Calcitoninum (kalcitonin)

Kalcitonin je antiresorpční lék určený k terapii osteoporózy. Kalcitonin je schopen blokovat jak bazální, tak stimulovanou osteoresorpci, snižuje aktivitu osteoklastu a při dlouhodobém podávání redukuje jejich počet. Farmakologické účinky kalcitoninu spočívají ve zvýšené exkreci kalcia a fosfátu, spolu se zvýšenou produkcí 1,25-dihydrocholekalciferolu. Používají se tři typy – kalcitonin lososí, lidský a vepřový, v klinické praxi je nejčastější intranazální podání lososího kalcitoninu. Kalcitonin je mimořádně bezpečným léčivem, po parenterální aplikaci se nejčastěji vyskytuje zčervenání v obličeji či nauzea, po intranazální je to lokální iritace nosní sliznice.

Farmakologická skupina

Antiresorpční léčivo k terapii osteoporózy.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Strukturní vzorec: C151H226N40O45S3

Molekulová hmotnost: 3 417,8

Substance kalcitoninu má podobu bílého nebo téměř bílého prášku, který je snadno rozpustný ve vodě.

Mechanismus účinku

Kalcitonin (CT) je hormonem kalciotropním, patří tedy spolu s parathormonem a vitaminem D k fyziologickým regulátorum homeostázy vápníku. Jedná se o endogenní hormon, u člověka převážně secernovaný parafolikulárními C buňkami štítné žlázy [2]. Gen pro CT je jedním z 5 známých genu calcitoninové skupiny (mj. gen pro kalcitonin gene-related peptide-b, pro amylin a pro adrenomedulin, které ve vysokých koncentracích rovněž inhibují osteoresorpci). Syntéza CT je stimulována zvýšením koncentrace vápníku ionizovaného v krvi. Receptor pro vápník je výrazně exprimován mj. v C buňkách štítné žlázy. Na rozdíl od buněk příštítných tělísek, kde se zvýšením Ca2+ aktivuje CaR a spouštějí se metabolické regulace potlačení sekrece parathormonu, navodí aktivace téhož receptoru v C buňkách štítné žlázy zvýšení sekrece CT. Sekreci CT zvyšuje nejenom vyšší koncentrace Ca2+ v extracelulární tekutině, ale také glukagon (zprostředkovaně přes cAMP), gastrin (inhibitory protonové pumpy, omeprazol), cholecystokinin, sekretin, VIP, ethanol, acidóza, glukokortikosteroidy a sepse (zvýšení transkripce). U pacientu s medulárním karcinomem štítné žlázy se diagnosticky navozuje zvýšení sekrece CT aplikací pentagastrinu. Sekreci CT naopak snižuje calcitriol (snížení transkripce).

Struktura 12 známých druhově specifických CT má některé společné velmi konzervované charakteristiky, mj. vždy 32 aminokyselin molekuly hormonu,

1-7 disulfidický mustek na N-terminálním úseku a amid prolinu na C-terminálním úseku. Nejčastěji užívaným CT je lososí hormon, připravovaný synteticky a dostupný jako roztok pro injekce nebo jako nosní sprej [1].

Kalcitonin je schopen blokovat jak bazální, tak stimulovanou osteoresorpci, snižuje aktivitu osteoklastu a při dlouhodobém podání redukuje jejich počet. In vitro studie ukazují, že již nízká koncentrace CT pusobí změnu morfologie osteoklastu, která vede ke sníženému kontaktu s přilehlou kostní hmotou [13]. Kalcitonin také inhibuje sekreční aktivitu osteoklastu, především tartát rezistentní kyselé fosfatázy (TRAP), ale také sekreci vodíkových iontu snížením aktivity H+-ATPázy.

Syndrom deficience CT není znám. Fyziologickou funkcí CT je ochrana organismu před hyperkalcémií. Svědčí pro to nejenom vysoké koncentrace CT v krvi žen během gravidity a laktace, ale také některé experimentální nálezy. Pokud byl u myší odstraněn gen pro CT, bylo u nich možno podáním calcitriolu navodit výraznější hyperkalcémii než u myší s intaktním genem.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakologické účinky CT spočívají ve zvýšené exkreci kalcia a fosfátu, spolu se zvýšenou produkcí 1,25-dihydrocholekalciferolu. Kalcitonin také reguluje expresi genu pro 25-hydroxyvitamin

D3-hydroxylázu v ledvinách [31].

Inhibice kostní resorpce závisí na vazbě CT na jeho receptory na osteoklastech. Jeden osteoklast obsahuje asi milion receptoru pro CT. Receptor pro CT, který patří do skupiny receptoru se sedmi transmembránovými doménami, je umístěn v plazmatické membráně osteoklastu. Jeho prostřednictvím CT zasahuje do systému druhých poslu,

G-proteinu a následně proteinkináz. Bylo klonováno několik subtypu a variant receptoru pro CT. Všechny tyto subtypy vážou s vysokou afinitou CT a s nízkou afinitou také alternativní ligandy – CGRP, amylin a adrenomedulin. Kalcitonin také ovlivňuje genovou transkripci prostřednictvím transkripčního faktoru Sp1, popsáno bylo také ovlivnění cyklin dependentních kináz.

Kalcitonin již ve femtomolárních koncentracích brání inhibičnímu účinku vysoké extracelulární koncentrace kalcia na osteoblasty. Přestože na povrchu osteoblastu nebyla popsána přítomnost receptoru pro CT, pusobí na ně i jinými mechanismy. V tkáňové kultuře osteoblastu má anabolické účinky a zvyšuje koncentraci inzulinu podobných rustových faktoru [7]. In vitro je CT schopen zabránit apoptóze osteoblastu a osteoklastu. V několika preklinických i klinických studiích bylo popsáno, že CT má vedle antiresorpčního také analgetické účinky. Tento účinek se klinicky uplatňuje především u pacientek s kompresivními frakturami obratlových těl. Přesný mechanismus analgetického účinku není znám, existuje několik teorií. Starší práce poukazují na zvýšené plazmatické hladiny b-endorfinu [18]. Dalším možným mechanismem je blokáda produkce prostaglandinu nebo ovlivnění descendentních inhibičních serotoninergních drah [43]. Atraktivní zustává hypotéza přítomnosti receptoru pro CT v CNS.

V gastrointestinálním systému CT urychluje vyprazdňování žaludku, podporuje sekreci natriových, kaliových a chloridových iontu a potlačuje kyselou žaludeční sekreci.

Farmakokinetické vlastnosti

Kalcitoniny jsou při styku s žaludeční sliznicí snadno denaturovány, a proto je nezbytná jejich parenterální aplikace (intranazálně nebo subkutánně). Po intranazální aplikaci je biologická dostupnost CT jen 3 % a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo v rozmezí 31 až 39 minut. Pro srovnání, při intramuskulární aplikaci je to mezi 16 a 25 minutami. Po subkutánní aplikaci je plazmatického maxima dosaženo mezi 15 a 45 minutami [38].

Biologický poločas eliminace lidského a prasečího CT je kratší než v případě lososího a úhořího CT. Lososí CT je až 50krát účinnější než lidský CT, zejména proto, že jeho účinek přetrvává déle. Stabilita CT v oběhu je mj. podmíněna stabilitou struktury N-terminálního kruhu.

Vychytávání CT je nejvyšší v kostech, játrech a ledvinách. Kalcitonin nepřestupuje placentární bariéru. Distribuční objem lososího kalcitoninu se pohybuje mezi 0,3 až 20 litry. Vazba kalcitoninu na plazmatické bílkoviny je nevýznamná.

Lososí CT je metabolizován především v ledvinách, v menší míře také v cirkulaci a v periferních tkáních, lidský má hlavní místo metabolismu v játrech. Biologický poločas eliminace lososího CT je 43 minut [20].

Escape fenomén

Nelze však přehlédnout praxí ověřené zjištění, že pokračující přítomnost CT muže navodit ztrátu odpovědi osteoklastu na CT. Tento escape fenomén muže být zpusoben down-regulací receptoru, větším zastoupením buněk necitlivých vuči CT, případně tvorbou neutralizačních protilátek. Tento fenomén je vzácný, po 2–3 letech léčby nazálním CT ho zjišťujeme u necelých 5 % pacientek. Celá pětina nemocných však má po delší době porušenou schopnost absorpce sCT přes nosní sliznici [37]. Zatím není známo, po jaké době po vysazení nazální aplikace sCT se stav nosní sliznice upravuje.

Klinické zkušenosti

Postmenopauzální osteoporóza

Kalcitonin pro parenterální podávání

Injekční forma lososího kalcitoninu (sCT) byla v USA registrována pro léčbu osteoporózy v roce 1984. Užívalo se zpravidla dávek 50 až 100 IU kontinuálně [23], nebo cyklicky jeden nebo 2 měsíce [26]. Ovlivnění rizika zlomenin obratlu parenterálně podávaným sCT bylo prospektivně hodnoceno mj. ve dvouleté studii u 72 žen s těžkou postmenopauzální osteoporózou [28]. Polovina žen dostávala 100 IU sCT a 500 mg vápníku vždy 10 dní v měsíci, zbytek žen užíval jen vápník. Po 2 letech se četnost nových fraktur obratlu u léčených žen snížila o 60 %, zatímco v kontrolní skupině vzrostla o 45 %. Incidence nových fraktur ve skupině léčené kalcitoninem byla 7 %, v kontrolní skupině 45 % za rok, tedy netypicky velmi vysoká. Výsledky proto byly statisticky významné (p <0,001). Autoři vysvětlovali příznivý účinek kalcitoninu nejen jeho antiresorpčními vlastnostmi, ale také vlivem na novotvorbu kosti.

Kalcitonin v nosním spreji

V klinické praxi se uplatnil teprve lososí CT podávaný v nosním spreji (NS-CT). Nicméně biologická účinnost NS-CT na osteoresorpci i na BMD bederní páteře je až řádově nižší než při parenterálním podávání léku [4,24].

Studie zaměřené na prevenci postmenopauzální osteoporózy u žen, které byly 1–5 let po menopauze, dokumentovaly udržení nebo lehké zvýšení BMD bederní páteře, které bylo většinou statisticky významné v porovnání s poklesem BMD u kontrolní skupiny. Změny BMD v proximálním femoru u léčené a kontrolní skupiny zpravidla nebyly významně rozdílné [4,5,9,27]. Biochemické markery remodelace kosti zpravidla u léčené skupiny žen nevýznamně klesaly [9,17,27]. Účinek léčby CT na riziko zlomenin nebyl v preventivních studiích hodnocen.

Většina klinických studií se soustředila na léčbu postmenopauzální osteoporózy, kde NS-CT navozoval statisticky významné zvýšení BDM v bederní páteři. Této prukaznosti nedosahovaly změny BMD v proximálním femoru a v distálním předloktí. Snížení rizika zlomenin bylo nejpřesvědčivěji dokumentováno ve třech studiích [12,15,25]. Metaanalýza těchto výsledku potvrdila statisticky významné snížení rizika zlomenin obratlu (relativní riziko 0,46; 95% CI 0,25 a 0,87). Riziko neobratlových zlomenin bylo podle této metaanalýzy rovněž snížené (v pruměru o 48 %), statistické významnosti však tento jev nedosáhl (relativní riziko 0,52; 95% CI 0,22 a 1,23) [4].

Největší váhu při uvedené metaanalýze měla studie PROOF, ve které bylo po dobu 5 let sledováno 1 255 žen o pruměrném věku 68,3 Ī7,6 let, v pruměru 22 let po menopauze, z nichž 79 % mělo potvrzenou těžkou postmenopauzální osteoporózu (1–5 prevalentních zlomenin) [15]. Studii dokončilo 511 žen (41 %), jejich počet však zustal vyvážený v léčené i kontrolní skupině. Všechny ženy měly zajištěn po celou dobu studie doporučený denní příjem vápníku a vitaminu D. Lososí NS-CT byl podáván 944 ženám, které byly rozděleny do tří skupin podle denní dávky léčiva (100 IU, 200 IU a 400 IU). Po 3 letech sledování utrpělo novou zlomeninu v placebové skupině 50 pacientek (19,8 %) a ve skupině léčené 200 IU CT denně 33 pacientek (12,2 %) (relativní riziko 0,63, 95% CI 0,40 a 0,97, p = 0,037). Po 5 letech byla dokumentována nová zlomenina v placebové skupině u 25,9 % pacientek a ve skupině léčené 200 IU CT denně u 17,8 % pacientek (relativní riziko 0,67; 95% CI 0,47 a 0,97, p = 0,037) (obr. 2). Absolutní riziko zlomeniny tedy bylo sníženo o 8,1 % a bylo nutno léčit 12 žen, aby se předešlo jedné nové zlomenině obratle. Ve studii nebyl publikován účinek léčby na riziko klinických zlomenin obratlu. Léčba prukazně nesnižovala riziko nových mnohočetných zlomenin obratlu. Riziko zlomenin obratlu nebylo prukazně sníženo při léčbě denní dávkou CT 100 IU a 400 IU. Riziko neobratlových zlomenin a kyčle nebylo prukazně sníženo při léčbě denní dávkou CT

200 IU a 400 IU, ale bylo prukazně nižší při užívání 100 IU.

Podobně jako při léčbě jinými antiresorpčními přípravky, ani při léčbě NS-CT není možno vysvětlit snížení rizika zlomenin obratlu zvýšením BMD bederní páteře. Ve studii PROOF se BMD páteře zvýšila po 3 letech o 1,3 % ve skupině léčené CT a o 1,1 % v kontrolní skupině, po 5 letech o 1–1,5 % ve skupině léčené CT a o 0,5 % v kontrolní skupině. Zvýšení BMD v bederní páteři bylo oproti placebové skupině prukazné jen po 2 letech léčby a po 3 letech jen ve skupině se 400 IU CT. Markery osteoresorpce poklesly jen o 15 %. Podobně jako při léčbě jinými antiresorpčními přípravky, ani při léčbě NS-CT nebylo možno vysvětlit snížení rizika zlomenin snížením stupně osteoresorpce.

částečné vysvětlení tohoto fenoménu podala studie QUEST (Quantitative Effects of Salmon Kalcitonin Treatment Study), která sledovala ukazatele kvality kostní hmoty u 52 žen ve skupině léčené 200 IU CT denně v kombinaci s 500 mg vápníku a u 38 žen kontrolní skupiny léčené jen vápníkem [14]. Pomocí vysokorozlišující MRI bylo v jednom z vyšetřených regionu distálního radiu dokumentováno uchování objemu, počtu, separace a tloušťky kostních trámcu u pacientek léčených NS-CT, zatímco u pacientek klesal objem a počet trámcu a zvětšila se separace trámcu v porovnání s hodnotou před zahájením studie. Počet trámcu byl po 2 letech u žen léčených NS-CT statisticky významně větší než u žen ve skupině s placebem (obr. 3).

Souhlasí to se statisticky významným snížením hloubky resorpčních kavit, zjištěným při histomorfometrickém vyšetření bioptických vzorku kosti žen léčených NS-CT [40]. Z porovnání parametru mikroarchitektury a mechanické odolnosti kosti je známo, že pokud se BMD sníží o 10 % v dusledku snížení počtu a zvýšení separace kostních trámcu, typicky při postmenopauzální osteoporóze u žen, klesne mechanická odolnost kosti o 70 %. Naproti tomu pokud je obdobné snížení BMD zpusobeno jen ztenčením kostních trámcu (typicky při osteoporóze u mužu a při léčbě glukokortikosteroidy), zhorší se mechanická odolnost kosti pouze o 20 % [35,46]. Léčba NS-CT tedy účinně předejde zhoršení mechanických vlastností kosti, protože zabrání perforacím a separaci kostních trámcu, a tím uchovává mikroarchitekturu kosti. 

Ve studii PROOF bylo největšího účinku léčby ve smyslu snížení rizika zlomenin obratlu dosaženo po 3 letech. V dalších dvou letech se křivky vypovídající o riziku zlomenin u žen léčených sCT a ve skupině s placebem sbližovaly (obr. 2). Jedním z možných vysvětlení je zjištění, že s dobou expozice sCT přibývá pacientek, které na podání sCT neodpovídají snížením osteoresorpce. U takových nemocných byl v naší sestavě prukazný úbytek BMD [37]. Kalcitonin tedy prokazatelně snižuje riziko zlomenin obratlu, ale jeho účinnost při dlouhodobé léčbě je výhodné u jednotlivých nemocných systematicky kontrolovat. Pro tento zpusob monitorování léčby se osvědčil zátěžový test s kalcitoninem, který potřebnou informaci poskytuje ihned [37], zatímco monitorování účinnosti jiných antiosteoporotických léčiv předpokládá opakované měření BMD v intervalech 1–2 roky a nebo porovnání koncentrací biochemického markeru kostní resorpce před léčbou a po 3–6 měsících léčby. Pro správnou klinickou interpretaci výsledku je třeba znát hodnotu nejmenší významné změny sledovaného ukazatele platnou pro dané pracoviště [34].

Osteoporóza navozená glukokortikosteroidy

Při tomto typu osteoporózy se uplatňuje především zrychlená apoptóza osteoblastu, a v dusledku toho ztenčování kostních trámcu. Uplatnit se však muže také mírná sekundární hyperparatyreóza při snížené střevní absorpci vápníku a případně snížené produkci sexagenu. Léčba CT má tedy právě v takovéto situaci pravděpodobnost úspěšného uplatnění. Parenterální CT po roce podávání skutečně bránil úbytku kostního minerálu v bederní páteři nebo radiu u pacientu léčených nízkými dávkami prednisonu [19,29]. Podobného výsledku bylo při podávání nízkých dávek prednisonu dosaženo užitím NS-CT v dávce 100 IU denně u nemocných s revmatoidní artritidou [16]. Pokud byl CT podáván od začátku glukokortikoidní léčby po dobu 2 let, zabránil dramatickému úbytku minerálu trámčité kostní hmoty obratlu [22]. V jiné studii však kombinace parenterálně podávaného CT s kalciem a vitaminem D neměla příznivější vliv než samotný vápník s vitaminem D [11].

Osteoporóza při imobilizaci

Jakkoli klinická studie dokumentovala snížení osteoresorpce u krátkodobě imobilizovaných osob [42], nebyl účinek léčby CT dlouhodobě sledován.

Algodystrofický syndrom

Několikatýdenní podávání NS-CT se doporučuje jako symptomatická léčba přechodné regionální osteoporózy spojené s bolestí, otokem, dystrofickými změnami kuže a poruchami hybnosti končetiny, zpravidla po úrazu (Sudekova atrofie). NS-CT již v dávce 100 IU snižuje u těchto pacientu biochemické ukazatele osteoresorpce a byl pozorován příznivý účinek léčby na hojení, bolestivost a hybnost končetiny [30].

Pagetova kostní choroba

Kalcitonin byl prvním léčivem s prokázanou účinností u Pagetovy kostní choroby. Snižuje biochemické markery kostní remodelace o třetinu až polovinu, tlumí bolest a navozuje hojení lézí [36]. Osvědčil se při mírném a středně těžkém onemocnění, ale aktivita procesu se obnovuje bezprostředně po vysazení léčby. V současné době jsou lékem první volby Pagetovy choroby bisfosfonáty, ale pokud jich nelze použít, zustává CT metodou volby [41]. Podobné stanovisko platí i pro léčbu hyperkalcemického syndromu při malignitách.

Zařazení do současné palety léčiv

Všechna moderní antiresorpční léčiva (raloxifen, kalcitonin a risedronat) podávaná po dobu 4 až 5 let snižují riziko zlomenin obratlu u žen s postmenopauzální osteoporózou a již prodělanými zlomeninami obratlu obdobně (o 30–50 %). Tento účinek však jednotlivá léčiva uplatňují rozdílnými mechanismy [36]. Raloxifen, estradiol a tibolon se vážou na receptor pro estrogeny na osteoblastech a tlumí apoptózu osteoblastu. Tyto léky také tlumí osteoklastickou osteoresorpci jednak útlumem produkce cytokinu, jako jsou některé interleukiny, RANKL a TNF-a, jednak stimulací produkce inhibitoru cytokinu, jakým je např. osteoprotegerin. Aminobisfosfonáty inaktivují osteoklasty a navozují jejich apoptózu. Útlum funkce osteoblastu ruznými aminobisfosfonáty se značně liší.

Vazba CT na jeho receptor na osteoklastech rychle (během minut) tlumí osteoresorpční aktivitu buňky. Po podání CT klesá osteoklastická osteoresorpce o 70–90 % během 2 hodin, což je srovnatelné s účinkem moderních aminobisfosfonátu (obr. 4). Na rozdíl od bisfosfonátu však CT tlumí osteoresorpci dočasně (v závislosti na dávce po dobu 3 až více hodin), a netlumí kostní novotvorbu [45]. Umožňuje se tím dobré vyplnění remodelačního prostoru novou organickou matrix, která pak přiměřeně mineralizuje. CT je tedy účinným a přitom pro kost zcela bezpečným lékem při léčbě osteoporózy.

Osteoporóza je chronickým onemocněním a vyžaduje mnohaletou léčbu. Při zvažování zpusobu léčby pro danou pacientku s postmenopauzální osteoporózou se uplatňuje jednak účinek léčiva, vyjádřený očekávaným snížením rizika zlomenin obratlu, jednak bezpečnost léčby pro kost, vyjádřená zachováním nebo zlepšením kvality kostní hmoty. V těchto ohledech je NS-CT srovnatelný s moderními antiresorpčními léčivy, např. risedronatem. Pokud se zvažují parametry mikroarchitektury kosti sledované ve studii QUEST (obr. 3), pak tříletá léčba risedronatem měla velmi podobné účinky, tj. zabránila snížení objemu a tloušťky trámcu u pacientek s vysokoobratovou osteoporózou (jen tloušťka trámcu v kontrolní skupině byla statisticky významně nižší než v léčené skupině) [3]. Počty a separace trámcu se v kontrolní ani léčené skupině prukazně neměnily. U pacientek s nízkoobratovou osteoporózou se sice žádný z těchto parametru mikroarchitektury kosti během tříletého sledování prukazně nezměnil, separace trámcu však byla v kontrolní skupině statisticky významně vyšší proti skupině žen léčených risedronatem. Výsledky získané pomocí trojrozměrné výpočetní mikrotomografie bioptických vzorku kosti při léčbě risedronatem tedy vypovídají o změnách mikroarchitektury u žen léčených risedronatem, podobně jako výsledky u žen léčených NS-CT ve studii QUEST, získané pomocí vysokorozlišující MRI (tzv. biopsií in vivo) (obr. 3) [14]. Zjištění, že se léčba risedronatem uplatňuje výrazněji u žen s osteoporózou vysokoobratovou než nízkoobratovou, je v souhlase s výsledky studií s CT.

Pokud jde o zvýšení denzity kostního minerálu a snížení biochemicky dokumentovatelného stupně osteoresorpce, kterých lze využít při monitorování dlouhodobých účinku léčby, jsou změny navozené NS-CT nejmenší [17]. U nemocných s puvodně zvýšenou osteoresorpcí se však biochemické ukazatele kostní resorpce i novotvorby upravují do oblasti premenopauzálních normálních hodnot [35]. Potvrzují se tím výsledky histomorfometrických studií, které v kosti žen léčených NS-CT dokumentovaly zachování funkce osteoblastu a osteocytu a zachování novotvorby kostní organické matrix, která je podmínkou hojení mikropoškození kosti [10,40]. Při léčbě NS-CT se statisticky významně nesnižuje aktivační frekvence [40]. Neprodlužuje se proto období sekundární mineralizace kosti, nezvyšuje se stupeň mineralizace kosti a nezhoršuje se elasticita kosti.

Při rozhodování o zpusobu léčby pro danou pacientku se zvažuje také snášenlivost léčiva, ochota pacientek lék pravidelně užívat a dlouhodobé setrvání pacientky na léčbě. Přitom se významně uplatňují příznivé účinky léčby na jiné orgány než kost (např. snížení rizika nádorového onemocnění prsu při léčbě raloxifenem), a v případě CT jeho analgetický účinek, opakovaně dokumentovaný u nemocných s akutním algickým syndromem po kompresi obratle a u nemocných s Pagetovou kostní chorobou [21]. Tento analgetický účinek však nezávisí na stupni útlumu kostní resorpce [21] a byl prokázán také při jiných bolestivých stavech [6,39]. Jednoznačné vysvětlení analgetického účinku CT zatím nebylo

podáno; CT se váže v řadě oblastí mozku a navozuje zvýšení koncentrace

b-endorfinu v krvi (viz výše).

Indikace

Kalcitonin je registrován pro hyperkalcémie a hyperkalcemické krize zpusobené nádorovou osteolýzou, hyperparatyreózou, imobilizací nebo intoxikací vitaminem D, dále pro bolest kostí spojenou s osteolýzou zpusobenou nádorovým procesem, pro léčbu Pagetovy kostní choroby, osteoporózy a neurodystrofické poruchy. Podává se zpravidla 200 IU denně, s výhodou večer před ulehnutím. Injekční formy 50 IU nebo 100 IU se podávají s.c. nebo i.m., případně v pomalé i.v. infuzi fyziologického roztoku.

Kontraindikace

Podání je kontraindikováno při přecitlivělosti na kalcitonin nebo pomocné látky obsažené v přípravku. Kalcitonin není určen k léčbě dětí, neměl by být podáván těhotným a kojícím ženám.

Nežádoucí účinky

Kalcitonin je mimořádně bezpečným léčivem a nežádoucí reakce neohrožují zdraví léčených osob. Při parenterálním podávání CT uvádí až třetina léčených osob zarudnutí v obličeji a 15–20 % osob uvádí nauzeu. Tyto reakce jsou však vzácné při intranazálním podávání NS-CT, kdy však asi desetina nemocných uvádí lokální reakci, jako je svědění až pálení nosní sliznice, kýchání, rhinitis, erytém nosní sliznice a vzácně krvácení z nosu [8]. Tyto nežádoucí účinky jsou příčinou ukončení léčby NS-CT jen vzácně (méně než v 5 %).

Protilátky proti kalcitoninu byly zjištěny až u poloviny nemocných s Pagetovou kostní chorobou, dlouhodobě léčených CT. Většina těchto pacientu však na CT odpovídala nezávisle na titru protilátek. Neutralizující protilátky byly zjištěny jen u třetiny pacientu s protilátkami proti CT [33]. Příčinou rezistence na lososí CT, pozorované u nemocných, kteří nereagují na podání léčiva snížením osteoresorpce, muže být také snížení exprese genu pro kalcitoninový receptor (escape fenomén).

Lékové interakce

Kalcitonin snižuje kalcémii, proto je třeba vzít v úvahu jeho možné interakce s přípravky obsahujícími kalcium a vitamin D. Jiné lékové interakce nejsou známy.

Dávkování

Osteoporóza

Pro intranazální aplikaci se doporučuje dávka 200 IU denně či obden. Parenterálně se doporučuje zahájit léčbu podáváním 100 IU denně subkutánně nebo intramuskulárně. Podle potřeby mohou být dávky zvýšeny na 200 IU denně. Po zlepšení příznaku a při chronické léčbě se obvykle podává 50–100 IU denně nebo obden podle klinického stavu. Léčba je obvykle dlouhodobá a muže trvat i několik let.

Hyperkalcémie

Parenterálně se doporučuje podávat 5–10 IU/kg/den intravenózně, nejlépe formou pomalé infuze v 500 ml fyziologického roztoku po dobu nejméně 6 hodin. Při dlouhodobé léčbě se podává 5–10 IU/kg/den subkutánně nebo intramuskulárně. Intranazálně se podává obvykle 200–400 IU denně.

Bolesti v kostech zpusobené maligními tumory 

Parenterální léčba se zahajuje podáváním 100–200 IU denně formou pomalé intravenózní infuze nebo jedné či dvou subkutánních nebo intramuskulárních injekcí. Po zlepšení příznaku lze dávku snížit na 50–100 IU denně. Intranazální léčba se zahajuje podáváním 200–400 IU denně, až do nástupu analgetického účinku. Pro delší léčbu je možné dávku snížit a prodloužit intervaly podle analgetického účinku.

Pagetova choroba  

Pro parenterální podání je doporučená dávka 50–100 IU denně subkutánně nebo intramuskulárně. Podle potřeby lze dávku zvýšit až na 200 IU denně, po zlepšení příznaku muže být dávka snížena na 50 IU denně nebo 100 IU obden.  Intranazální doporučená dávka je 200 IU denně.  U Pagetovy choroby i u dalších chronických onemocnění by léčba měla trvat několik měsícu (nejméně 3 měsíce), v některých případech je nezbytné dlouhodobé podávání (1 rok i déle).

Neurodystrofické poruchy

Při zahájení parenterálního podávání se doporučuje podávat 100 IU denně subkutánně, nebo intramuskulárně po dobu 2–4 týdnu a poté dávku snížit na 100 IU obden po dobu až 6 týdnu, podle klinického obrazu. Podle potřeby mohou být dávky zvýšeny až na 200 IU denně.  Při zahájení intranazálního podávání se doporučuje 200 IU denně po dobu 2–4 týdnu a poté dávku snížit na 100 IU do celkové doby léčby 4–6 týdnu, podle klinického obrazu. 

Balení

(viz tab. 2)

Závěr

Kalcitonin si nejenom zachovává své místo mezi antiresorpčními léčivy, ale vývoj léku pokračuje. Hledají se analoga s posíleným antiresorpčním účinkem, stejně tak jako jiné algoritmy podávání a jiné aplikační formy kalcitoninu (např. perorální). Z většiny publikací vyplývá, že kalcitonin se uplatňuje příznivě zejména u osteoporózy postmenopauzální, steroidní a imobilizačni, tedy tam, kde je zrychlený kostní metabolický obrat. Dlouhodobé užívání kalcitoninu je konečně řešením všude tam, kde jiná účinná léčba je kontraindikována nebo není z jiných duvodu možná.