Dexmedetomidinum

Dexmedetomidin je vysoce specifický agonista α2-adrenergních receptoru. Je vysoce rozpustný v tucích, což umožňuje rychlou penetraci do CNS a rychlý nástup sedativních a hemodynamických účinku. Účinkem na presynaptické α2-adrenergní receptory inhibuje především uvolnění noradrenalinu, dále acetylcholinu, serotoninu a dopaminu a substance P. Sedativní a hypnotické účinky jsou zprostředkovány vazbou dexmedetomidinu na α2-adrenergní receptory, především v locus coeruleus. Farmakokinetiku dexmedetomidinu po i.v. aplikaci nejlépe vystihuje tříkompartmentový model. Distribuční poločas je 6–9 minut, biologický poločas eliminace je pouze 2–2,5 hodiny. Proto je jeho účinek velmi dobře řiditelný. Metabolity se vylučují převážně močí (95 %) a pouze 4 % jsou vyloučena stolicí. Biologická dostupnost je vysoká i po i.m. aplikaci a transdermální aplikaci. Dosud jedinou uznávanou indikací dexmedetomidinu je analgosedace pacientu na jednotkách intenzivní péče. Sedace je zcela charakteristická. Nevyrušován pacient usíná, je však snadno probuditelný účinkem zvukových nebo taktilních podnětu. Amnestický účinek je malý, stejně jako anxiolýza. Rychlá změna hloubky sedace umožňuje např. neurologické vyšetření pacienta nebo návštěvu příbuzných. Dexmedetomidin výrazně redukuje dávku analgetik. Protože nepusobí dechovou depresi, je používán k odvykání od ventilátoru a dále k redukci abstinenčních příznaku např. po opioidech. Mezi nejduležitější kontraindikace patří sick sinus syndrom, A-V blok, bradykardie pod 50 tepu za minutu a hypotenze se systolickým tlakem méně než 100 torru. Při kombinaci s analgetiky, sedativy a celkovými anestetiky musíme počítat s redukcí dávek těchto farmak.

Farmakologická skupina

Vysoce specifický agonista a2-adrenergních receptoru, který má analgetické a sedativní účinky.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Dexmedetomidin je chemicky 4-[1-2,3- -dimethylfenyl]ethyl-1H-imidazol.

Sumární vzorec: C13H16N2 (dexmedetomidin)

C13H17N2Cl (dexmedetomidin hydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 200,2 (dexmedetomidin)

236,7 (dexmedetomidin hydrochlorid)

Je to pravotočivý izomer medetomidinu, který je již dlouhou dobu používán ve veterinární anesteziologii. V přípravku je dexmedetomidin obsažen ve formě hydrochloridu – 1 ml roztoku obsahuje 118 mg dexmedetomidin hydrochloridu, který je ekvivalentní 100 mg báze dexmedetomidinu. Dexmedetomidin je 10krát více rozpustný v krvi než clonidin, což umožňuje rychlou penetraci do CNS a rychlý nástup sedativních a hemodynamických účinku.

Mechanismus účinku

Účinky endogenních katecholaminu adrenalinu a noradrenalinu jsou zprostředkovány adrenergními receptory v buněčných stěnách. Nejprve se tyto receptory dělily pouze na a- a b-receptory. V dnešní době je známo již několik subtypu. Fyziologické účinky jednotlivých subtypu adrenergních receptoru byly identifikovány na zvířecích modelech. Přenesení dat na člověka je nejisté. Jisté je jen to, že ruzní agonisté mají rozdílnou afinitu k ruzným subtypum adrenergních receptoru. V tom spočívá naděje, že v budoucnu budou syntetizovány agonisté s cílenými farmakologickými účinky bez nežádoucích účinku např. na kardiovaskulární systém, nepusobící sedaci nebo obráceně.

Aktivace a2-adrenergních receptoru má mnohostranné účinky:

– Presynaptické a2-adrenergní receptory inhibují především uvolnění noradrenalinu, dále acetylcholinu, serotoninu, dopaminu a substance P.

– V centrálním nervovém systému inhibují presynaptické i postsynaptické  receptory noradrenergní aktivitu, což vede k hypotenzi, bradykardii, sedaci, analgezii i k mydriáze.

– Sedativní a hypnotické účinky jsou zprostředkovány a2-adrenergními receptory v locus coeruleus. Receptory v dorzálním nervovém jádru nervus vagus jsou odpovědné za bradykardii a pokles krevního tlaku.

– Aktivace a2-adrenergních receptoru hladké svaloviny cév vede k jejich kontrakci.

– V gastrointestinálním traktu dochází ke snížení sekrece a motility střev.

– a2-adrenergní receptory trombocytu zpusobují agregaci.

– V pankreatu vede stimulace a2-adrenergních receptoru ke snížení sekrece inzulinu, v hypotalamu ke zvýšenému uvolňování somatotropního hormonu (STH) a v tukové tkáni k inhibici lipolýzy.

– Renální a2-adrenergní receptory inhibují uvolňování reninu. Glomerulární filtrace stoupá a dochází ke zvýšenému vylučování sodíku a vody.

– V oku snižuje stimulace a2-adrenergních receptoru nitrooční tlak.

a2-adrenergní receptory patří k rozsáhlé rodině receptoru buněčné membrány, které mají svoje biologické účinky spojeny s guaninnukleotidovým vazebným proteinem (G protein). Mezi G proteinem spojené receptory patří také receptory pro muskarin, acetylcholin, některé receptory pro peptidové hormony (angiotenzin, vazopresin, oxytocin), opioidní receptory a čichové receptory. a2-adrenergní receptory tvoří polypeptidový řetězec, který sestává ze 450–461 aminokyselin, které jsou glykosylovány v extracelulárním prostoru a mají molekulovou hmotnost mezi 49 000 až 75 000.

Když se na a2-adrenergní receptory naváže specifický ligand (exogenní – podané farmakon, endogenní – hormon nebo transmiter), dojde ke konformačním změnám a aktivitě G proteinu. Jeho zvýšená aktivita pak vede k modulaci syntézy nebo dostupnosti intracelulárních sekundárních poslu a zpusobuje také změny v transmembrální aktivitě iontových kanálu. 3,5-cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) je duležitým sekundárním poslem v mnohých buněčných funkcích. Všechny fyziologické odezvy po aktivaci a2-adrenergních receptoru nejsou však vysvětlitelné tímto mechanismem.

Dexmedetomidin patří mezi farmaka s vysoce specifickým agonistickým účinkem na a2-adrenergní receptory. Jeho afinita k a2-adrenergnímu receptoru je 1 620krát větší než afinita k a1-receptoru (clonidin je pouze 220krát specifičtější). Jako derivát imidazolu se kromě toho dexmedetomidin váže také na imidazolové receptory. Jejich aktivace zpusobuje inhibici sympatiku. Tyto receptory jsou necitlivé na katecholaminy. Na rozdíl od a2-adrenergních receptoru nejsou spojeny s proteinem G. Imidazolové receptory se nacházejí také v periferním nervovém systému, ledvinách i placentě. Podílejí se na antiarytmických účincích a2-agonistu. Byla také izolována endogenní substance (clonidine displacing substance), která se váže na imidazolové receptory s 30krát vyšší afinitou než k a2-adrenergním receptorum [24].

U většiny známých anestetik existuje významná korelace mezi potencí anestetik a rozpustností v tucích. Rozpustnost v tucích je rozhodujícím fyzikálně-chemickým parametrem pro sílu účinku anestetika. Tento vztah byl poprvé formulován v roce 1901 Meyerem a Overtonem a je duležitým argumentem pro nespecifický membránový účinek anestetik.

Tonner a kol. [36] vyšetřovali potenci anestetik na pulcích žáby Xenopus laevis. Testovali ruzné koncentrace a anestezii definovali jako reflex ztráty polohy po dobu 10 sekund. Počet narkotizovaných zvířat stoupal se zvyšující se koncentrací dexmedetomidinu (obr. 3). Na obr. 4 je vyjádřen anestetický účinek ruzných anestetik jejich rozdělovacím koeficientem oktanol/voda (Meyerova–Overtonova korelace). Dexmedetomidin se výrazně odchyluje od regresivní křivky. Předem vypočítanou potenci anestetika na základě rozdělovacího koeficientu oktanol/voda převyšuje dexmedetomidin 10krát. To svědčí pro to, že anestetický účinek dexmedetomidinu není zprostředkován nespecifickými účinky, ale interakcí s a2-adrenergními receptory.

Farmakodynamické vlastnosti

Vliv na CNS

Sedativní a hypnotický účinek

K sedaci dochází při interakci dexmedetomidinu s centrálními a2-adrenergními receptory, které se nacházejí v největší hustotě především v locus coeruleus, v hlavním adrenergním mozkovém jádru, uloženém bilaterálně v mozkovém kmeni pod stropem čtvrté komory mozkové. To se podílí na regulaci spánku a bdění, pozornosti, orientaci, učení a paměti, stresu, vegetativních i endokrinních funkcí a nocicepci. Je-li injikován stereotakticky bdělému potkanovi do locus coeruleus dexmedetomidin, vyvoláme v závislosti na dávce sedativní až hypnotický účinek. Jednostranná injekce specifického a2-antagonisty atipamezolu je schopna antagonizovat hypnotický účinek systémového podání dexmedetomidinu [31]. Jestliže je dexmedetomidin aplikován pouhé 2 mm od této oblasti, není pozorován žádný účinek.

Dexmedetomidin v dávce 0,25–2 mg/kg i.v. zpusobuje v závislosti na dávce výraznou sedaci, jak o tom svědčí subjektivní analogová škála sedace i objektivní testy – Maddoxuv test, analýza sakadických pohybu očí [3]. Pocit ospalosti a snížené bdělosti nastane do 5 minut od aplikace a dosahuje vrcholu po 15 minutách. Při nejvyšší uvedené dávce trvá 2–3 hodiny. Po dávce 1–2 mg/kg i.v. upadlo do spánku 70 % dobrovolníku [1]. Po dávce 1 mg/kg i.v. byly pokusné osoby snadno probuditelné slovním podnětem a schopné provádět psychologické testy. Na EEG dochází vlivem dexmedetomidinu ke snížení vysokých frekvencí. Také po transdermální aplikaci dexmedetomidinu (625 mg v náplasti po dobu 12 hodin) nastupuje sedace za 1–2 hodiny a účinek trvá několik hodin. Všechny osoby však byly lehce probuditelné slovním podnětem [18].

Anxiolytický účinek

a2-agonisté ovlivňují centrální uvolňování a metabolický obrat serotoninu. Na anxiolytickém účinku se podílí také redukce noradrenergní aktivity v locus coeruleus. Po i.m. aplikaci dexmedetomidinu v dávce 2,5 mg/kg byla redukce anxiozity měřená vizuální analogovou škálou srovnatelná s anxiolýzou dosaženou midazolamem v dávce 0,08 mg/kg. Také aplikace dexmedetomidinu v dávce 1 mg/kg před exsangvinací paže při chirurgii ruky v lokální intravenózní anestezii snižuje výrazně pacientovu úzkost [15].

Analgezie

Na vzniku analgezie se podílí ovlivnění noradrenergního systému, který se účastní na mechanismech bolesti. Analgezie přitom vzniká na několika úrovních – periferní, spinální a superspinální (mozkový kmen) [37]. Antinociceptivní účinky se vyskytují jak po systémové, tak zejména po intratekální, resp. epidurální aplikaci. Autoradiografické studie ukázaly, že clonidin se váže na a2-adrenergní receptory v oblasti substantia gelatinosa míchy, a tím aktivuje inhibiční dráhy nervového systému.

Ve dvojitě slepé studii u 96 žen, u kterých byla provedena laparoskopicky tubární ligatura, byl podán po operaci dexmedetomidin v dávce 0,2–0,4 mg/kg, diclofenac v dávce 0,25 mg/kg nebo oxycodon v dávce 60 mg/kg. Ve skupině, která dostala dexmedetomidin, nebylo v 83 % zapotřebí dalšího analgetika, ve skupině s diclofenacem to bylo pouhých 33 % [2].

Antikonvulzivní účinek

Centrální a2-adrenergní receptory hrají duležitou roli v kontextu křečové aktivity. Ovlivňují konvulzivní aktivitu navozenou četnými farmaky nebo elektrošokem. Svými křečovými účinky je znám také kokain. Hlavním mechanismem jeho psychotropního účinku je blokáda  zpětného příjmu (reuptake) monoaminu do neuronu. Zvýšení extracelulárního dopaminu pak snižuje práh pro vznik křečí.

Dexmedetomidin zvyšuje práh křečí indukovaných kokainem [41]. Právě křeče indukované kokainem jsou jednou z hlavních příčin úmrtí na kokainovou intoxikaci, přitom např. v USA je 1,5 milionu kokainistu.

Neuroprotektivní účinek

Dexmedetomidin snižuje následky mozkové ischémie, a tím zlepšuje tzv. neurologický outcome. Mechanismus neuroprotektivního účinku není přesně znám, ale je zprostředkován a2-adrenergními receptory. Specifický antagonista a2-agonistu atipamezol antagonizuje tento neuroprotektivní účinek [13].

Engelhardt a kol. [7] ve své studii zjišťovali, zda neuroprotektivní účinek dexmedetomidinu je spojen s redukcí periferního nebo centrálního sympatického tonu. Dexmedetomidin snížil hladinu cirkulujících katecholaminu v plazmě o 95 %, ale hladiny noradrenalinu a glutaminu v CNS byly zvýšené. To znamená, že dexmedetomidin neredukuje koncentrace těchto neurotransmiteru v mozku, které se významně zvyšují při mozkové ischémii. Neuroprotektivní účinky tedy nespočívají ve snížení hladin noradrenalinu nebo glutaminu v mozku.

Neuroendokrinní účinky

Při chirurgickém výkonu dochází ke stimulaci sympatoadrenálního systému s endokrinní odezvou. Ta je charakterizována zvýšením plazmatických katecholaminu a následnými hemodynamickými a metabolickými změnami. Sympatoinhibiční účinky a2-agonistu jsou zprostředkovány centrálními i periferními mechanismy. Centrálním účinkem na mozkový kmen a míchu dochází ke snížení činnosti sympatiku, periferně klesá vylučování noradrenalinu ze sympatických nervových zakončení a adrenalinu z dřeně nadledvinek.

Sympatoinhibiční účinek dexmedetomidinu byl demonstrován u zdravých dobrovolníku. V závislosti na dávce docházelo ke snížení plazmatické koncentrace noradrenalinu. Pokles o 50 % byl pozorován po dexmedetomidinu v dávce 12,5 mg i.v. a po dávce 75 mg i.v. byl pokles o více než 90 % [16]. Také dexmedetomidin v dávce 1,5 mg/kg i.m. pusobí pokles plazmatické koncentrace noradrenalinu o 89 % [31]. Selektivní a2-antagonista atipamezol zvýší plazmatickou hladinu noradrenalinu k výchozím hodnotám a mnohdy dochází k dočasnému přestřelení i vysoko nad tyto hodnoty [17].

a2-agonisté zpusobují uvolnění rustového hormonu. Přesný mechanismus účinku není dosud znám. Zvýšení rustového hormonu účinkem a2-agonistu se využívá při testování funkce hypofýzy u dětí. Dexmedetomidin neovlivňuje adrenální produkci steroidu. Snižuje však uvolnění ACTH hormonu, a tím ovlivňuje zvýšení koncentrace kortisolu jako reakci na stres. a2-agonisté však také přechodně inhibují uvolnění inzulinu přímým účinkem na buňky pankreatu. Tím dochází k mírnému, ale statisticky významnému zvýšení glukózy v krvi.

Snížení spotřeby farmak – jsou

a2-agonisté celková anestetika?

Pokusy na zvířatech prokázaly souvislost mezi spotřebou anestetik a centrálním noradrenergním přenosem. Spotřeba anestetik je v přímém vztahu ke změnám hladiny noradrenalinu v CNS. Reserpin a a-methyldopa, farmaka, která snižují centrální noradrenergní aktivitu, redukují MAC inhalačních anestetik u psa. Naproti tomu guanethidin, který zpusobuje pouze periferní, nikoli centrální depleci katecholaminu, nepusobí změny MAC halothanu. Otázkou zustává, zda a2-agonisté snižují spotřebu anestetik pouze ovlivněním noradrenergního systému, nebo zda se na tom podílí také jejich vlastní analgetické účinky.

Podání dexmedetomidinu v premedikaci snižuje dávkování anestetik při indukci celkové anestezie i v jejím pruběhu. U malých gynekologických výkonu zredukoval dexmedetomidin v dávce 1 mg/kg i.v. dávku thiopentalu potřebnou k provedení dilatace děložního hrdla ze 450 mg na 180 mg i.v. Clonidin nebo dexmedetomidin v premedikaci rovněž výrazně snížily spotřebu fentanylu po kardiovaskulární anestezii a zvýšily vegetativní stabilitu v pruběhu výkonu [8]. Rovněž probouzení a rychlost extubace byly při použití a2-agonisty časnější. Výrazný je také synergický účinek mezi a2-agonisty a benzodiazepiny [28]. Xylazin, který je hojně používán ve veterinární medicíně, výrazně redukuje dávku ketaminu nutnou k imobilizaci zvířete. Dexmedetomidin je 8krát selektivnější pro a2-adrenergní receptory než clonidin, a proto muže být v dostatečně vysoké dávce celkovým anestetikem. V dávce 10 mg/kg i.v. snížil u psa MAC o více než 90 % [39]. Clonidin byl naopak schopen snížit MAC halothanu pouze o 50 %. Také ve studiích na potkanech byl dexmedetomidin v závislosti na dávce schopen redukovat MAC halothanu téměř k nule [29]. Redukce MAC medetomidinem byla antagonizovatelná selektivním

a2-agonistou idazoxanem. To znamená, že a2-adrenergní receptory zprostředkují anestezii podobný účinek dexmedetomidinu. Podobně dexmedetomidin redukoval u psa MAC isofluranu o 70 %. Anestetické účinky a2-agonistu nebyly studovány u člověka, zde se používají pouze jako adjuvans celkové anestezie. Zdá se, že rozsáhlejší používání

a2-agonistu v anesteziologii v sobě skrývá potenciální riziko nedostatečného útlumu vědomí v pruběhu anestezie.

Dýchací systém

Dexmedetomidin a clonidin ovlivňují v klinických dávkách respiraci nevýznamně. Apnoe nebyla dosud pozorována. Po dexmedetomidinu v dávce 2 mg/kg i.v. klesla saturace hemoglobinu kyslíkem z 98,5 Ī0,7 % na 96,2 Ī1,3 %. Parciální tlak oxidu uhličitého se zvýšil v pruměru o 5 torru [4]. Ve studiích se zvířaty a2-agonisté nepotencují respirační depresi zpusobenou opioidy [9]. V klinické studii však někteří uvádějí mírně aditivní účinek kombinace

a2-agonisty s opioidy na respiraci.

Kardiovaskulární systém

Všichni a2-agonisté vedou k charakteristickým kardiovaskulárním změnám. Pusobení a2-agonistu na srdce a také oběh je jednak centrální, jednak periferní. Nejprve dochází, zvláště při vyšším dávkování a rychlém intravenózním podání, k periferní vazokonstrikci a ke krátkodobému vzestupu krevního tlaku. Ten je následován déletrvajícím poklesem krevního tlaku zpusobeným centrálně. a2-agonisté blokují vylučování noradrenalinu ze sympatických nervových zakončení, a tím snižují periferní cévní rezistenci a krevní tlak. Hypotenzní účinek a2-agonistu je dán jejich účinkem v oblasti formatio reticularis medula oblongata. Zde se v rostrální a laterální části nacházejí presorická a ve ventromediální části depresorická centra, kterými je řízen centrální tonus sympatiku. Tato centra jsou také ve spojení s n. ambiguus, kterým je stimulován nervus vagus.

Druhým charakteristickým rysem a2-agonistu a dexmedetomidinu s vlivem na kardiovaskulární systém je výskyt bradykardie. Je zpusobena centrálním sympatolytickým účinkem a stimulací vagu. Je výraznější po podání dexmedetomidinu než po clonidinu. Je dobře ovlivnitelná podáním parasympatolytik.

a2-agonisté mají výrazné antiarytmické účinky, např. dexmedetomidin zabraňuje výskytu adrenalinem indukovaných arytmií při halothanové anestezii. Antiarytmický účinek u vagotomizovaných zvířat mizí. Na účinku se podílejí nejen centrální a2-receptory, ale i imidazolová vazebná místa [10].

V pokusech na Pracovišti experimentální medicíny IKEM jsme prokázali, že clonidin i medetomidin mají výrazný antifibrilační účinek již v časných stadiích místní ischémie srdce u psa (obr. 5). V tomto modelu jsme programovanou elektrickou stimulací zjistili nejprve kontrolní fibrilační prahy C1 a C2. Velikost fibrilačního prahu je při tom dána intenzitou elektrického proudu, která vede při stimulaci srdce ke vzniku fibrilace. Potom jsme utáhli ligaturu na větvi levé koronární arterie a vyvolali místní ischémii srdeční. V osmé minutě srdeční ischémie jsme opět změřili fibrilační práh, který zpravidla výrazně poklesl. V 15. minutě srdeční ischémie jsme aplikovali medetomidin a další měření fibrilačních prahu jsme provedli ve 23., 45., 60. a 120. minutě srdeční ischémie. Z grafu je patrné, že medetomidin zvyšuje statisticky vysoce významně fibrilační prahy již v nejčasnější fázi srdeční ischémie a tento účinek přetrvává až do 120. minuty. V závislosti na dávce redukoval nespecifický antagonista

a2-agonistu tolazolin zvýšení fibrilačních prahu [11].

Vazokonstrikční účinky a2-agonistu by však mohly eventuálně nepříznivě ovlivnit koronární cévy, a tím i prokrvení myokardu, zvláště ischemického. Bloor a Fonarow [5] proto vyšetřovali účinky intrakoronární infuze dexmedetomidinu u yucatánských miniprasat anestezovaných isofluranem.

Při infuzi dexmedetomidinu rychlostí 40 mg/min vzrostl střední arteriální tlak o 20 % a periferní cévní rezistence o 73 %. Srdeční výdej klesl o 25 %. Zároveň došlo ke zvýšení perfuzního tlaku koronárními arteriemi o 14 %. Pouze při nejvyšších rychlostech infuze dexmedetomidinu, které 100krát převyšovaly terapeutickou dávku, se zvyšovala koronární rezistence. Tato data dokazují, že koronární cévy nepodléhají vazokonstrikci při takové plazmatické hladině a2-agonisty, která již vede k periferní vazokonstrikci. Dexmedetomidin v klinických dávkách zvyšuje perfuzní tlak v koronárních arteriích a nezvyšuje koronární vaskulární rezistenci. Roekaerc a kol. [27] vyšetřovali v modelu místní ischémie srdeční u psa, zda dexmedetomidin v dávkách 1–3 mg/kg i.v. má negativní účinky na myokardiální ischémii. Zjistili, že dexmedetomidin nepusobí změny prutoku cévami v ischemickém endokardu, který je k ischémii nejcitlivější. Centrálně zprostředkovaný pokles spotřeby kyslíku myokardem při zachování krevního prutoku ischemickým endokardem dokazuje, že dexmedetomidin je vhodným adjuvans při celkové anestezii u pacientu s kardiovaskulárními chorobami, kteří mají vysoké riziko.

Účinky na ostatní systémy

Ledviny

Účinek a2-agonistu na ledviny je komplexní. Vazbou na presynaptickou část sympatického zakončení v ledvinných cévách dochází k uvolnění neurotransmiteru. Postsynapticky se váží na hladkou svalovinu ledvinných cév a pusobí vazokonstrikci. V tubulech proximálního konvolutu a distální kličky zvyšují aktivitu Na+/K+-ATPázy, a tím reabsorpci sodíku. K tomu přistupuje nepřímý účinek centrálního snížení tonu sympatiku. Dále dochází ke sníženému vylučování reninu i adiuretinu. To má za následek zvýšenou diurézu. Všechny tyto účinky se vzájemně překrývají ve smyslu antagonismu a synergismu. Přesné zhodnocení účinku na ledviny dosud chybí. Kulka  a kol. [19] zjistili, že clonidin podaný před operací zlepšuje renální funkce u pacientu po mimotělním oběhu.

Ovlivnění svalového tonu

a2-agonisté snižují svalový tonus. Přesný mechanismus účinku není znám. Nebyly však zjištěny přímé účinky na neuromuskulární ploténku [40].

Svalový třes

Svalový třes po anestezii je výsledkem poruchy termoregulace a je částečně zpusoben rozdílným časovým zotavováním excitačních a inhibičních center CNS. Termoregulace představuje multimodální zpětnovazební systém spolu s neurotransmitery. Informace integrací probíhá na několika úrovních a zahrnuje aferentní vstupy, hypotalamická centra i kosterní svaly. Neuroanatomické studie prokázaly, že noradrenergní shluky buněk v locus coeruleus jsou ve spojení s hypotalamickými termoregulačními centry.

a2-agonisté, jako je clonidin nebo dexmedetomidin, byly s úspěchem použity v prevenci a při léčení svalového třesu po operaci.

V poslední době bylo zjištěno, že i pethidin, který je znám svým příznivým účinkem na svalové chvění, má také

a2-agonistickou složku účinku. Pethidin má také největší afinitu pro a2B-adrenergní receptory. Tato afinita je srovnatelná s účinky vysoce specifického a2-agonisty dexmedetomidinu. Tento účinek pethidinu muže být blokován a2-antagonistou atipamezolem. Naproti tomu jeho analgetický účinek není blokován a2-agonistou, ale specifickým antagonistou opioidu [35].

Slinné žlázy

a2-agonisté snižují sekreci slinných žláz centrálním i periferním mechanismem. Centrální účinek spočívá v ovlivnění parasympatické inervace slinných žláz. Periferní snížení uvolnění acetylcholinu je vyvoláno inhibicí presynaptických

a2-adrenergních receptoru. Sekrece slin je snížena pruměrně o 80 % [30]. Podobně je snížena také sekrece slz a žaludečních šťáv.

Nitrooční tlak

U králíka s normálním nitroočním tlakem pusobí topická aplikace dexmedetomidinu přechodné zvýšení nitroočního tlaku, následované jeho dlouhodobějším poklesem. Tento krátkodobý vzestup je zprostředkován interakcí

s a1-adrenergními receptory. Topická aplikace dexmedetomidinu snižuje nitrooční tlak také na druhém oku. Domníváme se, že na snížení nitroočního tlaku se podílejí periferní i centrální mechanismy [38].

Metabolismus

Dexmedetomidin i clonidin redukují spotřebu kyslíku v organismu. Také lipolýza a sekrece inzulinu jsou inhibovány. Následně muže stoupnout hladina glykémie. U pacientu v intenzivní péči byly shledány příznivé účinky na bilanci dusíku. Jako příčina je uváděna centrální sympatikolýza a skutečnost, že

a2-agonisté zvyšují vylučování STH [25].

Farmakokinetické vlastnosti

Dexmedetomidin je desetkrát rozpustnější v tucích než clonidin (rozdělovací koeficient oktanol/pufr je 2,8 pro dexmedetomidin a 0,8 pro clonidin, což dovoluje rychlou penetraci do CNS a rychlý nástup sedativních a hemodynamických účinku). Farmakokinetiku nejlépe popisuje tříkompartmentový model. Základní farmakokinetické údaje jsou uvedeny v tab. 3.

Nebyla pozorována závislost farmakokinetických parametru na velikosti dávky.

Po intramuskulární injekci do musculus gluteum medius dosahuje dexmedetomidin v dávce 1,5 mg/kg nejvyšší plazmatické koncentrace cmax 0,34 Ī0,1 mg/l za 1,6–1,7 hodin [33]. Naproti tomu při dávce 2 mg/kg aplikované do musculus deltoideus je cmax 0,81 ng/ml dosažena za 13 Ī18 minut [6]. M. deltoideus je mnohem lépe prokrven a dochází zde k rychlé systémové resorpci.

Po transdermální aplikaci (náplast obsahuje 625 mg dexmedetomidinu) rychle stoupá plazmatická koncentrace po lag periodě 20 minut až 2 hodin.  Maximální plazmatická koncentrace je 0,51 ng/ml, dosažena je za 6 hodin. Biologický poločas eliminace po odstranění náplasti je 5,6 hodin a biologická dostupnost dexmedetomidinu, který se uvolnil z náplasti, je 88 %. Jestliže je vypočítána z celkového obsahu dexmedetomidinu v náplasti, činí 51 % [18].

Klinické zkušenosti

Dexmedetomidin je v současné době v USA používán k analgosedaci pacientu na umělé plicní ventilaci a při odvykání od ní. Doba infuze dexmedetomidinu nesmí přesáhnout 24 hodin. To je dosud jediná oficiální klinická indikace dexmedetomidinu. Zároveň však byl testován v ruzných indikacích i.v. nebo i.m., např. k premedikaci, k redukci sympatoadrenergní reakce na intubaci, k potlačení svalového chvění, k vegetativní stabilitě v pruběhu anestezie, ke snížení dávek anestetik při operaci i ke snížení nežádoucích účinku ketaminu.

Ještě v 70. a 80. letech leželi „sedovaní“ paralyzovaní pacienti bez jediného pohybu na posteli a jediné známky jejich života se zrcadlily na monitorech nad jejich hlavami [12]. Od této doby se situace podstatně změnila. Hlavním cílem sedace je snížení všech rizik, která souvisejí s hospitalizací pacienta, a zajištění dobré snášenlivosti tracheální rourky a synchronizace s ventilátorem. V současné době se používá k sedaci a analgezii celá řada farmak – benzodiazepiny, propofol, remifentanil, fentanyl, ketamin. Všechna tato farmaka navozují sedaci, jejíž hloubka je závislá na velikosti dávky a rychlosti infuze. I když je celá řada farmak dobře řiditelná a receptorově specifická, trvá často i několik hodin, než dojde k podstatnému změlčení sedace.

Dexmedetomidin pusobí sedaci také v závislosti na dávce a rychlosti infuze. Rychlost infuze lze však individuálně nastavit tak, aby pacient při nevyrušování byl sedován, popř. pospával a při taktilním nebo zvukovém podnětu se sedace rychle změlčila. Toho je dosaženo právě mechanismem účinku

a2-agonistu. Dexmedetomidin obsazuje kompetitivně a2-adrenergní receptory, o které soutěží s endogenními katecholaminy. Při taktilním nebo zvukovém podnětu (oslovení) dojde k jejich zvýšení a k vytlačení dexmedetomidinu z jeho receptoru. Po zklidnění opět následuje sedace.

Někteří pacienti však pociťují při infuzi dexmedetomidinu nedostatečný anxiolytický účinek a rovněž amnézie není tak výrazná jako po benzodiazepinech. Proto je v některých případech dexmedetomidin kombinován s malou dávkou benzodiazepinu, např. midazolamu. Jestliže pacient potřebuje další analgezii při infuzi dexmedetomidinu, je dávka morfinu velmi výrazně redukována oproti placebu [22].

Zařazení do současné palety léčiv

Dexmedetomidin je vysoce specifický a2-agonista s krátkým biologickým poločasem eliminace, to znamená, že jeho účinek je velmi dobře řiditelný. Je určen k analgosedaci pacientu na jednotkách intenzivní péče. Jeho unikátní charakteristika spočívá v tom, že pacienti jsou v pruběhu sedace při vědomí a při taktilní nebo zvukové stimulaci spolupracují. Umožní tak ruzná vyšetření, např. neurologické. Protože dexmedetomidin tlumí dýchání klinicky nevýznamně, jeho hlavní indikací je odvykání od ventilátoru. Teprve budoucnost ukáže, zda se dexmedetomidin uplatní i v dalších oblastech anesteziologie.

Indikace

Analgosedace na jednotkách intenzivní péče

Dexmedetomidin je v první řadě používán při odvykání pacientu z ventilátoru po dlouhodobé analgosedaci vyššími dávkami opioidu a benzodiazepinu. Dexmedetomidin má velmi malé respiračně depresivní účinky a kromě toho redukuje výskyt abstinenčních příznaku po vysazení benzodiazepinu nebo opioidu. Použití samotného dexmedetomidinu je vhodné také pro krátkodobou analgosedaci pro umělou plicní ventilaci po kardiovaskulárních operacích [22].

Redukce sympatoadrenergních reakcí a protekce myokardu

Nadměrná sympatoadrenergní reakce v rámci anestezie a intenzivní medicíny je nebezpečná zejména pro pacienty s koronárním postižením. a2-agonisté mohou potlačit sympatoadrenální reakci při intubaci spojené s uvolněním katecholaminu, tachykardií a hypertenzí [20].

U pacientu s ischemickou chorobou srdeční redukují peroperačně nasazení a2-agonisté počet a délku epizod srdeční ischémie [34]. Použití dexmedetomidinu v této indikaci není ještě spolehlivě stanoveno.

Redukce dávkování anestetik

četné experimentální a klinické studie prokázaly výraznou redukci dávkování anestetik po aplikaci dexmedetomidinu. Redukce dávky se při klinickém použití pohybuje mezi 30 až 60 %. Klinicky zajímavé jsou redukce dávky benzodiazepinu, opioidu i ketaminu.

Analgezie

Při podání dexmedetomidinu v infuzi vzniká vedle sedace také analgezie, která přibližně v 60 % případu stačí pro pacienty v intenzivní péči. Při potřebě podání dalšího analgetika se jejich dávka výrazně redukuje.

Svalový třes

Podobně jako clonidin také dexmedetomidin výrazně redukuje vznik svalového třesu po operaci až mu zamezuje .

Kontraindikace

Nejduležitějšími kontraindikacemi jsou sick sinus syndrom, AV blok, extrémní bradykardie s méně než 50 tepy za minutu, hypotenze se systolickým tlakem menším než 100 torru a hypovolémie. Další absolutní kontraindikací je známá přecitlivělost na dexmedetomidin.

Účinek dexmedetomidinu nebyl zjišťován u žen v těhotenství a laktaci. Proto se jeho podávání v těhotenství nedoporučuje. Není známo, zda se dexmedetomidin vylučuje do mateřského mléka. Je proto nutná zvýšená opatrnost při podávání infuze dexmedetomidinu kojícím ženám. Bezpečnost dexmedetomidinu nebyla také studována během porodu, a proto se jeho použití v porodnictví nedoporučuje. Rovněž o jeho použití u dětí nejsou v současné době k dispozici žádné údaje.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou nejčastěji závislé na dávce. Většina nežádoucích účinku je přechodného charakteru. Mezi frekventované nežádoucí účinky patří výskyt hypotenze v 21 % a hypertenze v 11 %. U pacientu starších 65 let je výskyt hypotenze větší než u mladší populace. Stejně tak je tomu u diabetiku léčených inzulinem nebo perorálními antidiabetiky.

V 6 % byla zjištěna výrazná bradykardie. Z dalších nežádoucích účinku se vyskytuje sucho v ústech v 5 % a nauzea ve 4 %. Většina nežádoucích hemodynamických účinku se vyskytuje u pacientu s hypovolémií, u hemodynamicky nestabilních nebo u pacientu se srdečním selháváním. Bradykardie dobře reaguje na podání parasympatolytik, jako je např. atropin.

Lékové interakce

Současné podání dexmedetomidinu vede k zesílení sedativního, popř. analgetického účinku anestetik, sedativ, hypnotik a opioidu. Klinické studie to potvrdily u sevofluranu, isofluranu, propofolu, alfentanilu a midazolamu. Zároveň nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a jmenovanými farmaky. Proto při kombinaci těchto farmak s dexmedetomidinem je třeba jejich dávky redukovat.

V klinických studiích nebyl prokázán nežádoucí účinek při kombinaci s antihypertenzivy, včetně těch, která pusobí na systém renin-angiotenzin, a vazodilatačních léčiv (včetně blokátoru kalciových kanálu). Dexmedetomidin byl bezpečně podáván s farmaky s pozitivně inotropním účinkem (srdeční glykosidy, inotropika). Při současném podání antagonistu a-adrenergních receptoru a dexmedetomidinu byl pozorován zvýšený výskyt hypertenzních příhod.

Nebylo také pozorováno klinicky významné zvýšení neuromuskulárního bloku při podání dexmedetomidinu a rocuronia. Také nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce.

Ze zajímavých interakcí pro budoucí klinické použití je zajímavá interakce dexmedetomidin – ketamin. Dexmedetomidin výrazně redukuje kardiovaskulární účinky ketaminu a jeho dávkování. Dále redukuje výskyt psychomimetických účinku po ketaminu [21].

Dávkování

K analgosedaci dospělých pacientu se podává dexmedetomidin rychlostí 6 mg/kg/h prvních 10 minut a pak se pokračuje rychlostí 0,4–0,7 mg/kg/h. Konečné dávkování se titruje podle odpovědi pacienta. Rychlost infuze se titruje po dávkách 0,1 mg/kg/h, případně i vyšších. Dosažený stupeň sedace je přímo úměrný rychlosti infuze.

V klinických studiích byla hodnocena infuze v délce 24 hodin. Během podávání dexmedetomidinu monitorujeme kardiovaskulární funkce – EKG, krevní tlak, srdeční frekvenci a respirační funkce (stupeň saturace hemoglobinu).

Dexmedetomidin k infuzi podáváme naředěný fyziologickým roztokem tím zpusobem, že vzniklý roztok bude obsahovat 4 mg/ml, např. odebráním 2 ml dexmedetomidinu (100 mg/ml) a zředěním 50 ml fyziologického roztoku. Vzniklý roztok se jemně protřepe, aby se látka dobře promísila. Tabulky 4, 5 uvádějí rychlosti infuze pro nasycení a udržovací dávky vypočtené podle hmotnosti pacienta.

K premedikaci byl podáván dexmedetomidin v dávkách až 2,5 mg/kg i.m., k vegetativní stabilizaci v pruběhu operačního výkonu v dávce 0,5–1 mg/kg i.v. V této dávce je zároveň účinný při redukci svalového chvění po operaci.

Skladování

Doba použitelnosti je 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita při užívání byla prokázána po dobu 48  hodin při 20 °C. Z mikrobiologického hlediska by měl být dexmedetomidin použit bezprostředně po naředění. Pokud se nepoužije ihned po naředění, musí být skladován při teplotě 2–8 °Celsia po dobu nepřekračující 24 hodin.

Balení

(viz tab. 6)