Buprenorphinum

Buprenorphin je semisyntetický opioid, analgetikum-anodynum. Je parciálním agonistou µ-receptoru, antagonistou k-receptoru a slabým agonistou δ-receptoru. Zpravidla se řadí mezi silné opioidy. Vysoká rozpustnost v tucích i ve vodě, nízká molekulová hmotnost a konfigurace molekuly usnadňují prunik do tkání jak při slizničním, tak transdermálním i parenterálním podávání. Buprenorphin navozuje analgezii v závislosti na dávce a je přibližně 25–50krát silnější než hmotnostně srovnatelná dávka morfinu, analgezie po buprenorphinu trvá déle. Dechový útlum se vyskytuje při použití buprenorphinu zřídka a ojediněle je klinicky významný. Buprenorphin je k dispozici ve formě sublingválních tablet po 0,2 mg pro léčbu středně silné a silné akutní i chronické bolesti, případně pro premedikaci před bolestivými výkony; ve formě sublingválních tablet po 0,4, 2 a 8 mg pro odvykací léčbu závislosti na opioidech; ve formě injekcí po 1 ml (0,3 mg) pro nitrosvalové a nitrožilní podání k tlumení zejména akutní bolesti a k premedikaci, a nově ve formě náplastí s 20, 30 a 40 mg (35, 52,2 a 70 µg/h) pro transdermální podání k léčbě středně silné, a zejména silné chronické nádorové i nenádorové bolesti.

Farmakologická skupina

Semisyntetický opioid – derivát oripavinu, ATC skupina N02AE01, analgetikum-anodynum – indikační skupina 65.

Léčivo k terapii závislosti na opioidech, ATC skupina N07BC01, antidotum, detoxikans –indikační skupina 19 (100).

Chemické a fyzikální vlastnosti

Buprenorphin je odvozen od tebainu, jednoho z chemicky nejaktivnějších morfinových alkaloidu. Tebain je součástí opia. Nejúčinnějšími deriváty tebainu jsou fenolové báze nazývané oripaviny [59].

Strukturálně je buprenorphin typickým opioidem, jeho zvláštností je boční řetězec na pozici C7 obsahující t-butylovou skupinu (obr. 1b). Ta zaujímá místo odpovídající fenylové skupině fenylalaninového úseku enkefalinu. Je zodpovědná za lipofilitu buprenorphinu, která významně ovlivňuje jeho vlastnosti [56].

Fyzikálně-chemické vlastnosti buprenorphinu, zejména vysoká rozpustnost v tucích i ve vodě, nízká molekulární hmotnost a konfigurace molekuly usnadňují prunik do tkání jak při slizničním, tak při transdermálním podávání. Snadný prunik do tkání však muže příležitostně přispívat k výskytu emetického a dalších centrálně nervových nežádoucích účinku již při nízkých plazmatických koncentracích.

Chemicky se jedná o [5a,7a(2S)]-17-(cyklopropylmethyl)-a-(1,1-dimethyl-ethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-a-methyl-6,14-ethenomorfinan-7-methanol.

Sumární vzorec:

C29H41NO4 (buprenorphin)

C29H42ClNO4 (buprenorphin hydrochlorid)

Molekulová hmotnost:

467,65 (buprenorphin)

504,11 (buprenorphin hydrochlorid)

 Mechanismus účinku

Buprenorphin je parciálním agonistou m-(OP3) receptoru [56,59], antagonistou k-(OP2) receptoru [55] a slabým agonistou d-(OP1) receptoru [56]. Má srovnatelnou afinitu k m- a k-receptorum a desetkrát nižší afinitu k d-receptorum.

Křivka vazby buprenorphinu k subtypum opioidních receptoru má zvonovitý tvar. Zpočátku dochází se zvyšováním dávky k zesílení účinku, další zvyšování dávek však k větší intenzitě účinku nevede, případně účinek klesá. Tato charakteristika byla prokázána jak v souvislosti s analgezií, tak dechovou depresí, omezením motility gastrointe-stinálního traktu i s vyvoláním abstinenčních příznaku u pokusných zvířat závislých na morfinu [23,57,80] a rovněž u osob závislých na opioidech [42].

Analgetická odpověi u lidí však v rozmezí akceptovatelného dávkování (0,1–10,0 mg) nevykazuje oploštění křivky při rostoucích dávkách. U jiných než analgetických účinku byl stropový efekt patrný v dávkách výrazně převyšujících dávky analgetické (16–32 mg). Křivka dechového útlumu má v podstatě zvonovitý tvar [16,18,97,98,99].

Farmakodynamické vlastnosti

Vazba na receptory

Buprenorphin je parciální agonista OP3 (m)- a antagonista OP2(k)-receptoru v CNS i periferních tkáních. Na oba receptory se váže s vysokou afinitou. Analgetický účinek je výsledkem m-aktivity. Vazba a disociace z OP3-receptoru je pomalá. Z těchto duvodu nastupují účinky buprenorphinu pozvolna a dlouho přetrvávají [2,23,48]. Doba nástupu účinku a jeho trvání jsou rovněž ovlivněny cestou podání.

Účinky na centrální nervový systém

Buprenorphin navozuje analgezii v závislosti na dávce a je přibližně 25–50krát silnější než hmotnostně srovnatelná dávka morfinu [24,48]. Početné studie u nemocných s nádorovou a pooperační bolestí prokázaly analgetický účinek buprenorphinu u střední až těžké bolesti při plazmatických hladinách 0,1–0,5 ng/ml [31].

Po náhlém vysazení buprenorphinu se mohou vyskytnout příznaky z odnětí [2]. Tyto příznaky dosahují vrcholu v pruběhu 2 týdnu, ale jsou mírnější než příznaky z odnětí morfinu [42]. Pravděpodobnost lékové závislosti i tolerance po krátkodobém i dlouhodobém podávání buprenorphinu je nižší než po jiných opioidech. Rovněž psychomimetické účinky buprenorphinu jsou menší než u jiných opioidu [43].

In vitro pokusy prováděné na buňkách 293-SF-MOR prokázaly, že jejich vystavení fentanylu v koncentraci 10 mmol/l (a morfinu 10 mmol/l) vedlo ke 35% (9%) snížení počtu m-receptoru na površích buněk, zatímco vystavení týchž buněk koncentraci 10 mmol/l buprenorphinu vedlo ke zvýšení jejich počtu o 10 %. Z výsledku vyplývá, že buprenorphin nevede k tzv. internalizaci opioidních receptoru (k jejich zmizení z buněčného povrchu), což snižuje pravděpodobnost rozvoje tolerance [101].

Kardiovaskulární účinky

Intramuskulární, perorální a sublingvální podání buprenorphinu snižuje srdeční frekvenci a krevní tlak u dobrovolníku [2,42]. Snížení srdeční frekvence po 0,15–0,6 mg nitrosvalově podaného buprenorphinu bylo srovnatelné se snížením pozorovaným po podání 5–12,5 mg intramuskulárního morfinu [70]. Změny v srdeční frekvenci byly závislé na perorální dávce buprenorphinu v rozmezí 1–4 mg. Sublingvální bu-prenorphin 0,4 nebo 0,8 mg snižuje srdeční frekvenci s kompenzatorním zvýšením tepového objemu, což vede pouze k malé změně středního arteriálního tlaku [42]. Kardiovaskulární účinky transdermálního buprenorphinu dosud nebyly studovány [31].

Dechové účinky

Dechový útlum se vyskytuje při použití buprenorphinu zřídka a ojediněle je klinicky významný [2]. Přesto je podávání buprenorphinu kontraindikováno u pacientu se závažnými dechovými poruchami. Stupeň dechové deprese je v rozmezí terapeutických dávek závislý na dávce a její vrchol nastupuje později a trvá déle než po podání ekvianalgetické dávky morfinu [8,9,42].

U deseti kriticky nemocných snížil intravenózně podaný buprenorphin v dávce 0,2 nebo 0,4 mg dechovou frekvenci a zvýšil PaCO2, ale neměl významný účinek na srdeční frekvenci, PaO2 nebo hodnoty deficitu bází [26]. U dobrovolníku při nitrosvalovém podávání buprenorphinu v dávkách od 0,15 do 1,2 mg narustala dechová deprese lineárně s dávkou, ale nebyla klinicky významná [70].

Stropový účinek na dechový útlum byl pozorován při vysokém dávkování. U padesáti žen při pooperační analgezii nebyly pozorovány známky dechové deprese při vysokých intravenózních dávkách buprenorphinu (0,4–7,0 mg) v pruběhu 24hodinového sledování. V jedné studii na dobrovolnících se sublingválními dávkami buprenorphinu 1–32 mg, kteří již měli předchozí zkušenosti s opioidy, ale nebyli na nich závislí, se křivka respirační deprese v závislosti na dávce srovnávala do plateau při dávkách ≥8 mg [99].

Miotické účinky

Podobně jako ostatní opioidy zpusobuje buprenorphin miózu zornic v závislosti na podané dávce, a to i při transdermálním podávání [90].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pro své výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti se buprenorphin pohotově vstřebává z jakéhokoli kompartmentu, do kterého je vpraven. Biologická dostupnost po nitrosvalovém podání je téměř 100%. Je jen malý rozdíl v účinnosti mezi nitrosvalovým a nitrožilním podáním. Plazmatické koncentrace po téže dávce jsou při obou cestách podání velmi podobné [21]. Nástup analgezie je o něco rychlejší po intravenózním podání [73].

Po intramuskulárním podání 2 mg/kg je u lidí dosaženo maximální koncentrace v krvi (2,3 ng/ml) v pruběhu 10 minut s následujícím poměrně rychlým poklesem. Po perorální dávce 15 mg/kg nastoupí vrcholová hladina v pruběhu 2 hodin a rychle klesá do 6. hodiny, poté je pokles postupný v pruběhu více než 24 hodin. Po nitrosvalovém podání 0,3 mg byly naměřeny maximální koncentrace mezi 0,5–3,6 ng/ml, po intravenózním podání téže dávky 1,0–7,6 ng/ml. Plazmatické koncentrace buprenorphinu svědčí o rychlém vstřebání po podání 0,3 mg do svalu. Pruměrné plazmatické koncentrace 3,6 ng/ml je dosaženo po 2–5 minutách po podání. Po deseti minutách není rozdíl oproti intravenóznímu podání [21].

Analgezie po nitrosvalovém podání 0,3 mg buprenorphinu nastupuje během 15–30 minut, vrcholu dosahuje do 1 hodiny [65]. Analgezie po jednotlivé nitrosvalové dávce 0,3 mg trvá 4–6 hodin, po opakovaných dávkách trvá v závislosti na dávce (od méně než 1 mg po více než 7 mg podávaných v malých dávkách 0,2 mg každých 3–15 minut) od 6,75 do 24 hodin [16].

Po sublingválním podání 0,6 mg pacientum bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací 1,0–2,0 ng/ml, po sublingválním podání 0,4 mg dobrovolníkum byly maximální koncentrace 0,7–4,0 ng/ml, a to za dvě hodiny po podání [42]. Po sublingválním podání nebyl pozorován významný vzestup plazmatické koncentrace buprenorphinu v prvních dvaceti minutách. Maximální plazmatická koncentrace nastupuje po tomto zpusobu podání s širokou interindividuální variabilitou – mezi 20 a 360 minutami, zpravidla přibližně po 150 minutách. Plazmatické koncentrace pak setrvávají po dobu několika hodin na vyšších hladinách než po srovnatelných parenterálních dávkách. Pruměrná systémová dostupnost byla mezi 31–55 %, se značnou interindividuální variabilitou. Poločas vstřebání byl odhadnut na 76 minut [21,62]. Po chronickém sublingválním podávání 0,4 mg 3x denně byly vrcholové plazmatické koncentrace 0,94 ng/ml. Následující pokles hladiny byl dvoufázový – s počátečním biologickým poločasem eliminace 3,7 hodiny a ve druhé fázi 45 hodin.

Po perorálním podání buprenorphinu ve srovnání s podáním pod jazyk je dosahováno podstatně nižších plazmatických koncentrací – se systémovou dostupností 16 % [62].

Buprenorphin je dobře vstřebatelný bukální sliznicí, i když poněkud pomaleji. Poločas transferu (76,3 minut) odpovídá tomu, že dostupnost v organismu je ukončena v pruběhu 5 hodin. K nástupu analgezie dochází během 15–45 minut po vložení tablety do úst [29,41].

Po transdermálním podání jednotlivé náplasti 35 mg/hod. (70 mg/hod.) je dosaženo minimální účinné koncentrace 100 pg/ml v plazmě po 21 [11] hodinách [91]. Poté se plazmatická koncentrace dále zvyšuje a dosahuje maximální hodnoty (cmax) 305 (624) pg/ml po přibližně 60 hodinách a nad hladinou 100 pg/ml se drží až do skončení 72hodinové aplikační periody [85]. Plazmatické koncentrace buprenorphinu a plocha pod křivkou v grafu změn koncentrace v pruběhu času se progresivně zvyšují s počtem dalších aplikací a dosahují ustáleného stavu po třetím podání náplasti. Po opakovaných podáních náplastí dobrovolníkum byly zjištěny ustálené hladiny při podávání náplastí o síle 35 mg/hod. mezi 263 a 379 pg/ml, při 52,5 mg/hod. mezi 332 a 529 pg/ml a při 70 mg/hod. mezi 390 a 578 pg/ml [19,85]. Biologická dostupnost transdermálního buprenorphinu

je přibližně 50 %, což je srovnatelné s 50–60% dostupností po sublingválním podávání [31].

Distribuce

Nejvyšší hladiny buprenorphinu a jeho metabolitu byly detekovány v játrech jak po perorálním, tak po nitrosvalovém podání. Maximální koncentrace v játrech nastoupily rychleji po perorálním podání (10 minut) než po nitrosvalovém (40 minut). Hladiny nemetabolizovaného buprenorphinu v mozku byly 2–3krát vyšší po nitrosvalovém podání 20 mg/kg než po perorálním podání 100 mg/kg. V mozku nebyly prokázány metabolity buprenorphinu. Hladiny v játrech byly vyšší po orálním než po nitrosvalovém podání, což odpovídá first–pass efektu [42]. Buprenorphin je při plazmatických koncentracích 0–7 ng/ml z velké části vázán na plazmatické bílkoviny (96 %), zejména na a- a b-globulinovou frakci [42]. Distribuční objem buprenorphinu po intravenózním podání byl stanoven na 97–187 l [20].

Metabolismus a vylučování

Buprenorphin je biotransformován v játrech převážně konjugací na buprenor-phinglukuronid a částečně oxidací na

N-dealkylbuprenorphin (norbuprenor-phin) s následnou konjugací [77,78]. Jaterní clearance je závislá na krevním prutoku játry. Například halothan redukuje prutok játry o přibližně 30 %, což muže ovlivnit clearance buprenorphinu. Klinický význam tohoto jevu je však minimální [73]. Ve střevní stěně mohou být konjugované metabolity hydrolyzovány za vzniku buprenorphinu, který je potom vstřebáván enterohepatální cirkulací [42].

Norbuprenorphin je detekovatelný v plazmě po opakovaném podávání buprenorphinu [66]. Má slabé analgetické účinky, ale zpusobuje desetkrát větší dechovou depresi než výchozí látka. Nicméně prunik norbuprenorphinu do mozku je velmi nízký, jeho tlumivý účinek na dýchání je zprostředkován spíše OP3-receptory v plicích než v mozku [67].

®lučová exkrece je při vylučování nejduležitější, bez ohledu na zpusob podání. Radioizotopy značený buprenorphin byl vylučován především do stolice – v 70 %, v menším množství (přibližně 20 %) do moči. Do stolice se dostává buprenorphin převážně nezměněný, do moči ve formě konjugovaného buprenorphinu a norbuprenorphinu [42].

Plazmatická clearance je vysoká, kolem 1 000 ml/min. Ledvinné selhání nevede ke změně kinetiky při nitrožilním podání 0,3 mg buprenorphinu [62]. Renální clearance buprenorphinu je 60 ml/min/kg [68].

Biologický poločas eliminace buprenorphinu (t1/2b) se pohybuje mezi 1,2–7,2 hod., s pruměrem 2,2 hodiny po intravenózním podání 0,3 mg při po-operační analgezii [73]. Po transdermálním podání 35 (70) mg/hod. byl biologický poločas eliminace 25,3 (27,4) hod. [85]. Buprenorphin prochází do mateřského mléka matek užívajících vysoké dávky sublingválního buprenorphinu, proto není kojení doporučováno matkám léčeným buprenorphinem [3]. Farmakokinetické vlastnosti buprenorphinu uvádí tab. 1.

Klinické zkušenosti

Sublingvální buprenorphin byl rozsáhle zkoumán jako analgetikum pro akutní, chronickou a nádorovou bolest, a dále jako účinná látka pro léčbu závislosti na opioidech [84,97,99]. Klinické zkušenosti potvrdily, že analgetická účinnost buprenorphinu je přinejmenším 30krát větší než morfinu. Nejmenší doporučená nitrosvalová dávka buprenorphinu (0,3 mg) byla stejně účinná jako 10 mg morfinu, ale s dlouhodobějším účinkem (6–18 hod.) [25,49]. Větší dávky zpusobují déletrvající analgezii. Je pravděpodobné, že délka účinku je částečně závislá na dávce [17,97]. V léčbě nádorové bolesti bývá diskutován přechod z jednoho opioidu na druhý. V této souvislosti byla vyslovena obava, že by buprenorphin jako parciální agonista

m-opioidních receptoru mohl blokovat analgetický účinek morfinu při převádění z buprenorphinu na morfin. Jak se ukázalo, obava je neopodstatněná a přechod z buprenorphinu na morfin nebo naopak lze uskutečňovat bez nebezpečí pro nemocné [6]. Je však nezbytné určit přibližné ekvianalgetické dávky. Twycross doporučuje převodní koeficient 60 (tedy v miligramech 60krát větší denní dávka perorálního morfinu než sublingválního buprenorphinu) pro zachování uspokojivé analgezie a přijatelných nežádoucích účinku, ale koeficient 100 v situaci, kdy je potřeba zesílit analgezii dosud navozovanou buprenorphinem [94]. Zdá se, že převodní faktor 80 je optimální [6].

Ve srovnání s výraznými abstinenčními příznaky po heroinu, morfinu nebo me-thadonu vede prudké přerušení léčby nebo pomalé snižování sublingválních dávek buprenorphinu k méně vyjádřeným symptomum z odvykání [30]. Rychlá náhrada methadonu 20–30 mg/den buprenorphinem 4 mg/den při odvykací léčbě závislých na opioidech nevede k nežádoucím účinkum [54]. Takovýto rychlý přechod lze provést, podařilo-li se snížit dávku methadonu na 30 mg/den [98]. I při velmi vysokých dávkách je substituční léčba závislosti na opioidech sublingválním buprenor-phinem spojena s pouze malými nežádoucími účinky [13,53,54]. Epidurální podávání buprenorphinu není oficiálně uváděno v souhrnech o přípravku. Občasné zprávy o dobrých výsledcích této aplikace se však objevují. Například trvání pooperační analgezie po gastrektomii bylo významně delší při epidurálním podání 4 mg/kg buprenorphinu než při podání 2 mg/kg. Ve srovnání s intravenózním podáním týchž dávek nastupovala epidurální analgezie pomaleji, ale trvala déle, u části pacientu nejméně 12 hodin. Incidence nežádoucích účinku byla stejná při epidurálním i intravenózním podání, nicméně po nitrožilní aplikaci byla za 30 minut po podání častější ospalost [44].

Transdermální buprenorphin

Zavedení transdermálních systému pro podávání léčiv znamená další pokrok ve vývoji lékových forem (obr. 2). Transdermální aplikace nabízí některé výhody, mezi něž patří neinvazivnost, nezatěžování gastrointestinálního traktu polykáním tablet, vynechání prvního pruchodu játry, dlouhý interval (zpravid-la 72 hodin) mezi podávanými dávkami, udržení stabilní hladiny účinné látky po dobu několika dnu (obr. 3). Pacienti tento zpusob aplikace dobře přijímají, což vede k lepšímu dodržování léčebného režimu (compliance). Přitom místo aplikace muže být pravidelně měněno [11,12,22,89]. Do současnosti byly v plném znění publikovány dvě multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie týkající se účinnosti transdermálního buprenorphinu u silných a velmi silných chronických bolestí onkologického i neonkologického puvodu [15,86].

Do studií byli zařazeni pacienti od 26 do 86 let, ženy tvořily přibližně 54 %. Celkem bylo v těchto dvou studiích zařazeno 308 nemocných. Buprenorphin v dávkách 35, 52,5 nebo 70 mg/hod., nebo placebo v náplastech byly aplikovány do podklíčkových oblastí nebo na horní polovinu zad a měněny po 72 hodinách. Nemocní mohli používat sublingvální buprenorphin pro zvládání prulomových bolestí. Vedle těchto plně publikovaných prací dosud proběhly i další studie [14,52,75,76,87,95].

Z výsledku dosavadních studií vyplývá: Více než třetina nemocných s transdermálním buprenorphinem (34–50 %) měla přinejmenším uspokojivou analgezii s minimálním požadavkem na doplňkové použití sublingválního buprenorphinu £0,2 mg/den. V jedné ze studií, do níž byli zavzati nemocní do té doby léčení neúspěšně slabými opioidy nebo morfinem, bylo dosaženo přinejmenším uspokojivé analgezie buprenorphinem u 36,6 % (náplasti s 35 mg/hod.), resp. 47,5 % pacientu (náplasti s 52,5 mg/hod.) při použití nanejvýš 0,2 mg buprenorphinu sublingválně pro prulomové bolesti denně. Ve dvou studiích byla doplňková sublingvální analgetická medikace snížena o více než 50 %. Pacienti s transdermálním buprenorphinem udávali obecně výraznější úlevu od bolesti a delší spánek bez bolesti [31].

Až 95 % pacientu při následném dlouhodobém sledování hodnotí transdermální aplikaci jako příjemnou a pohodlnou [52,85].

Zařazení do současné palety léčiv

Buprenorphin je účinné analgetikum opioidního typu pro pooperační analgezii s dlouhodobým pusobením a agonisticko-antagonistickými vlastnostmi. Má zřejmě menší potenciál vzniku fyzické závislosti než jiná opioidní analgetika. Pro pooperační analgezii nemá výrazné přednosti oproti morfinu, butorphanolu nebo nalbuphinu.

Při sublingválním a pravděpodobně i perorálním podávání (tato cesta aplikace zatím není dostatečně prostudována) je užitečným analgetikem při subakutních a chronických bolestech. Stran nežádoucích účinku nepředstavuje významnou výhodu ve srovnání s morfinem, ale poskytuje účinnou analgezii po dobu 6–8 hodin. I při dlouhodobějším podávání má menší tendenci k navození fyzické závislosti.

U pacientu v terminální fázi onkologického onemocnění není výhodnější než methadon. Methadon je levný, dobře se vstřebává a rozvoj fyzické závislosti v této indikaci nehraje významnou roli [81].

Transdermální podání buprenorphinu rozšiřuje možnosti neinvazivní opioidní farmakoterapie včetně rotace opioidu u středně intenzivních, a zejména velmi intenzivních chronických bolestí nádorového i nenádorového puvodu. V současnosti probíhají další studie, které mají upřesnit jeho pozici ve spektru dlouhodobé opioidní analgetické léčby.

Indikace

Buprenorphin v ruzných lékových formách se používá pro léčbu středně silné a silné akutní i chronické nádorové i nenádorové bolesti. Buprenorphin má analgetickou účinnost ekvivalentní jiným silným opioidum a ve srovnání s jinými opioidy příznivější profil nežádoucích účinku [7].

Intenzitou svého účinku překonává slabé opioidy typu kodeinu, dihydrocodeinu a dextropropoxyphenu a dosahuje účinnosti silných opioidu typu morfinu a fentanylu. Buprenorphin je zařazován jako opioid pro třetí stupeň analgetického žebříčku (tedy silný opioid) podle WHO [88], i když některými autory je považován za intermediární opioid stojící intenzitou svého účinku mezi 2. a 3. stupněm analgetického žebříčku [74].

Některé práce podporují duležitou roli buprenorphinu v léčbě neuropatické bolesti [10,60,61,69]. Buprenorphin, zejména v injekční formě (nitrosvalově), se muže používat jako premedikace před operačními zákroky. V intravenózní formě jej lze použít rovněž jako součást neuroleptické analgezie.

Buprenorphin lze rovněž použít při analgosedaci kriticky nemocných, u nichž je přítomen adynamický ileus. Byl popsán i ústup adynamického ileu navozeného analgosedací morfinem nebo fentanylem po nasazení buprenorphinu, přičemž vlastní účinek analgosedace zustal zachován [37].

Sublingvální tablety s vyšším obsahem buprenorphinu (lingvety o síle 0,4, mg 2 mg a 8 mg) se používají v léčbě závislosti na opioidech. Pro substituční léčbu se používá přinejmenším od roku 1977 [47,48]. Proti methadonu má některé výhody – při opakovaném používání se vyvíjí pouze nízká úroveň závislosti, rozvoj tolerance je omezený.

V české republice ani ve většině dalších zemí není injekční buprenorphin uváděn pro intraspinální použití. Vzhledem k vysoké afinitě buprenorphinu k vazebným místum v zadních rozích míšních [96] se však buprenorphin nabízí jako velmi vhodný jak pro epidurální, tak pro intratekální aplikaci. Při obou cestách podání poskytuje dlouhotrvající analgezii s méně vyjádřenými nežádoucími účinky než morfin [102].

Za jednorázovou epidurální dávku u dospělých bývá považována dávka do 0,15 mg buprenorphinu.

Buprenorphin bývá někdy přidáván jako analgetikum při jiných typech regio-nálních blokád. Podobně jako u jiných opioidu jsou však výsledky ruznorodé a vyžadují další hodnocení.

Nežádoucí účinky

Centrálně nervové účinky

Nejčastějším centrálně nervovým účinkem bývá ospalost a sedace, která se vyskytuje u 40–75 % léčených [42].

Nejistota a závrať se vyskytují u 5–10 % a bolesti hlavy u 1–5 % nemocných. Euforie, halucinace, dysforie, zmatenost, slabost, únava, deprese, setřelá řeč a parestezie se mohou vyskytnout u méně než 1 % nemocných [39,42, 73,92]. Ambulantně léčené pacienty je třeba upozornit, že nesmí řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

Halucinace byly popsány u několika pacientu po epidurálním podání buprenorphinu v celkové dávce od 0,75 do 1,2 mg. Všichni nemocní dostávali 0,15 mg každých 6–8 hodin, což je lehce vyšší než běžná pooperační dávka. Duvodem muže být vysoká liposolubilita, která umožňuje místní pusobení na specifických opioidních receptorech na míšní úrovni [58].

Kardiovaskulární účinky

Pokles tlaku se vyskytuje u 1–5 % pacientu, hypertenze, tachykardie nebo bradykardie bývají pozorovány u méně než 1 % nemocných [73].

Nitrosvalové podání 0,3 mg buprenor-phinu vyvolává podobné hemodynamické účinky jako ekvianalgetická dávka (10 mg) morfinu – snížení krevního tlaku, srdeční frekvence i tepového objemu – které u většiny pacientu nepředstavují významný problém [42, 83].

Ovlivnění ventilace

Dechová deprese se muže vyskytnout, je závislá na dávce [42]. Ve většině studií nepředstavoval útlum dýchání klinický problém. Dechovou depresi však nelze snadno zvrátit naloxonem, daří se tak pouze částečně při použití vyšších dávek naloxonu [42]. U zdravých dobrovolníku měl 1 mg naloxonu pouze malý účinek na dechový útlum vyvolaný nitrožilním podáním 0,3 mg buprenor-phinu/70 kg. Teprve dávky 5 a 10 mg naloxonu měly kýžený účinek, kompletnější při dávce 10 mg. Zvratný

účinek však nebyl pozorován v prvních 30 minutách po podání, což je rozdíl oproti zvratu dechového útlumu po jiných opioidech. Vrchol antagonistického účinku byl pozorován po 3 hodinách. Tento jev je zduvodňován silnou afinitou buprenorphinu k opioidním receptorum, přičemž naloxon má poměrně malou schopnost vytěsnit jej z vazby [36]. Hypoventilace se vyskytla u 1–5 % nemocných, dyspnoe a cyanóza byly patrny u méně než 1 % z 1 133 sledovaných ve studiích [73].

Dechový útlum vedoucí ke kardiopulmonální zástavě a ke smrti byl popsán u 83leté nemocné, která dostávala z analgetické indikace 0,3 mg buprenorphinu i.v. každých 6 hodin po dobu tří dnu. čtvrtý den léčby pacientka obdržela pro závažnou bolest 2 dávky po 0,3 mg i.v. v pruběhu jedné hodiny. Následovala zástava dechu a oběhu a pacientka zemřela. Na základě této příhody se doporučuje, aby pacienti ve vysokém věku dostávali nižší dávky buprenorphinu [32].

Gastrointestinální účinky

Nauzea a zvracení se vyskytují poměrně často, přibližně u 15 % nemocných [35,39,42,92]. Ve studii s epidurálním buprenorphinem u ortopedických operací, do níž bylo zavzato 68 žen, byla incidence pooperační nauzey a zvracení významně vyšší v perimenstruálním období oproti období kolem ovulace [51]. Výrobce uvádí, že nauzea se vyskytla u 5–10 % z 1 133 nemocných. Mezi jinými vedlejšími účinky na GIT se v tomto přehledu vyskytly nauzea a zvracení (1–5 %), sucho v ústech (<1 %), zřídka zhoršená chuť k jídlu, dyspepsie, flatulence [73]. Buprenorphin významně zpomaluje vyprazdňování žaludku, což bylo prokázáno měřením sérových koncentrací paracetamolu podávaného perorálně samotného, nebo s buprenorphinem zdravým dobrovolníkum [1].

Dvě studie měřící tlak Oddiho sfinkteru nezjistily významné změny výchozího tlaku po podání 0,3 mg buprenorphinu i.v., jedna studie zvýšení tlaku ve žlučových cestách po téže dávce buprenorphinu prokázala. U pacientu s pankreatitidou, kteří nemohou dostávat petidin (renální insuficience, náchylnost ke křečím), lze jako alternativu použít buprenorphin [45].

Příznaky z odnětí

Buprenorphin navozoval v přímých studiích týkajících se závislosti minimální příznaky fyzické závislosti po odnětí [56,73].  Nicméně, i když má buprenorphin menší potenciál indukce fyzické závislosti než morfin, symptomy z odnětí se po chronickém užívání objevují. Při podkožním podávání 8 mg po dobu 40–50 dnu docházelo k pomalému rozvoji příznaku z odnětí od 3. do 10. dne po vysazení buprenorphinu. Dva týdny po vysazení byly zaznamenány výrazné příznaky včetně nauzey, zvracení, neklidu, nespavosti, prujmu [42,47,48]. Přitom podkožní podání 4 mg naloxonu v pruběhu podávání buprenorphinu nevyvolalo příznaky z odnětí. Opožděný nástup symptomu z odnětí zřejmě souvisí s receptorovou kinetikou [27, 28]. Pomalá disociace buprenorphinu z opioidních receptoru je zřejmě zodpovědná za protrahovaný účinek buprenorphinu [42].

Při použití buprenorphinu k léčbě heroinové závislosti nebyly po vysazení bu-prenorphinu pozorovány příznaky z odnětí [63].

Po 24denním podávání buprenorphinu 8 mg/den a následném pomalém vysazení v pruběhu 6 dnu nebyly pozorovány symptomy z odnětí v pruběhu následujících 30 dnu [64].

®ádný nebo jen mírný abstinenční syndrom novorozencu se vyskytl u 12 z 15 novorozencu narozených ženám závislým na opioidech, které byly v poslední fázi těhotenství udržovány na buprenorphinu po dobu pruměrně 12 týdnu. Během této léčby bylo vyšetření moče na přítomnost dalších opioidu negativní u 91 % rodiček [33].

Transdermální aplikace

Transdermálně podávaný buprenorphin byl v dosavadních studiích dobře snášen. Pokud se nežádoucí účinky vyskytly, byly v randomizovaných studiích označeny za mírné až střední v 65 % a za závažné v necelých 25 %. Ve studii s dlouhodobým následným sledováním byly uvedeny jako mírné až střední ve 48,7 %, jako závažné ve 44 %. V této studii udalo systémové vedlejší účinky 45,6 % nemocných, ale pouze 20 % účinku bylo spojeno se studovanou látkou [85].

Nežádoucí účinky mohou nastat v souvislosti s náplastí (místní projevy typu erytému a pruritu), v souvislosti s buprenorphinem (systémové účinky typické pro opioidy) i v souvislosti se základním onemocněním. Nežádoucí účinky se častěji vyskytovaly u onkologických nemocných (46,6 %) než u neonkologických pacientu (34,2 %). Nejčastějšími systémovými nežádoucími účinky jsou projevy gastrointestinální a centrálně nervové [85]. S postupem času se procento většiny celkových nežádoucích účinku snižuje (tab. 2).

Kontraindikace

Přípravek nesmí užívat nemocní s přecitlivělostí na buprenorphin, jiné opioidy nebo na pomocné látky [4].

Velkou opatrnost vyžadují tyto stavy:

– současné velké dávky jiných opioidu (možnost vyvolání abstinenčních příznaku),

– úrazy hlavy a stavy spojené se zvýšeným nitrolebním tlakem,

– omezené funkce respiračního systému (chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, cor pulmonale, hypoxie, hyperkapnie, přítomnost dechového útlumu včetně polékového).

Dále je potřeba velké opatrnosti u těchto pacientu:

– staří a vyčerpaní nemocní,

– pacienti se závažným postižením jater, plic, ledvin, s kyfoskoliózou, myxedémem nebo hypotyreózou, nedostatečností kury nadledvin, útlumem CNS, toxickou psychózou, hypertrofií prostaty nebo strikturou uretry, akutní intoxikací alkoholem, deliriem tremens,

– pacienti s dysfunkcí žlučových cest.

Podání naloxonu nemusí zvrátit dechovou depresi navozenou buprenorphinem. V takových situacích je nezbytná umělá plicní ventilace [81].

Lékové interakce

Účinek buprenorphinu muže být zesílen jinými léčivy pusobícími útlum centrálního nervového systému a dechového centra (např. opioidy, benzodiazepiny, sedativa, hypnotika, celková anestetika, antihistaminika, fenothiaziny, trankvilizéry, alkohol). Zvláště při současném nitrožilním či nitrosvalovém podání benzodiazepinu muže vzniknout těžký útlum dýchání [4].

Při současném podání terapeutických dávek buprenorphinu a diazepamu bylo u pacientu popsáno zhroucení dechu a oběhu. Z těchto duvodu není vhodné uvedenou kombinaci podávat [85].

Buprenorphin je biotransformován prostřednictvím cytochromu P-450 (CYP 3A4). Současné podávání léčiv, která inhibují nebo indukují tento enzym, tak vede k zesílení nebo oslabení účinku buprenorphinu [2,38].

V terapeutických dávkách buprenorphin nesnižuje analgetickou účinnost standardních dávek opioidních agonistu. Tyto agonisty lze aplikovat ve standardních dávkách již před skončením účinnosti buprenorphinu, aniž by se tím snížily jeho analgetické účinky. Nicméně u pacientu léčených vyššími dávkami opioidu muže buprenorphin uspíšit vznik abstinenčních příznaku, neboť pusobí jako částečný antagonista [4].

Byl popsán případ pooperační analgezie, při níž pacient obdržel 0,15 mg buprenorphinu epidurálně jednu hodinu po probuzení z anestezie po totální ezofagektomii. Dvě hodiny poté nemocný obdržel 30 mg ketorolaku i.m. V pruběhu následující hodiny se rozvinula dechová deprese s bradypnoí 6/min a spavostí. Pacient musel být reintubován a napojen na umělou plicní ventilaci po dobu 6 hodin. Poté již dýchal spontánně a mohl být extubován. V souvislosti s touto příhodou se doporučuje, aby u pacientu na epidurálních opioidech při současném podávání nesteroidních analgetik-antiflogistik byla snížena dávka epidurálních opioidu [46].

S opatrností je třeba podávat buprenorphin pacientum léčeným zároveň inhibitory monoaminoxidázy, třebaže se ve studiích na zvířatech žádné interakce nepodařilo prokázat. Nebylo prokázáno, že by podávání buprenorphinu ovlivňovalo výsledky laboratorních testu [4].

Dávkování

Buprenorphin je v čR k dispozici v několika lékových formách – viz tab. 4: sublingvální tablety, injekce, náplasti pro transdermální podávání po 20 mg (35 mg/hod.), 30 mg (52,5 mg/hod.), 40 mg (70 mg/hod.) odpovídají denním dávkám 0,8 mg, 1,2 mg a 1,6 mg [38].

Sublingvální podávání

Při sublingválním podávání je pro tlumení akutní (např. pooperační) bolesti obvyklá dávka 0,2–0,4 mg po 6 hodinách, případně i na požádání. První dávka při pooperační analgezii by však měla být nitrosvalová či nitrožilní, neboť účinek nastupuje rychleji [79]. Jako analgetickou premedikaci lze podat 0,4 mg buprenorphinu sublingválně 1 hodinu před bolestivou operací. Pro pacienty s chronickou bolestí bývá obvyklé dávkování 0,2–0,8 mg po 4–6 hodinách. Dávkování u nemocných s návykem na opioidy muže být podstatně vyšší. Bylo např. použito schématu 112 mg/70 kg/týden, a to bui každý den 16 mg, nebo v pátky a neděle po 34 mg a v úterky 44 mg, obě varianty se srovnatelným účinkem [82].

Pro prevenci abstinenčních příznaku byly u osob závislých na opioidech použity denní udržovací dávky 4–8 mg buprenorphinu na 70 kg hmotnosti [71]. Zdvojená denní dávka podávaná ob den, ztrojená denní dávka podávaná ob dva dny a čtyřnásobná denní dávka podávaná ob tři dny byly stejně účinné, objevily se pouze menší příznaky z odnětí v souvislosti s rostoucím časem mezi dávkami. čtyřnásobná denní dávka přitom nevyvolávala agonistický účinek [71].

Intramuskulární nebo pomalá intravenózní injekce

Intramuskulární nebo pomalá intravenózní injekce se aplikuje nejméně po dobu 2 minut. U dospělých a dětí starších než 12 let při bolestivých stavech se podává1–2 ml, tj. 0,3–0,6 mg buprenorphinu v intervalu 6–8 hodin. Nedosáhne-li se významné úlevy od bolesti, lze dávku zvýšit. Při závažných chronických bolestech (např. onkologického puvodu) se má dávkování přizpusobit intenzitě bolesti a má být vedeno podle pevného časového schématu. V takovýchto stavech však jednoznačně upřednostňujeme sublingvální nebo transdermální podávání buprenorphinu.

Pro premedikaci lze buprenorphin po-užít v dávce 0,3 mg intramuskulárně. V rámci neuroleptické analgezie se podávají dávky 0,3–0,45 mg pomalu intravenózně. Intravenózní dávka 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti je doporučena pro omezení hemodynamické odpovědi na tracheální intubaci při úvodu do anestezie např. před břišními operacemi [50].

U dětí od 2 do 12 let se podává 2–6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu [4] 6–8 hodin. Pokud účinek nebyl dostatečný, lze podat až 9 mg/kg. Údaje o podávání buprenorphinu pod 2 roky věku jsou nedostatečné, stejně tak údaje o použití druhé dávky buprenor-phinu u dětí po 30–60 minutách po dávce předchozí. Ne všechny děti odbourávají buprenorphin rychleji než dospělí, proto interval mezi dávkami musí být individuálně zvažován na základě klinického úsudku [73].

U některých starých pacientu se muže více prodloužit tlumivý účinek na dechové centrum, proto se doporučuje dávky snížit, případně prodloužit intervaly mezi dávkami. Ve věku nad 70 let vyvolá bu-prenorphin v obvyklých dávkách významnější zmatenost, útlum a pocení než u mladších osob [40]. U starších pacientu s nízkou tělesnou hmotností stačí často injekce 0,15 mg (polovina obvyklé dávky) k odstranění bolesti.

Transdermální podávání

Transdermálně lze buprenorphin podávat v dávkách 35, 52,5 nebo 70 mg/hod., přičemž náplasti se mění po 72 hodinách. Po odstranění náplasti je nutné další náplast nalepit na jinou část kuže. Před aplikací nové náplasti na stejnou část kuže by mělo uplynout nejméně 6 dní. Náplast by měla být aplikována na nepodrážděnou kuži, na nevlasatou část povrchu, nikoli na části kuže s rozsáhlými jizvami. Na horní části těla se dává přednost podklíčkovým oblastem, horní části zad. Zbytky ochlupení by se měly ostříhat nužkami (neholit!). Pokud místo aplikace vyžaduje očištění, mělo by být provedeno vodou. Mýdlo nebo jiné čisticí prostředky nemají být používány. Pleťové přípravky, které by mohly ovlivnit přilnavost náplasti, je nutné vyloučit. Kuže musí být před aplikací úplně vysušena. Výrobce uvádí, že náplast není nepříznivě ovlivněna při koupání, sprchování nebo plavání. Nesmí však být vystavena nadměrnému teplu (např. sauna, infračervené záření) [5]. Porovnání dávek transdermálního buprenorphinu a některých perorálních opioidu ukazuje tab. 3.

Dávkování při jaterním selhání

Buprenorphin je biotransformován v játrech. Účinnost buprenorphinu muže být zvýšena nebo prodloužena u osob s poškozenými jaterními funkcemi nebo u pacientu léčených jinými léčivy snižujícími jaterní očišťovací schopnost [73].

Dávkování u jiných chorob

Poloviční dávka injekčního buprenor-phinu (0,15 mg) po 6 hodinách se doporučuje u vysoce rizikových nemocných (celkově sešlí, dechová deprese, chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, omezená dechová rezerva, hypoxie, hyperkapnie) a v situacích, kdy muže být CNS ovlivněn jinými tlumícími léky, jako např. v bezprostředním pooperačním období [73].

Obecně platí, že dávkování u pacientu s respiračním onemocněním a u nemocných v bezprostředním pooperačním období vyžaduje zvýšenou opatrnost [4].

Těhotenství a laktace

Užívání buprenorphinu v pruběhu těhotenství a v období kojení se nedoporučuje. Bezpečnost buprenorphinu v těhotenství a během kojení nebyla prokázána, proto je nutno vždy zvážit potenciální přinos ve srovnání s možnými riziky. Výsledky experimentálních studií dokazují, že množství buprenor-phinu vylučované do mateřského mléka je velmi nízké a u člověka pravděpodobně nedosahuje klinické významnosti z hlediska kojeného dítěte [4].

Kompatibilita a inkompatibilita

Buprenorphin 0,3 mg/ml smíšený s midazolamem 5 mg/ml je vizuálně kompatibilní za použití fluorescenčního světla po dobu 4 hod. při 25 °C [34].

Buprenorphin smíšený v objemovém poměru 1 : 1 s haloperidolem je fyzikálně a chemicky kompatibilní po dobu 7 hodin při pokojové teplotě [81].

Jednoprocentní injekční emulze propofolu ve směsi s buprenorphinem 0,04 mg/ml v objemovém poměru 1 : 1 (simulace podání do Y spojky) je vizuálně kompatibilní v polykarbonátových testovacích rourkách při 23 °C [93].

Buprenorphin 0,6 mg/l s heparinem 40 000 U/l jsou ve fyziologickém roztoku kompatibilní [81].

Buprenorphin s diazepamem v objemovém poměru 1 : 1 jsou inkompatibilní při pokojové teplotě [81].

Buprenorphin 0,6 mg/l s heparinem 40 000 U/l jsou v 5% glukóze inkompatibilní [81].

Balení

(viz tab. 4)