující purifikovaný specifický koagulační faktor není dostupný [1].

Beriplex^® v klinických studiích

V Souhrnu údajů o přípravku Beriplex^® je zmíněna jedna malá klinická studie s 15 dob­ro­volníky, která byla provedena z farmakokinetických důvodů. Zkušenosti s přípravkem Beriplex^® však shrnuje práce Alexandra Hankeho a kol. [5], která analyzovala aplikaci přípravku Beriplex^® v prevenci či v léčbě případů perioperačního krvácení, k nimž došlo za 14 let po uvedení přípravku Beriplex^® na trh. V článku autoři uvádějí: „Rychlá inhibice účinků antagonistů vitaminu K je velmi často nutná před urgentními chirurgickými výkony a při léčbě život ohrožujícího krvácení, jakým může být intrakraniální krvácení. Koncentrát čtyřsložkového protrombinového komplexu obsahuje vysoké a velmi dobře vyvážené složení koagulačních faktorů, které jsou závislé na vitaminu K a které se používají na okamžité ukončení účinku perorálních antikoagulancií (blokátorů vitaminu K).“ Práce sledovala jak účinnost, tak bezpečnost přípravku Beriplex^® v porovnání s dalšími dostupnými koncentráty protrombinového komplexu, protože PCC se nyní stále častěji užívají v intenzivní péči při léčbě život ohrožujícího krvácení, a to jak při koagulopatiích při traumatu, tak v prevenci a léčbě perioperačního krvácení. Autoři vycházeli z farmakologických dat z let 1996–2012, která se vztahovala k přípravku Beriplex^®, a z vyhodnocení 647 250 aplikací tohoto 4F PCC. Za celou dobu sledování se objevilo 21 tromboembolických příhod (jeden případ na 31 000 aplikací) a nebyl zaznamenán žádný přenos virové infekce ani výskyt heparinem indukované trombocytopenie.

Základní informace, které jsou uvedeny v této farmakovigilanční studii

Je dosaženo vysoké dlouhodobé bezpečnosti i účinnosti tohoto pasterizovaného a nanofiltrovaného 4F PCC.

Výskyt nežádoucích účinků je po podání přípravku Beriplex^® velmi nízký.

Ve studii nebyly zjištěny anafylaktické nebo alergické reakce, nevyskytl se přenos virové infekce, nebyl pozorován žádný případ heparinem indukované trombocytopenie a byl pozorován jen velmi nízký výskyt klinicky významných tromboembolických komplikací.

Dávkování přípravku Beriplex^®

Léčba má být podle SPC přípravku [1] zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch koagulace. Dávkování a délka substituční léčby závisí na indikaci léčby, na závažnosti koagulačního onemocnění, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Krvácení a perioperační profylaxe krvácení během léčby antagonisty vitaminu K

Podle devátého vydání doporučení American College of Chest Physicians (ACCP) z roku 2012 je při této indikaci dávána přednost použití PCC před převody čerstvé zmražené plazmy [6]. Obecné dávkování přípravku Beriplex^®, které má docílit kompenzace koagulace (INR < 1,3), je uvedeno v tab. 2.

Výhodnost použití přípravku Beriplex^® ve srovnání s podáváním čerstvé zmražené plazmy byla v této indikaci ověřena v několika kontrolovaných studiích, včetně uvedených dávek [8,9].

Léčbu je tedy možné podávat pouze na základě pravidelných stanovení plazmatických koncentrací jednotlivých koagulačních faktorů nebo testy na určení celkových koncentrací protrombinového komplexu (INR, Quickův test) a při kontinuálním sledování klinického stavu pacienta. V případě rozsáhlých chirurgických zákroků je pak opět nezbytné přesné monitorování substituční léčby koagulačními metodami. Pro rychlou orientaci je zde možné použít i tromboelastometrii (TEG^® nebo ROTEM^®).

Krvácení a perioperační profylaxe při vrozeném deficitu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (FII, FVII, FIX, FX), kdy není dostupný přípravek se specifickým koagulačním faktorem [1]

Výpočet požadované dávky přípravku Beriplex^® je zde založen na údajích z klinických studií:

• Jedna mezinárodní jednotka faktoru IX na 1 kg tělesné hmotnosti může zvýšit plazmatickou aktivitu faktoru IX přibližně o 1,3 % (0,013 IU/ml) oproti normální hodnotě.
• Jedna mezinárodní jednotka faktoru VII na 1 kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru VII o 1,7 % (0,017 IU/ml) oproti normální hodnotě.
• Jedna mezinárodní jednotka faktoru II na 1 kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru II o 1,9 % (0,019 IU/ml) oproti normální hodnotě.
• Jedna mezinárodní jednotka faktoru X na 1 kg tělesné hmotnosti zvýší plazmatickou aktivitu faktoru XI o 1,9 % (0,019 IU/ml) oproti normální hodnotě.

Jedna mezinárodní jednotka aktivity koagulačního faktoru přitom odpovídá množství v jednom mililitru normální lidské plazmy. Požadovaná dávka se pak stanoví podle následujícího vzorce:

Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) × požadované zvýšení faktoru X (IU/ml) × 53, kde 53 (ml/kg) je „univerzální“ převrácená hodnota obnovy (recovery).

Pokud je však individuální hodnota „recovery“ známa, má se pak k výpočtu použít tato.

Intervaly mezi dávkami se musejí upravit podle různých poločasů cirkulace jednotlivých koagulačních faktorů protrombinového komplexu (viz tab. 3, s údaji ze SPC přípravku [1]).

Obecně při volbě dávky PCC a frekvence jeho podání, včetně přípravku Beriplex^®, dále ještě platí, že je třeba dodržovat opatrný postup se stálou kontrolou koagulace zejména u osob se zvýšenou tendencí k hyperkoagulaci. To jsou například pacienti po prodělaném infarktu myokardu nebo po prodělané tromboembolické příhodě v nedávné době (poslední tři měsíce), po ischemickém iktu a podobně. Další z obecně platných opatření zabraňujících trombotickým komplikacím je pozvolná aplikace PCC. Při intravenózním podání rekonstituovaného roztoku má být dodržována rychlost pod hranicí 8 ml/min (to je pod 0,12 ml/kg/min) za současného monitorování koagulace, jak již bylo uvedeno.

Kontraindikováno je podání přípravku Beriplex^® u nemocných se známou přecitlivělostí na některou ze složek přípravku, dále u osob s anamnézou prodělané heparinem indukované trombocytopenie (HIT) a rovněž v konsumpčním stadiu syndromu diseminované intravaskulární koagulace (DIC) [1].

Závěr

Závěrem je třeba uvést i další možnosti podání PCC kromě obnov koagulace u nemocných léčených antagonisty vitaminu K nebo při náhradě některého chybějícího koagulačního faktoru. Tím je podle současného konsensu podání PCC v případech život ohrožujícího krvácení, jak bylo uvedeno již v úvodu. S postupným rozšiřováním podávání nových perorálních antikoagulancií (new oral anticoagulants, NOAC), která nyní v mnohých indikacích (prevence ischemického kardioembolického iktu při fibrilaci síní nebo při léčbě a v sekundární prevenci žilní tromboembolické nemoci) nahrazují antagonisty vitaminu K, je při léčbě těmito léky třeba počítat i s možným krvácením. Jako přímé antidotum lze zatím použít jen inhibitor NOAC dabigatranu, jímž je přípravek Praxbind^® [9]. U ostatních NOAC, jako jsou přímé inhibitory FXa apixaban, rivaroxaban nebo edoxaban, však přímá antidota dosud nemáme. V případě život ohrožujících závažných krvácení je proto u pacientů léčených těmito NOAC doporučeno použít k úpravě hemokoagulace i PCC [10]. V případě užití apixabanu, edoxabanu a rivaroxabanu pak podání přípravku Beriplex^® v pokusu se zvířaty vedlo k rychlé zástavě krvácení a k obnově koagulace [11–13]. Podobný účinek lze tedy očekávat i v případě krvácení u pacientů léčených těmito NOAC.

Podpořeno projektem MZ ČR RVO VFN64165.