Entacaponum

Entacapon je jedním z nových farmak používaných k léčbě Parkinsonovy nemoci, zejména v pokročilém, komplikovaném stadiu. Jedná se o inhibitor katechol-O-methyltransferázy, který blokádou tohoto enzymu na periferii snižuje rozklad levodopy před vstupem do centrálního nervového systému, kde je konvertován na dopamin. Tímto pusobením entacaponu se snižuje nezbytná dávka levodopy podávaná k dosažení klinického účinku, a snižuje se tak riziko rozvoje pozdních komplikací léčby levodopou i jiných nežádoucích účinku. řada dobře zpracovaných klinických studií prokázala účinnost a bezpečnost entacaponu ve velkých kohortách pacientu, kdy zejména došlo k prodloužení doby strávené v „on“ stavu, k redukci doby strávené v „off“ stavu a k redukci frekvence a tíže dyskinezí. Nežádoucí účinky entacaponu nebyly pro léčbu limitující a pacienta závažněji neohrožují. Dosud je entacapon podáván ve formě samostatné tablety, ale vyvíjí se přípravek, ve kterém je entacapon již kombinován s levodopou a inhibitorem dopadekarboxylázy.

Farmakologická skupina

Entacapon patří do nové terapeutické skupiny inhibitoru katechol-O-methyltransferázy (COMT). Jedná se o reverzibilně, specificky a převážně periferně pusobící inhibitor COMT, vyvinutý k souběžnému podávání s přípravky obsahujícími levodopu.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Entacapon je chemicky (E)-a-cyano-N,N-diethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrocinamid.

Sumární vzorec: C14H15N3O5

Molekulová hmotnost: 305,29

Mechanismus účinku

Jak již bylo zmíněno, entacapon je selektivním a reverzibilním inhibitorem enzymu katechol-O-methyltransferázy (COMT), jejíž přirozená aktivita je nejvyšší v játrech, ve střevě a ledvinách. Jejím hlavním úkolem je katalýza

O-methylace levodopy na 3-O-methyldopu, což je nejduležitější biodegradační cesta levodopy v případě, je-li podána společně s inhibitorem dopadekarboxylázy (např. s carbidopou). Některá pozorování rovněž nasvědčují hypotéze, že právě přítomná 3-O-methyldopa je schopna výrazně kompetovat s levodopou na úrovni transportního systému v oblasti hematoencefalické bariéry, což by vysvětlovalo poněkud sníženou účinnost levodopy samotné [1,2].

Ve výsledku se podání entacaponu, resp. obecně některé z látek řazených k blokátorum COMT, společně v kombinaci s levodopou/carbidopou projeví zvýšením biologické dostupnosti levodopy (blokáda tvorby 3-O-methyldopy), zvýšeným pronikáním levodopy do mozku (snížením plazmatických hladin 3-O-methyldopy) a prodlouženým biologickým poločasem eliminace levodopy, což vede ke stabilizaci a zlepšení léčebného účinku podávané kombinace [3,4].

Farmakodynamické vlastnosti

Entacapon, nitrokatecholová sloučenina, patří (spolu s tolcaponem, jehož léčebné použití bylo v Evropě v roce 1998 zakázáno pro významné a nebezpečné nežádoucí účinky) do nové terapeutické skupiny inhibitoru katechol-O-methyltransferázy (COMT). Je to reverzibilně, specificky a (v dávkách do 200 mg) periferně pusobící inhibitor COMT vyvinutý k souběžnému podávání s přípravky obsahujícími levodopu. Entacapon snižuje metabolickou přeměnu levodopy na 3-O-methyl-DOPA

(3-OMD) inhibicí enzymu COMT. To vede ke zvýšení hodnoty AUC levodopy. Množství levodopy dostupné pro mozek se tak zvyšuje, a tímto prostým mechanismem entacapon prodlužuje klinickou odpověi na levodopu [5]. 

Entacapon inhibuje enzym COMT hlavně v periferních tkáních. Míra inhibice COMT v červených krvinkách úzce koresponduje s plazmatickou koncentrací entacaponu, což jasně ukazuje na reverzibilní povahu inhibice COMT.

Vliv na COMT

Entacapon samotný významně neovlivňuje aktivitu mozkové COMT. Naproti tomu však významně pusobí v oblasti periferie. Např. koncentrace entacaponu nutné k dosažení 50% inhibice (IC50) aktivity COMT v duodenu, erytrocytech a játrech potkana byly 10, 20 a 160 nmol/l, což svědčí o poměrně významné aktivitě této substance i v oblasti periferie. Podobné hodnoty byly naměřeny i u látek skupinově příbuzných, tj. u tolcaponu či netecaponu. Naproti tomu IC50 pro jiné katecholaminy degradující enzymy byla stanovena jako vyšší než 50 mmol/l [6]. Ve vzorcích lidských tkání měl entacapon nejvyšší účinnost v duodenu, kde byl dokonce účinnější než tolcapon [7].

Perorální aplikace entacaponu šesti zdravým dobrovolníkum vedla k inhibici COMT v erytrocytech závislé na dávce, přičemž maximální inhibice kolísala od 17 % po aplikaci 5 mg do 82 % v případě podání 800 mg. Stupeň inhibice byl přitom nejvyšší za jednu hodinu po podání a k počáteční úrovni se navrátil až s odstupem osmi hodin [8].

Vliv na plazmatické hladiny adrenalinu a noradrenalinu

Jelikož adrenalin i noradrenalin jsou primárně metabolizovány cestou COMT a MAO (monoaminooxidáza), mohla by inhibice COMT logicky vést ke zvýšení jejich koncentrací. Ve studii s 12 dobrovolníky se však ukázalo, že podání 200 mg entacaponu tyto koncentrace významně neovlivnilo. Podobně tomu bylo i po podání 400 či 800 mg. Zdá se, že inhibice COMT vede k alternativní biodegradaci katecholaminu cestou MAO, čemuž nasvědčují i koncentrace metabolitu naměřené v séru [9].

Účinky na srdce

Vzhledem k pusobení entacaponu na COMT je možné očekávat adekvátní odezvu v rámci kardiovaskulárního systému. Nicméně, dosavadní preklinické i klinické studie ve sledovaných parametrech (srdeční frekvence, krevní tlak v klidu, při Valsalvově manévru, tilttable testu či hand grip testu) nepopisují žádný statisticky významný rozdíl mezi pacienty léčenými standardní kombinací levodopa/carbidopa/entacapon a pacienty léčenými kombinací levodopa/carbidopa [10].

Farmakokinetické vlastnosti

V absorpci entacaponu existují velké intra- a interindividuální rozdíly. Maximální koncentrace (cmax) v plazmě je obvykle dosaženo asi jednu hodinu po užití dávky 200 mg entacaponu. Léčivo podléhá rozsáhlé biotransformaci při prvním pruchodu játry (first-pass effect). Biologická dostupnost entacaponu je asi 35% po perorálním podání. Jídlo neovlivňuje ve významném rozsahu absorpci entacaponu.

Po absorpci z gastrointestinálního traktu je entacapon rychle distribuován do periferních tkání a jeho distribuční objem je 20 litru při rovnovážném stavu (Vdss). Přibližně 92 % dávky je eliminováno během b-fáze v krátkém eliminačním poločasu 30 minut. Celková clearance entacaponu je asi 800 ml/min. Entacapon se ve velkém rozsahu váže na proteiny v plazmě, hlavně na albumin. V lidské plazmě tvoří nevázaná část asi 2,0 % v rozmezí terapeutických koncentrací [6].

Malé množství entacaponu, (E)-izomer, je konvertováno na (Z)-izomer. (E)-izomer tvoří 95 % AUC entacaponu.

(Z)-izomer a stopy jiných metabolitu tvoří zbývajících 5 % [11]. Údaje ze studií in vitro, kdy byly použity lidské jaterní mikrosomy, naznačují, že entacapon inhibuje cytochrom P-450 2C9 (IC = 4 mm). Entacapon jen nepatrně  inhiboval nebo vubec neinhiboval ostatní typy izoenzymu P-450 (CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A, CYP 2C19).

Eliminace entacaponu probíhá převážně extrarenálními metabolickými cestami. Odhaduje se, že 80–90 % podané dávky se vyloučí stolicí (ačkoli u člověka to nebylo plně potvrzeno). Zhruba 10–20 % se vyloučí močí. Pouze stopové množství entacaponu se nachází v moči v nezměněné formě. Velká část (95 %) látky vyloučené močí je konjugována s kyselinou glukuronovou. Z metabolitu nalezených v moči bylo pouze 1 % vytvořeno oxidací. V terapeutických koncentracích entacapon nevytěsňuje jiná vysoce vázaná léčiva (např. warfarin, kyselinu salicylovou, phenylbutazon či diazepam), ani není ve významném rozsahu žádným z těchto léčiv v terapeutických či vyšších koncentracích vytěsňován. Tyto farmakokinetické vlastnosti entacaponu jsou prakticky stejné u mladších i starších dospělých. Biotransformace entacaponu je zpomalena u pacientu s mírnou až středně závažnou jaterní insuficiencí, ale (i středně závažné) renální poškození neovlivňuje farmakokinetiku entacaponu.

Klinické zkušenosti

Účinnost a bezpečnost entacaponu v léčbě pacientu s Parkinsonovou nemocí byla ověřována v mnoha studiích. Nejpočetnější pacientské populace byly sledovány v multicentrických, dvojitě slepých a randomizovaných studiích zvaných finská, NOMECOMT, NOMESAFE, CELOMEN, SEESAW a UK-IRISH.

Ve vubec první, tzv. finské studii [4], bylo zařazeno 26 pacientu s motorickými fluktuacemi, randomizovaných do dvou skupin. V první skupině dostávali pacienti levodopu a entacapon, ve druhé levodopu a placebo. Studie trvala 1 měsíc, primárním hodnotícím hlediskem byla délka terapeutické odpovědi na jednotlivou dávku levodopy. Pacienti užívající entacapon měli prodloužené trvání odezvy na jednotlivou dávku o 34 minut, tj. 24 %, ve srovnání s pacienty, kteří užívali s levodopou placebo. Navíc ve skupině užívající entacapon byla patrna význammná redukce času stráveného v „off“ stavu a významné prodloužení celkového denního času stráveného v „on“ stavu, kdy se tento čas prodloužil o 2,5 hodiny, ve srovnání se skupinou užívající placebo, kde se prodloužil o 25 minut.

V již větší studii, prováděné v USA a nazývané zkráceně SEESAW [12], bylo zařazeno 205 pacientu trpících fluktuacemi stavu a „off“ stavy během dne. V této studii trvající 24 měsícu byl účinek přidání entacaponu nebo placeba k levodopě taktéž sledován ve dvou paralelních skupinách. Primárním hodnotícím parametrem byla změna procenta denního času stráveného v „on“ stavu, tak jak byla zanesena v pacientských denících. Jako ve studii předchozí, i v této bylo prokázáno signifikantní zvýšení procenta času stráveného v „on“ stavu u pacientu léčených entacaponem proti placebu, který odpovídal zhruba 1 hodině během bdělé části dne. Zajímavé bylo, že tento účinek entacaponu byl více vyjádřen u pacientu, kteří měli vstupní procento času stráveného v „on“ stavu nižší, a byl více patrný v druhé, pozdější části bdělého dne. Studie také ukázala, že pacienti užívající entacapon měli zřetelně lepší hodnoty celkového UPDRS skóre, přičemž nejvýznamnější byla tato změna u motorického subskóre a škály ADL. Ve skupině užívající entacapon byla na konci sledování celková dávka užívané levodopy snížena v pruměru o 12 %.

Další velká studie, NOMECOMT [13], probíhala ve Skandinávii a měla prakticky identický protokol se studií SEESAW. Celkem bylo do studie zařazeno 171 pacientu s Parkinsonovou nemocí trpících tzv. wearing-off fluktuacemi, tzn. zkracováním doby účinku jednotlivé dávky levodopy. Podobně jako v předchozí studii byla primárním hodnotícím hlediskem změna procenta denního času stráveného v „on“ stavu, tak jak byla zanesena v pacientských denících. Navíc bylo zařazeno sledování trvání „on“ stavu, navozeného první ranní dávkou levodopy. Po 6 měsících sledování bylo ve skupině pacientu užívajících entacapon patrno zřetelné zlepšení obou výše uvedených parametru ve srovnání se skupinou užívající placebo. Doba strávená během dne v „on“ stavu byla prodloužena v pruměru o 1,4 hodiny, a doba v „on“ stavu, navozeném první ranní dávkou levodopy, byla prodloužena v pruměru o 25 minut. Na konci sledování byla pruměrná celková denní dávka levodopy ve skupině užívající entacapon snížena o 12 %, prakticky identicky jako ve studii předchozí.

Studie nazývaná CELOMEN [14] probíhala v Německu a Rakousku, bylo v ní sledováno 301 pacientu trpících Parkinsonovou nemocí, s nedostatečnou kontrolou příznaku při léčbě levodopou. Většina pacientu trpěla motorickými fluktuacemi charakteru „wearing-off“ fenoménu. Primárním hodnotícím hlediskem byla změna délky denního času, stráveného v „on“ stavu, tak jak byla zanesena v pacientských denících vždy za 24 hodin. Sledování trvalo 24 týdnu a na jeho konci byla zjištěna signifikantní změna trvání celkového času stráveného v „on“ stavu ve skupině užívající entacapon (1,7 hodiny) ve srovnání s placebem (0,5 hodiny), s odpovídajícím snížením pruměrného trvání času stráveného v „on“ stavu (1,5 hodiny, u placeba 0,6 hodiny). Pruměrná denní dávka levodopy byla snížena o 54 mg. Na konci sledování bylo také zaznamenáno signifikantní zlepšení v hodnotách škál UPDRS a ADL.

Další duležitá studie UK-IRISH [15] zahrnovala rovněž pacienty s fluktuacemi i bez fluktuací. Sledováno bylo celkem 300 pacientu, z nichž 172 trpělo motorickými fluktuacemi. Účinnost léčby entacaponem byla ověřována opět pomocí pacientských deníku a hodnot UPDRS skóre. Primárním hodnotícím hlediskem byla pruměrná délka denního času stráveného v „on“ stavu, tak jak byla zanesena v pacientských denících. Na konci sledování bylo patrné prodloužení této doby z puvodních 9, 5 hodin denně na 10,8 hodin denně, odpovídajícím zpusobem byla zkrácena pruměrná délka doby strávená v „off“ stavu z puvodních 7,0 hodin denně na 5,9 hodin denně. Na konci sledování byla pruměrná denní dávka levodopy redukována o 33 mg.

Všechny tyto výše popsané, dobře randomizované a placebem kontrolované studie ukázaly signifikantní zlepšení parametru proporce denní doby strávené v "on" stavu v situaci, kdy byl k léčbě levodopou přidán entacapon. Nicméně, délka sledování ve všech těchto studiích byla vždy kratší než 6 měsícu. Proto, ve snaze provést ověření účinku dlouhodobé léčby, bylo 132 pacientu, puvodně se účastnících studie NOMECOMT, dále sledováno po dobu 3 let, a toto sledování bylo publikováno jako otevřená studie NOMESAFE [16]. V tomto tříletém sledování bylo zjištěno, že užívání entacaponu dále prodloužilo účinnost první denní dávky levodopy na 2,5 hodiny a procento pacientu, u kterých nebyly zaznamenány žádné „off“ periody během bdělého dne, vzrostlo z 5 % na 13 %, stejně tak dále významně poklesla pruměrná hodnota času stráveného během dne v „off“ stavu.

Konzistentním zjištěním ve všech výše popsaných studiích byla redukce celkové denní dávky levodopy. Zatímco u pacientu léčených placebem bylo obvykle nutno v pruběhu sledování dávku levodopy zvyšovat, u pacientu léčených entacaponem byla denní dávka v pruměru snížena o 16 %.

Zařazení do současné palety léčiv

Entacapon je určen k léčbě Parkinsonovy nemoci. Puvodní indikací byla léčba pokročilého, komplikovaného stadia Parkinsonovy nemoci, kdy jsou přítomny tzv. on-off fluktuace s dyskinezemi. Za příčinu těchto pozdních motorických komplikací je mimo jiné považována dlouhodobá léčba levodopou, kromě přirozené progrese nemoci. Cílem léčby entacaponem je zvýšení využitelnosti podané levodopy, tedy finálně snížení podávané dávky levodopy. Entacapon pusobí mechanismem superselektivní inhibice enzymu katechol-O-methyl transferázy, který rozkládá levodopu. Stejně pusobil i tolcapon, dnes již (pro závažné vedlejší nežádoucí účinky) nepodávaný. Data z animálních studií uváděla, že tolcapon pusobí na periferii (v krevním kompartmentu) i centrálně (v mozku). Podle podobných studií entacapon pusobí pouze na periferii.

Souhrnně řečeno, zahájení léčby entacaponem u pacientu léčených pro Parkinsonovu nemoc levodopou umožňuje snížení celkové denní dávky levodopy a vede k významnému prodloužení období, ve kterém je pacient v dobrém „on“ stavu pohyblivosti. Přidání entacaponu k léčbě je tak používáno jako jeden z možných scénářu při řešení situace, kdy se u pacienta s Parkinsonovou nemocí objeví pozdní komplikace léčby charakteru motorických komplikací, a to všeho druhu: „wearing-off“, „on-off“ fluktuací i dyskinezí.

Poznatky o účinnosti a bezpečnosti entacaponu, spolu s vědomím o téměř univerzálním nástupu stadia pozdních komplikací léčby u pacientu užívajících dlouhodobě levodopu a s vědomím o vlastním charakteru účinku entacaponu, vedly k vývoji nového přípravku, který by zachoval účinnost levodopy a zároveň minimalizoval její dávku současným užitím inhibitoru enzymu, které levodopu rozkládají, tj. dopadekarboxylázy a katechol-O-methyltransferázy [17]. Na základě klinických studií se zdá, že jde o slibnou „kombinaci“, která muže u řady pacientu nahradit (do jisté míry obtěžující) polykání více tablet několikrát denně. Nový přípravek je po proběhlých klinických studiích již registrován v USA a v některých evropských zemích, v české republice by se mohl do praxe dostat v roce 2005.

Indikace

Entacapon je určen jako doplňková léčba ke standardní léčbě přípravky obsahujícími bui levodopu/benserazid, nebo levodopu/carbidopu a používá se u Parkinsonovy choroby s motorickým neklidem, objevujícím se při odeznívání poslední dávky, který nelze těmito kombinacemi stabilizovat.

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky zpusobené entacaponem souvisejí se zvýšenou dopaminergní aktivitou a vyskytují se nejčastěji na počátku léčby. Snížení dávky levodopy snižuje závažnost a frekvenci těchto účinku. Další velkou skupinou nežádoucích účinku jsou gastrointestinální symptomy včetně např. nauzey, zvracení, bolestí břicha, zácpy a prujmu. Moč muže být entacaponem zbarvena červenohnědě, ale jedná se o neškodný jev.

Obvykle jsou nežádoucí účinky zpusobené entacaponem mírné až středně závažné. Nežádoucími účinky nejčastěji vedoucími k ukončení léčby entacaponem byly gastrointestinální symptomy (např. prujem 2,5 %) a zvýšení dopaminergních nežádoucích účinku levodopy (např. dyskineze 1,7 %).

Dyskineze (27 %), nauzea (11 %), prujem (8 %), bolesti břicha (7 %) a pocit sucha v ústech (4,2 %) byly zaznamenány mnohem častěji u entacaponu než u placeba. Toto jsou souhrnné výsledky klinických studií, kdy 406 pacientu užívalo aktivní medikaci a 296 pacientu užívalo placebo.

Některé z nežádoucích účinku, např. dyskineze, nauzea a bolesti břicha, mohou být častější při vyšších dávkách entacaponu (1 400 až 2 000 mg denně) v porovnání s nižšími dávkami.

V tab. 3 jsou shrnuty nežádoucí účinky, které se vyskytly v prováděných klinických studiích a po uvedení přípravku do praxe.

V ojedinělých případech byla hlášena hepatitida s cholestatickými příznaky. Výskyt epizod náhlého usínání během dne nebo nadměrné ospalosti je dáván do souvislosti se souběžným užíváním entacaponu a levodopy.

U pacientu užívajících entacapon tedy nebyly nikdy popsány frekventní závažnější nežádoucí účinky, z tohoto hlediska je entacapon vysoce bezpečným léčivem. U většiny pacientu ale díky mechanismu vylučování barví moč do sytě oranžova, a je nutno pacienty na tuto skutečnost upozornit.

Kontraindikace

Podání entacaponu je kontraindikováno při přecitlivělosti na účinnou látku nebo na některou pomocnou látku obsaženou v přípravku. Podání entacaponu je rovněž kontraindikováno u pacientu s poškozením jater nebo feochromocytomem.

Souběžné užívání entacaponu a neselektivních inhibitoru monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B, např. phenelzin nebo tranylcypromin) je kontraindikováno. Stejně tak je kontraindikováno i souběžné užívání entacaponu a selektivních inhibitoru MAO-A a MAO-B.

Kontraindikací je neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rabdomyolýza v anamnéze.

Lékové interakce

Při doporučeném dávkovacím režimu nebyly pozorovány žádné interakce entacaponu s carbidopou. Ve studiích s jednorázovou dávkou entacaponu podanou zdravým dobrovolníkum nebyly pozorovány žádné interakce mezi entacaponem a imipraminem nebo mezi entacaponem a moclobemidem. Podobně nebyly pozorovány žádné interakce mezi entacaponem a selegilinem ve studiích s opakovanou dávkou u pacientu s parkinsonismem.

Entacapon lze podávat spolu se selegilinem (selektivním inhibitorem MAO-B), denní dávka selegilinu by ovšem neměla překročit 10 mg [18]. 

Entacapon muže v gastrointestinálním traktu tvořit cheláty se sloučeninami železa, proto je třeba přípravky obsahující železo užívat s nejméně 2–3hodinovým odstupem [19].

Entacapon se váže na vazebné místo na albuminu, kam se vážou i některá další léčiva diazepamu a ibuprofenu, klinický význam této interakce není výrazný.

Vzhledem k afinitě entacaponu k cytochromu P-450 2C9 in vitro muže entacapon případně interferovat s léčivy, jejichž metabolismus je na zmíněném enzymu závislý, jako je např. warfarin.  Při studiu interakcí u zdravých dobrovolníku entacapon neměnil plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco hodnota AUC u R-warfarinu se zvětšila v pruměru o 18 %. Hodnoty INR stouply v pruměru o 13 %, proto se u pacientu užívajících warfarin doporučuje po zahájení léčby entacaponem monitorovat hodnoty INR [20]. 

Dávkování

Užívá se jedna tableta 200 mg s každou dávkou levodopy v kombinaci s inhibitorem dopadekarboxylázy. Maximální doporučená dávka je 200 mg desetkrát denně, tj. 2 000 mg entacaponu.

Balení

(viz tab. 4)