Eltrombopag

Souhrn:
Eltrombopag je nízkomolekulární perorální agonista receptoru pro trombopoetin, který stimuluje tvorbu krevních destiček. Tento účinek je důsledkem
aktivace signální dráhy JAK-STAT vedoucí ke zvýšené proliferaci a diferenciaci megakaryocytů. Eltrombopag se stal účinným přípravkem v léčbě idiopatické
trombocytopenické purpury. S úspěchem byl použit též k léčbě trombocytopenie provázející chronickou hepatitidu C. Nedávno bylo prokázáno, že
eltrombopag může stimulovat trilineární hematopoezu u některých nemocných trpících aplastickou anémií s následným zvýšením počtu trombocytů,
leukocytů i erytrocytů. Léčba eltrombopagem je zpravidla dobře tolerována, za jediný faktor limitující dávku se považuje zvýšení aktivity jaterních
aminotransferáz.

Key word: eltrombopag, thrombopoietin receptor agonists, immune thrombocytopenia, blood platelets.

Summary:
Eltrombopag is a small molecule oral thrombopoietin receptor agonist which stimulates the production of blood platelets. It leads to activation of the
JAK-STAT signaling pathway and increased proliferation and diff erentiation of megacaryocytes, and consequently to increase of platelet counts. Eltrombopag
is eff ective in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. It may be used also in the treatment of thrombocytopenia accompanying
cirrhosis due to hepatitis C and recently has been shown to stimulate a trilinear hematopoiesis in some patients with aplastic anemia, resulting in increased
platelet counts along with red and white blood cell counts. Eltrombopag treatment is generally well tolerated, with increased liver aminotransferases
as the only dose limiting toxicity.

Farmakologická skupina

Eltrombopag se řadí do farmakoterapeutické skupiny Hemostyptika, hemostatika. ATC kód je B02BX05.

Mechanismus účinku

Trombopoetin, označovaný také jako megakaryocytární růstový a diferenciační faktor (megakaryocyte growth and development factor, MGDF), je hlvzoravním cytokinem řídícím megakaryopoezu a produkci trombocytů v kostní dřeni. Eltrombopag je nízkomolekulární perorální agonista receptoru pro trombopoetin. Interakcí s transmembránovou doménou tohoto receptoru (cMpl), který je cílovou strukturou pro trombopoetin, zvyšuje produkci trombocytů (obr. 1). Tato interakce vede k aktivaci signální dráhy JAK‑STAT (Janusova kináza a signální transduktor a aktivátor transkripce) působící aktivaci megakaryocytů a následně zvýšení počtu trombocytů [1,2]; částečně ovlivňuje i další hematopoetické linie a může zvýšit i počty leukocytů a erytrocytů.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Chemicky jde o 3‘‑ [2‑[(2Z)‑1‑(3,4‑dimethylphenyl)‑1,5‑dihydro‑3‑methyl‑5‑oxo‑4H‑pyrazol‑4‑ylidene]hydrazinyl]‑2‘‑ hydroxy‑[1,1‘‑ bi­phenyl]‑3‑karboxylovou kyselinu. Chemický strukturní vzorec viz obr. 2. Sumární vzorec je C₂₅H₂₂N₄O₄, molekulová hmotnost je 442,46 g/mol.

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se eltrombopag vstřebává v trávicím ústrojí, maximální sérové koncentrace je dosaženo za 4–6 hodin. Váže se na plazmatické bílkoviny, především na albumin. Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s kyselinou glukuronovou, glutathionem nebo cysteinem [3]. Hlavní cestou exkrece metabolitů je stolice (59 %), zbytek je vyloučen do moči. Eltrombopag tvoří s polyvalentními kationty (železa, vápníku, hořčíku, hliníku, selenu a zinku) cheláty, proto jejich současné podání omezuje absorpci eltrombopagu a snižuje významně jeho sérovou koncentraci. Z tohoto důvodu se nedoporučuje užívat současně antacida nebo různé minerální a polyvitaminové doplňky stravy nebo mléčné výrobky [4]. Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že u nemocných z východoasijských oblastí (Čína, Korea, Japonsko) je po běžném dávkování dosahováno o 87 % vyšších plazmatických koncentrací, takže úvodní dávkování by mělo být u těchto pacientů o polovinu nižší.

Klinické zkušenosti

Nejvíce klinických zkušeností je s léčbou primární idiopatické trombocytopenické purpury [5,6]. Zhang a Kolesar analyzovali 153 publikací a 13 klinických studií III. fáze, na základě kterých potvrzují příznivé účinky léčiva. Eltrombopag je vysoce selektivní a nekompetuje s trombopoetinem na receptorech [7]. Eltrombopag zvyšuje počet trombocytů, snižuje riziko krvácivých komplikací a je považován za účinnější ve srovnání s jinými metodami léčby pacientů trpících idiopatickou trombocytopenickou purpurou [8]. Ve většině klinických studií se doporučuje ukončit léčbu po dosažení průměrného počtu trombocytů 50 × 109/l. Trvání účinku je možné prodloužit podáváním udržovací dávky 25 mg 2× týdně. V některých případech se počet trombocytů stabilizuje i po přerušení léčby eltrombopagem [9,10]. U nemocných s chronickou hepatitidou C je korekce trombocytopenie nutná, aby bylo možno pokračovat v antivirové léčbě interferonem. U téměř 90 % nemocných to úprava trombocytopenie umožní. Byl však zaznamenán zvýšený výskyt nežádoucích účinků, zejména jaterního selhání a tromboembolických komplikací [11,12].

Stimulační účinek eltrombopagu na hematopoetické kmenové buňky může podpořit obnovu hematopoezy v aplastické kostní dřeni, zejména u nemocných refrakterních k imunosupresivní léčbě. Při dávce 150 mg/den podávané po dobu 12 týdnů byla trilineární odpověď zaznamenána u 40 % nemocných [13,14].

Zařazení do současné palety léčiv

Ačkoli současná paleta léčiv používaných k léčbě idiopatické trombocytopenické purpury je značně široká, eltrombopag ji významně obohacuje. Je účinný u nemocných po splenektomii i po ztrátě odpovědi na farmakoterapii (např. glukokortikoidy, azathioprinem, imunoglobuliny, danazolem). Výhodou je absence zkřížené rezistence s romiplostimem.

Indikace

Základní indikací je léčba trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou, zejména u nemocných po splenektomii nebo po neúspěšné léčbě glukokortikoidy nebo imunoglobuliny. Další indikací je trombocytopenie u nemocných s chronickou infekcí virem hepatitidy C, u nichž závažnost trombocytopenie znemožňuje pokračovat v léčbě interferonem.

Kontraindikace

Kontraindikací léčby eltrombopagem je hypersenzitivita na přípravek nebo na pomocnou látku, relativní kontraindikaci představuje těhotenství a kojení.

Nežádoucí účinky

K hlavním nežádoucím účinkům léčby eltrombopagem patří hepatotoxicita, projevující se vzestupem aktivity jaterních aminotransferáz alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) a hodnot bilirubinu. Eltrombopag by neměl být podáván pacientům s poruchou jaterních funkcí (Childovo‑Pughovo skóre ≥ 5), u nichž hrozí i zvýšené riziko vzniku trombózy portální žíly [14]. Následkem excesivní produkce krevních destiček a v důsledku vzniku či progrese dřeňové fibrózy se obecně zvyšuje výskyt trombotických komplikací. Spektrum dalších méně závažných nežádoucích účinků je značně široké a zahrnuje mimo jiné nevolnost, zvracení, bolesti zad, šedý zákal, průjem nebo kožní změny. Eltrombopag jako agonista trombopoetinového receptoru působí primárně expanzi trombopoetických progenitorových buněk. Vzhledem k tomu, že receptory trombopoetinu jsou exprimovány na povrchu všech buněk myeloidní řady, mohou při aktivaci stimulovat progresi již přítomné hematologické malignity, jakou je např. myelodysplastický syndrom. Případy progrese onemocnění do akutní myeloidní leukemie jsou však vzácné. Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni, avšak klinický význam tohoto nálezu nebyl dosud zhodnocen. Po ukončení léčby se může objevit krvácení, ale jeho incidence není dramaticky vyšší než u nemocných užívajících placebo.

Lékové interakce

Eltrombopag je inhibitor aniontového transportního polypeptidu, proto by se substráty tohoto polypeptidu, např. methotrexat nebo topotecan, měly podávat s opatrností. Interakce se předpokládají též s inhibitory HMG‑CoA (3‑hydroxy‑3‑methyl­glutaryl koenzym A) reduktázy – statiny, které by se měly podávat v dávkách snížených o 50 %. O tvorbě chelátů s polyvalentními kationty byla již zmínka. Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s jinými přípravky k léčbě idiopatické trombocytopenické purpury (s glukokortikoidy, danazolem, azathioprinem, intravenózním imunoglobulinem, popř. s romiplostimem), měl by být důsledně monitorován počet trombocytů. Zkřížená rezistence s romiplostimem nebyla popsána a při rezistenci na jeden z těchto přípravků může být použit druhý [15,16].

Těhotenství a kojení

Eltrombopag se nedoporučuje podávat v těhotenství, studie na zvířatech vykazují reprodukční toxicitu. Možné riziko pro člověka není známo. Eltrombopag se nedoporučuje podávat ani během kojení, protože se pravděpodobně vylučuje do mléka, jak naznačují provedené studie se zvířaty. Vždy je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Dávkování

Obvyklá zahajovací dávka u pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou je 50 mg jednou denně, u nemocných s chronickou hepatitidou C se podává dávka 25 mg denně. Ke zvýšení počtu trombocytů dochází zpravidla za 1–2 týdny, pak je možné léčbu přerušit, neboť cílem léčby není úplná normalizace počtu destiček. Postačí hodnoty kolem 50 × 109/l. Klinicky indikované by mělo být užití nejnižší účinné dávky potřebné k udržení počtu krevních destiček.

Doporučuje se čtyři hodiny před podáním léku nekonzumovat mléčné výrobky a neužívat různé polyvitaminové a minerální přípravky a vyvarovat se jejich požití ještě čtyři hodiny po podání eltrombopagu. V případě předávkování může dojít k významnému vzestupu počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko trombotických komplikací, ale po přerušení léčby, eventuálně po podání chelatačních látek, se stav upraví [17]. Byl zaznamenán případ, kdy pacient užil 5 000 mg eltrombopagu, ale kromě přechodné vyrážky, bradykardie, elevace hodnot ALT a AST a vzestupu počtu krevních destiček na 929 × 109/l se stav spontánně upravil.

Závěr

Eltrombopag je účinný stimulátor trombocytopoezy, který se osvědčil v léčbě krvácivých komplikací provázejících trombocytopenii u nemocných s chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou. Dále je určen k léčbě trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C, u kterých je stupeň trombocytopenie hlavním faktorem zabraňujícím zahájení či pokračování léčby interferonem. Léčba eltrombopagem je dobře tolerována, z nežádoucích účinků stojí v popředí mírná hepatotoxicita.