Desloratadin

Desloratadin je perorální nesedativní tricyklické antihistaminikum s dlouhodobým účinkem, které je v České republice řazeno do skupiny antihistaminik s imunomodulačním účinkem. Desloratadin je biologicky aktivní metabolit loratadinu, který vedle antihistaminového působení vykazuje řadu dalších antialergických a imunomodulačních efektů. Neovlivňuje centrální nervový systém a nemá kardiovaskulární účinky. Desloratadin je indikován pro léčbu intermitentní i perzistující alergické rinokonjunktivitidy (podle starší nomenklatury sezonní i celoroční rinokonjunktivitidy) a pro léčbu chronické idiopatické kopřivky. Je charakterizován rychlým nástupem účinku a jeho přetrváváním po dobu minimálně 24 hodin bez klinicky relevantní kumulace při opakovaném podání. Doporučená denní dávka pro pacienty nad 12 let věku je 5 mg, pro věkovou kategorii 6–11 let 2,5 mg a pro děti ve věku 1–5 let 1,25 mg jednou denně.

Farmakologická skupina

Desloratadin je systémové, perorálně podávané, dlouhodobě účinné nesedativní antihistaminikum řazené do skupiny antihistaminik s imunomodulačními účinky ATC kód R06AX27.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Desloratadin je chemicky 6,11-dihydro-11-(4-piperidinyliden)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin (obr. 1).

Sumární vzorec: C₁₉H₁₉ClN₂

Molekulová hmotnost: 310,82

Desloratadin je bílý nebo téměř bílý prášek, těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v ethanolu a v propylenglykolu.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Desloratadin (DCL) je vysoce selektivní vůči histaminovým receptorům H1 a patří v tomto směru k nejsilnějším antihistaminikům současnosti, s afinitou, která je in vitro o jeden až dva řády vyšší než u loratadinu, cetirizinu nebo fexofenadinu [1, 2]. Je nutno poznamenat, že tato data získaná in vitro a studiemi na zvířatech nevypovídají plně o klinické účinnosti. Léčba DCL nemá negativní vliv na kardiovaskulární systém ani na CNS [3–5]. Ani při podání 9násobku terapeutické dávky nevyvolává DCL změny intervalu Q–T či jiné klinicky významné ovlivnění kardiovaskulárního systému.

Studie in vitro ukazují, že DCL má vedle svého antihistaminového účinku také přímý vliv na řadu zánětlivých buněčných mediátorů [6]. DCL inhibuje IgE zprostředkované uvolňování histaminu, tryptázy, LTC4 a PGD2 z mastocytů a uvolňování histaminu a LTC4 z eozinofilů [7]. DCL rovněž inhibuje uvolňování IL-3, TNF-a a GM-CSF z lidských mastocytů a IL-4, IL-5 a IL-13 ze stimulovaných Th2 lymfocytů alergických osob [8–10]. DCL ovlivňuje také prozánětlivé mediátory pocházející z jiných buněk, které se účastní IgE zprostředkované alergické reakce. Např. Vignola a kol. [11] prokázali, že DCL inhibuje indukci intracelulárních adhezních molekul ICAM-1 v nosním epitelu, což je jeden z ukazatelů aktivace buněk dýchacích cest. Souhrnně je možno říci, že DCL má schopnost účinně a na více etážích narušovat alergickou kaskádu (obr. 2).

Farmakokinetické vlastnosti

DCL je po perorálním podání rychle absorbován, měřitelná koncentrace v plazmě se objevuje za 28 minut [12]. Maximální plazmatické koncentrace po perorální aplikaci 5 mg DCL v tabletě je u zdravých osob dosaženo cca za 3 hodiny, rovnovážného stavu za 7 dní. Maximální koncentrace DCL v séru (c_max) po podání tablety s 5 mg DCL byla 4 ng/ml. Ani po opakovaném podávání DCL v dávce 7,5 mg 1krát denně nebyla zaznamenána akumulace látky v organismu. Klinický efekt – méně příznaků sezonní rinokonjunktivitidy (SAR) ve srovnání s placebem po expozici pylovým alergenům v provokační komoře – pozoroval Horak a kol. [13] za cca 30 minut po podání a tento účinek přetrvával po celých 24 hodin. Farmakokinetický profil DCL není ovlivněn věkem, pohlavím ani rasou [14, 15]. Biologická dostupnost DCL není ovlivněna potravou, včetně grapefruitového džusu (který snižuje aktivitu enzymu CYP 3A4 a u řady jiných antihistaminik snižuje jejich biologickou dostupnost) [16, 17].

Vazba na plazmatické proteiny je cca 82–87 % u DCL a 85–89 % u 3-hydroxydesloratadinu (hlavního metabolitu DCL). Tyto parametry se nemění ani u pacientů se sníženou funkcí ledvin [18].

DCL je extenzivně metabolizován na 3-hydroxydesloratadin, což je rovněž aktivní antagonista receptorů H1. Následně je 3-hydroxydesloratadin inaktivován glukuronidací.

Biologický poločas DCL a 3-hydroxydesloratadinu (t_1/2) udávají různé práce mezi cca 21–27 hodinami [14, 15]. Celkově asi 87 % podané dávky DCL je rovnoměrně eliminováno močí a stolicí ve formě inaktivních metabolitů. Základní farmakokinetické parametry jsou shrnuty v tab. 1.

Klinické zkušenosti

Provokační studie

Sérii provokačních studií u pacientů se SAR provokovanou pylem trav provedl ve vídeňské pylové komoře Horak se spolupracovníky [13, 19, 20]. V těchto studiích DCL zmírňoval ve srovnání s placebem příznaky alergenem indukované SAR. Toto zlepšení zahrnovalo nosní sekreci, obstrukci a kongesci nosu, což ukazuje na dekongestivní působení DCL. Statisticky významné rozdíly proti placebu byly při expozici pylovým alergenům trav registrovány do dvou hodin po podání DCL a přetrvávaly po celých šest hodin trvání alergenové provokace. Tyto výsledky ukazují rychlost nástupu a přetrvávání účinku DCL.

Při studii s nosní provokací manitolem u pacientů s alergickou rýmou zjistil Lee se spolupracovníky [21] významný ochranný efekt DCL na pokles vrcholné nosní inspirační rychlosti (PNIF), což je objektivní parametr stupně nosní kongesce. Podobné výsledky ukazuje i druhá studie, do níž Lee a kol. zahrnuli pacienty s celoroční rýmou po provokaci adenosin monofosfátem [22].

Tyto provokační studie ukazují, že DCL účinně snižuje histaminovou odpověď a zmírňuje nosní kongesci.

Klinické studie u SAR

Účinnost u pacientů se SAR byla prokázána několika velkými klinickými studiemi fáze III. Meltzer se spolupracovníky [5] hodnotil ve dvou studiích u pacientů s pylovými alergeny indukovanou alergickou rinokonjunktivitidou příznaky rýmy (svědění, nosní sekreci, kýchání a ucpání nosu), oční potíže (svědění/pálení očí, zarudnutí očí a slzení) a svědění uší a patra. Studie hodnotily tyto potíže u pacientů s alergií na jarní pylové alergeny (stromy) a na podzimní plevely. V obou studiích vedla léčba DCL ke statisticky významnému zlepšení příznakového skóre ve srovnání s placebem jak u nosních, tak u jiných potíží (graf 1). Léčba DCL byla také signifikantně účinnější při zvládání ranních příznaků SAR, což je v souladu s 27hodinovým poločasem DCL, který zajišťuje celodenní působení preparátu.

Rovněž Salmun a Lorber potvrdili 24hodinové působení DCL u pacientů se SAR [23]. Autoři sledovali vliv DCL na nosní a mimonosní příznaky u 1026 pacientů se sezonní alergickou rinokonjunktivitidou po podání dávek DCL v rozmezí 2,5–20 mg 1krát denně po dobu 2 týdnů. Všechny dávky ≥ 5 mg DCL/den vyvolaly statisticky významné zlepšení ranních nosních i mimonosních příznaků SAR ve srovnání s placebem (p < 0,01), a to hned od prvního dne léčby. Mezi dávkami 5 mg, 7,5 mg, 10 mg a 20 mg nebyl statisticky významný rozdíl ve smyslu ovlivnění nosních a mimonosních příznaků, což naznačuje, že dávka 5 mg je pro ovlivnění příznaků alergické rinokonjunktivitidy adekvátní vyššímu dávkování.

Další studie, které potvrdily účinnost desloratadinu v léčbě SAR, provedli Berger a kol. [24] a Passalacqua a kol. [25]. Všechny uvedené studie rovněž potvrdily, že DCL je účinný při potlačování ranních potíží, které jsou zvláště významné u pacientů se SAR.

DCL u dětí se SAR

U dětských pacientů zkoumal efekt léčby DCL na projevy SAR Rossi a kol. [26], který podával po dobu 4 týdnů 1krát denně 2,5 mg DCL formou sirupu 54 alergickým dětem ve věku 6–12 let. Prokázal, že DCL účinně zmírňuje nebo odstraňuje příznaky SAR, konkrétně nosní sekreci, kýchání, ucpání nosu a svědění nosu. Navíc u většiny dětí došlo také ke zmírnění očních potíží.

V neintervenční, nekomparativní, multicentrické otevřené studii provedené v roce 2004 v ČR byl 50 dětským pacientům ve věku 6–11 let s alergickou rýmou indukovanou pylem trav a/nebo pelyňku a s průduškovým astmatem podáván DCL v 1 denní dávce 5 ml sirupu (2,5 mg) po dobu 14 dní. V průběhu léčby došlo ke zlepšení stavu u většiny sledovaných parametrů (sekrece z nosu, ucpání/zduření nosu, kýchání, svědění nosu, oční příznaky – svědění, pálení, slzení, zarudnutí, pískoty, kašel, dyspnoe, tíže na hrudi). Pacienti hodnotili jako nejúčinnější vliv léčby na sekreci z nosu, ucpání nosu, kýchání, svědění nosu, oční příznaky a kašel (p ≤ 0,01), dále pískoty (p ≤ 0,05) a dyspnoe (p ≤ 0,1), bez signifikantního ovlivnění zůstal pocit tíže na hrudi. V objektivním lékařském hodnocení bylo nejlépe hodnoceno ovlivnění sekrece z nosu, ucpání nosu, oční symptomy (p ≤ 0,01), auskultační nález pískotů byl ovlivněn na hladině významnosti p ≤ 0,05. V průběhu celé studie nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek léčby. Tato studie potvrdila vysokou bezpečnost a velmi dobrou účinnost DCL u dětských pacientů trpících sezonní alergickou rinokonjunktivitidou v kombinaci s průduškovým astmatem [27].

Klinické studie u perzistující alergické rýmy

Účinnost DCL v léčbě perzistující alergické rýmy (podle starší klasifikace celoroční alergické rýmy – PAR) byla rovněž potvrzena několika velkými klinickými studiemi fáze III. Simons s kolegy publikovala studii [28] provedenou na 676 pacientech trpících PAR. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin – první skupina byla léčena 5 mg DCL 1krát denně a druhá skupina užívala placebo. Po 4týdenní léčbě byly vyhodnoceny výsledky, které ukázaly signifikantní redukci celkového nosního i mimonosního skóre potíží u pacientů léčených DCL ve srovnání s placebem. Rozdíl mezi DCL a placebem se objevil už po podání první dávky a přetrvával po celé 4 týdny léčby.

Podobných výsledků dosáhli Kim a kol. [29], kteří srovnávali vliv 4týdenního podávání DCL nebo placeba na příznaky PAR u 1179 pacientů, a Holmberg a kol. [30], v jejichž studii dostávalo 584 pacientů s PAR po dobu 4 týdnů 5 mg DCL (293 pacientů), nebo placebo (291 pacientů) 1krát denně. DCL se ukázal při hodnocení celkové změny skóre nosních potíží proti vstupnímu stavu a při ovlivnění individuálních nosních i ostatních příznaků PAR jako signifikantně účinnější než placebo.

Ovlivnění nosní kongesce

Nosní kongesce patří k velmi svízelným a antihistaminiky obecně málo ovlivnitelným příznakům alergické rýmy. Problém se často řeší lokální aplikací dekongestivních preparátů na nosní sliznici nebo přidáním dekongestivních látek, zvláště pseudoefedrinu, k perorálně podávaným antihistaminikům. Toto řešení ale není ideální, protože lokální aplikace dekongestiv je možná jen krátkodobě (riziko rozvoje rhinitis medicamentosa) a systémově podávaná dekongestiva nejsou vhodná pro pacienty s kardiovaskulárními problémy a vykazují některé nežádoucí účinky, které jejich použití do jisté míry omezují i u běžné populace. Několik studií s DCL naznačilo, že podávání tohoto antihistaminika může mít – na rozdíl od léčby většinou ostatních antihistaminik – vlastní dekongestivní efekt.

Vedle již zmíněných prací Horaka a kol. [13, 19, 20] se otázkou dekongestivního působení DCL zabývali Nayak a Schenkel [31] u pacientů s intermitentní rýmou. Do týdenní studie bylo zahrnuto 172 pacientů, kteří dostávali 1krát denně 5 mg DCL, a 174 pacientů, jimž bylo podáváno placebo. V průběhu celé studie se u pacientů léčených DCL projevovala signifikantně výraznější redukce průměrného skóre nosní kongesce ve srovnání s pacienty léčenými placebem (p < 0,05) a tento efekt přetrvával od prvního hodnocení 2. den léčby po celých 24 hodin každého dávkovacího intervalu (graf 2).

Podobné závěry publikovali Berger se spolupracovníky [24] u 331 pacientů se SAR a sezonním alergickým astmatem, a Holmberg a kol. [30] u 4týdenního hodnocení vlivu léčby DCL na nosní kongesci u 584 pacientů s PAR.

Daly [32] provedl retrospektivní analýzu několika klinických studií u pacientů se SAR, kde byl také sledován vliv některých antihistaminik (DCL, fexofenadin, loratadin a cetirizin) na nosní kongesci. Statisticky významný dekongestivní efekt byl zjištěn pouze u DCL. Ačkoliv se nejednalo o přímé srovnání, z výsledků lze odvozovat, že DCL ovlivňuje nosní kongesci výrazněji než ostatní zkoumaná antihistaminika.

Vedle studií, které hodnotily vliv DCL na nosní kongesci v porovnání s placebem, stojí za zmínku studie autorů Schenkela a kol. [33], která porovnávala u 1018 pacientů léčbu samotným DCL (5 mg 1krát denně), samotným pseudoefedrinem (240 mg 1krát denně) a léčbu kombinací těchto preparátů. Monoterapie uvedenými preparáty vedla ke srovnatelné redukci tíže nosní kongesce a kombinovaná léčba vyvolala ještě signifikantně výraznější pokles skóre nosní kongesce než kterákoliv ze studovaných monoterapií.

DCL u pacientů se SAR a konkomitantním průduškovým astmatem

Ačkoliv DCL není – stejně jako jiná antihistaminika – indikován k léčbě astmatu, je možno na základě úzké provázanosti horních a dolních dýchacích cest (viz iniciativa ARIA) [34, 35] předpokládat při zmírnění příznaků rýmy také ovlivnění příznaků astmatu. Ve výše zmíněné Bergerově studii [24] byl vedle ovlivnění alergické rýmy hodnocen jako sekundární parametr účinnosti také vliv DCL na příznaky astmatu. Léčba 5 mg DCL 1krát denně vedla ve srovnání s placebem už od podání první dávky k numerické redukci celkového skóre astmatických příznaků a také ke snížení spotřeby záchranné léčby b-mimetiky.

Na ovlivnění příznaků astmatu u dětských pacientů se SAR a sezonním astmatem poukazují také Rossi a kol. (viz výše) [26] a Rybníček a kol. (viz výše) [27].

DCL u pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou (CIU)

Protože příznaky CIU (rozvoj kopřivkových pupenů a s tím spojené svědění) jsou primárně vyvolávány histaminem, jsou antihistaminika pro toto onemocnění považována za lék první volby. Ring a kol. [36] publikovali výsledky dvojitě slepé, randomizované klinické studie u 190 pacientů s CIU, kterým byl podáván po dobu 6 týdnů DCL v dávce 5 mg 1krát denně nebo placebo. U pacientů léčených DCL došlo už po první dávce k signifikantnímu zmírnění svědění ve srovnání s placebem a tento efekt se udržel po celou dobu studie (graf 3).

 U pacientů léčených DCL došlo také k redukci počtu a velikosti kopřivkových pupenů. Hodnocení spánku a ovlivnění denních aktivit vyznělo rovněž ve prospěch DCL. V průběhu studie nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. K podobným výsledkům dospěl také Monroe se spolupracovníky [37].

Zařazení do současné palety léčiv

DCL je aktivní metabolit loratadinu, který vykazuje ve srovnání s mateřskou látkou, ale i s většinou dalších na trhu dostupných antihistaminik výrazně vyšší antihistaminovou aktivitu. Dobře splňuje požadavky na účinnost i bezpečnost. Z farmakodynamických vlastností je třeba zmínit velmi vysokou afinitu k receptorům H1, která je rovněž spojena s vysokou selektivitou k tomuto typu receptorů. Farmakokinetický profil DCL je charakterizován rychlou absorpcí s dosažením detekovatelné hladiny v plazmě do 30 minut, rychlým nástupem klinického účinku a 24hodinovým přetrváváním účinku. K dalším významným vlastnostem DCL patří nepřítomnost interakcí s enzymatickým systémem cytochromu P-450 (CYP), a tedy malé riziko lékových interakcí, nepřítomnost interakcí se složkami potravy; kombinace DCL s alkoholem nevede k potenciaci účinků alkoholu na CNS. DCL neovlivňuje kardiovaskulární systém ani CNS. Vedle základního anithistaminového působení vykazuje tento preparát řadu protizánětlivých a antialergických efektů, kterými narušuje kaskádu alergické reakce. Toto imunomodulační působení spolu s vynikajícím bezpečnostním profilem DCL naznačuje možný další směr výzkumu ve smyslu prevence alergických onemocnění.

Indikace

Desloratadin je v České republice indikován k léčbě pacientů s alergickými projevy intermitentní i perzistující alergické rýmy včetně očních příznaků (SAR i PAR dle starší klasifikace) a k léčbě pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou.

Kontraindikace

Podání desloratadinu je kontraindikováno u osob přecitlivělých na složky přípravku a u pacientů se známou přecitlivělostí na loratadin.

V těhotenství je možno DCL podávat jen po zvážení přínosu pro matku v porovnání s rizikem pro plod. V současné době nejsou k dispozici ověřená data, která by jasně odpovídala na otázku možného ovlivnění plodu. DCL přechází do mateřského mléka, v období kojení se proto podávání tohoto preparátu nedoporučuje.

Nežádoucí účinky

Podávání DCL je obecně velmi dobře snášeno. V publikovaných klinických studiích se výskyt a charakter nežádoucích účinků po podávání DCL a placeba podstatně nelišil [38–40]. Nežádoucí účinky byly většinou jen mírné nebo střední intenzity. Ve srovnání s placebem byly častěji zaznamenány únava, sucho v ústech a bolesti hlavy. Na rozdíl od starších antihistaminik nebyly při podávání DCL zaznamenány žádné nežádoucí účinky na kardiovaskulární systém a na CNS. Rovněž studie u dětí ve věkových skupinách 2–5 let i 6–11 let potvrdily velmi dobrou snášenlivost DCL s minimem nežádoucích účinků; pokud se vyskytly, byly převážně mírné, vzácně středně intenzivní, a jejich incidence se nelišila od incidence nežádoucích účinků zaznamenaných po podání placeba [26, 27, 41].

Lékové interakce

Ve studiích in vitro nevyvolával DCL žádnou signifikantní inhibici hlavních izoenzymů CYP, a proto se nedá předpokládat interakce s látkami, které využívají tyto enzymatické systémy ani v klinickém hodnocení. DCL byl podáván zdravým dobrovolníkům v dávce 5 mg/den nebo 7,5 mg/den s řadou inhibitorů CYP3A4 i CYP 2D6 (erythromycin, ketokonazol, azithromycin, cimetidin a fluoxetin). Tyto studie potvrdily absenci klinicky relevantních farmakodynamických nebo elektrokardiografických interakcí mezi DCL a inhibitory systému CYP. Kombinace DCL s alkoholem nevede k potenciaci účinků alkoholu na CNS. Celkově je možno konstatovat, že výsledky těchto studií potvrzují minimální potenciál DCL vyvolávat lékové interakce [42–46].

Dávkování

Doporučená denní dávka DCL u pacientů od 12 let věku je 5 mg jednou denně. Pro dětské pacienty je v České republice určena pouze sirupová forma DCL, a to v dávce 2,5 mg DCL 1krát denně (5 ml sirupu) pro věkovou kategorii 6–11 let a 1,25 mg DCL (2,5 ml sirupu) 1krát denně pro děti ve věku 1–5 let. Zvýšené opatrnosti je třeba dbát u pacientů se závažnou renální nedostatečností. DCL stejně jako 3-hydroxydesloratadin se nedostatečně odstraňuje hemodialýzou. U pacientů s těžším renálním selháním se doporučuje redukce dávky na 5 mg DCL podávaných 1krát ob den, podobně jako u pacientů s těžší hepatální insuficiencí [18]. Vylučování DCL je mírně prodlouženo také u starších pacientů (nad 65 let věku), redukce dávky ale u těchto osob není nutná.

Balení

Přehled přípravků obsahujících desloratadin je uveden v tab. 2.

Závěr

DCL umožňuje vysoce účinnou léčbu pacientů se SAR, PAR i CIA a ve srovnání s mateřskou látkou – loratadinem, ale i s řadou jiných antihistaminik dostupných na trhu – přináší řadu výhod. Tento efekt je výsledkem 24hodinového účinku, absence sedativního či jiného ovlivnění CNS a absence interakcí s jinými léky nebo potravinami. DCL vedle svého antihistaminového působení vykazuje řadu dalších účinků na časnou i pozdní fázi alergické reakce (antialergické účinky). V klinických studiích byl prokázán vliv DCL na nosní kongesci, což je efekt, který léčba většinou ostatních antihistaminik nepřináší. U pacientů se SAR a konkomitantním alergickým astmatem vede léčba DCL nejen k potlačení příznaků rýmy, ale díky provázanosti horních a dolních dýchacích cest dochází rovněž ke zmírnění příznaků astmatu a ke zlepšení kvality života. Velmi dobrý bezpečnostní profil DCL s absencí účinků na CNS a na kardiovaskulární systém ještě podtrhuje kvality tohoto preparátu, který má v současné době již své významné místo v léčbě alergických potíží.