Felodipinum

Felodipin je blokátor kalciového kanálu druhé generace s výraznější cévní selektivitou, která je podkladem jeho vazodilatačního působení. Hypertenze představuje nepochybně nejjednoznačnější indikaci felodipinu (v monoterapii i kombinaci), další významnou indikační oblastí blokátorů kalciových kanálů je angina pectoris. Felodipin je převážně dobře snášen, výskyt nežádoucích účinků není častý. Obvyklá denní dávka je 5–10 mg, léková forma felodipinu s řízeným uvolňováním umožňuje aplikaci 1x denně.

Farmakologická skupina

Dihydropyridinový blokátor vápníkových kanálů, vazodilatans, antihypertenzivum.

Stručná charakteristika

Felodipin je blokátor kalciového kanálu II. generace s výraznější cévní selektivitou, která je podkladem jeho vazodilatačního působení. Oproti blokátorům I. generace neovlivňuje kontraktilitu myokardu ani vlastnosti převodního systému.

Léková forma s řízeným uvolňováním (ER – extended release), která se dnes nejčastěji používá, se dobře absorbuje z gastrointestinálního traktu, maximální plazmatické koncentrace felodipinu je dosaženo za 3–5 hodin. Biologická dostupnost je přibližně 15 %, felodipin se z 99 % váže na plazmatické bílkoviny. Felodipin se metabolizuje v játrech na neaktivní metabolity, 75 % podané dávky se vylučuje močí.

Felodipin je indikován především k terapii hypertenze jako monoterapie či v kombinaci, další možnou indikací je angina pectoris. Po perorálním podání je felodipin dobře snášen, nežádoucí účinky se vyskytují zřídka a souvisí většinou s poklesem krevního tlaku. Léčba se obvykle zahajuje dávkou 5 mg denně (u starších osob 2,5 mg), obvyklá denní dávka je 5–10 mg. Maximální doporučená denní dávka je 20 mg. Léková forma felodipinu s řízeným uvolňováním umožňuje aplikaci  1x denně.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Felodipin je chemicky ethyl-methylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylové.

Sumární vzorec: C18H19Cl2NO4

Molekulová hmotnost: 384,26

Felodipin je bílý nebo světle žlutý krystalický prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, v dichlormethanu, v ethanolu a v methanolu.

Jde o vysoce lipofilní látku, která je slabou bazí (v praxi se však chová neutrálně). Přestože se chemická struktura felodipinu od své předlohové látky – nifedipinu – liší jen málo,  rozdíl v účinku obou léčiv je zásadní (jasně vyjádřená vazodilatace při zcela zanedbatelném působení na myokard u felodipinu).

Mechanismus účinku

Felodipin je blokátor kalciového kanálu s vaskulární selektivitou, jeho účinek se tedy týká hladkého svalstva cév, nikoli myocytů. Jako všechna léčiva této skupiny se váže na tzv. pomalé kanály typu L (long-term activation), a to jejich a1c podjednotku. Tato podjednotka tvoří vlastní transmembránovou doménu kalciového kanálu. Prostřednictvím disulfidických můstků je spojen s extracelulární a2d a intracelulární b-podjednotkou. Vazebné místo pro dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů se nachází na transmembránovém segmentu 6 motivu III (IIIS6) a motivu IV (IVS6).

Transmembránový kalciový kanál je aktivován depolarizací buněčné membrány nebo je spřažen s membránovými receptory pro katecholaminy, angiotenzin II nebo endotelin. Depolarizace nebo vazba příslušného ligandu vede k jeho otevření a rychlému influxu kalciových iontů do cytoplazmy. Výsledkem blokády kalciového kanálu je tedy zamezení influxu kalcia do nitra buňky. Nedojde tak k zapojení systému druhých poslů (kalciprotein) a aktivaci kontraktilního aktinomyosinového komplexu buněk hladké svaloviny stěny cév a buněk myokardu. Schopnost blokátorů kalciových kanálů snížit kontraktilitu buněk hladkého svalu a myokardu je podstatou jejich antihypertenzního a antianginózního účinku [22].

Farmakodynamické vlastnosti

Hemodynamické účinky

Felodipin vyvolává arteriolodilataci ovlivněním hladkého svalstva arteriol, a tím i pokles periferní cévní rezistence. Nepůsobí žádným způsobem na venózní řečiště ani na adrenergní vazomotorické mechanismy, proto jeho podávání není spojeno s projevy ortostatické hypotenze. Neovlivňuje srdeční kontraktilitu ani vedení vzruchů na žádné úrovni (včetně A-V uzlu). Výše uvedené účinky, vyúsťující v pokles dotížení (afterload), se uplatňují v léčbě hypertenze – felodipin snižuje systolický i diastolický krevní tlak (TK). Účinek se dostavuje zhruba po 2 hodinách po perorálním podání a přetrvává přibližně 24 hodin. Existuje pozitivní korelace mezi plazmatickou koncentrací felodipinu, úrovní snížení periferní cévní rezistence a poklesem krevního tlaku [8] – obr. 2.

Po vysazení nedochází k rebound fenoménům, hodnoty TK se vrací k hodnotám před léčbou během několika dní [18]. Nebyl pozorován vznik tolerance.

Felodipin též působí dilataci epikardiálních arterií a arteriol a snížení koronární cévní rezistence, jako většina blokátorů kalciového kanálu zabraňuje též spazmům věnčitých tepen. Tyto a ještě některé další vlastnosti mohou být výhodné u anginy pectoris (obr. 3).

Renální účinky

Felodipin má mírný natriuretický a diuretický účinek daný poklesem tubulární reabsorpce sodíku, a proto nedochází k retenci tekutin v organismu, na rozdíl od některých jiných vazodilatačně působících léčiv. Normální glomerulární filtrace se po podání felodipinu nemění, u renální insuficience se může v průběhu podávání zvyšovat [14] – obr. 4. Felodipin mírně inhibuje sekreci aldosteronu, čímž působí nevýznamnou retenci kalia [26].

Působení na centrální nervový systém

Felodipin pro svou výrazně lipofilní povahu prochází hematoencefalickou bariérou. Účinek na průtok krve mozkem byl však popsán při podávání v infuzích, nikoli při perorální aplikaci [23].

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se felodipin s řízeným uvolňováním úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu (obr. 5). Po podání 10 mg felodipinu ER je maximální plazmatická koncentrace (cmax) 6–7 nmol/l s časem dosažení této koncentrace (tmax) 4 hodiny u zdravých dobrovolníků. Maximální plazmatické koncentrace (a účinku na krevní tlak) dosahuje tedy za 3–5 hodin (u běžných tablet bez řízeného uvolňování za 1–2 hodiny). Biologická dostupnost je v důsledku významného presystémového metabolismu přibližně 15 % a není závislá na výši podané dávky. Felodipin se velmi výrazně váže na plazmatické bílkoviny (99 %), zejména na albumin a a1-glykoprotein [7]. Díky vysoké lipofilitě má felodipin velký distribuční objem (10 l/kg).

Felodipin se metabolizuje v játrech a jeho metabolity nejsou farmakologicky aktivní. Prvním krokem v jeho odbourávání je jeho oxidace cytochromovým systémem P-450. Felodipin patří mezi látky s vysokou clearance, která dosahuje hodnoty 1 200 ml/min. Biologický poločas eliminace lékové formy s řízeným uvolňováním je přibližně 24 hodin. Močí se vylučuje asi 75 % podané dávky, zbytek pak stolicí ve formě metabolitů. V nezměněné podobě se vylučuje méně než 0,5 % podané dávky [7].

U starších osob a nemocných s jaterní nedostatečností je nutné počítat s vyššími plazmatickými koncentracemi felodipinu. U pacientů s renální insuficiencí (včetně hemodialyzovaných pacientů) se farmakokinetika felodipinu nemění.

Původně vyvinutá léková forma felodipinu bez řízeného uvolňování se již prakticky neužívá. V současnosti je zcela převažující podávání lékové formy s řízeným uvolňováním (ER) – obr. 6, která udržuje stabilní plazmatickou koncentraci po dobu 24 hodin [3] – obr. 7.

Klinické zkušenosti

Hypertenze

Klinické zkušenosti jsou k dispozici především z podávání felodipinu ER u hypertenze. Felodipin působí v závislosti na podávané dávce po dobu 24 hodin (obr. 2, 8). V jediné denní dávce 5–20 mg významně snižuje systolický i diastolický TK oproti placebu [11]. U 30–50 % pacientů vyššího věku může být dostatečná dávka i 2,5 mg/den.

Mezi nejznámější patří studie Hypertension Optimal Treatment (HOT) [12], ve které byl sledován vliv felodipinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod u hypertoniků ve vztahu k cílovým hodnotám diastolického krevního tlaku (TK). Ve studii byl téměř 19 000 pacientům ve věku 50–80 let s diastolickým TK v rozmezí 100–115 mm Hg podáván felodipin ER 5–10 mg (samostatně nebo v kombinaci s inhibitorem ACE nebo

b-blokátorem, event. s dalšími hypotenzivy) po průměrnou dobu 3,8 let.

Třetina z nich byla léčena s cílem dosáhnout diastolického tlaku ≤£90 mm Hg, další třetina s cílovou hodnotou ≤85 mm Hg a poslední £≤80 mm Hg (obr. 9). Při snížení diastolického tlaku ze 105 mm Hg na 85 mm Hg a při systolickém tlaku 140 mm Hg bylo možné preventivně zabránit vzniku 5–10 závažných kardiovaskulárních příhod na 1 000 pacientů za rok (snížení rizika o 30 %). Pokles tlaku pod 120/70 mm Hg neznamená zásadnější přínos.

Další zajímavou studií z poslední doby je studie opět švédských autorů STOP-Hypertension 2 [13], která sledovala 6 614 starších nemocných (70–84 let), z nichž přibližně jedna třetina byla léčena „konvenční" terapií (b-blokátor nebo diuretikum), další „novou" terapií – blokátorem kalciového kanálu (felodipin, isradipin) a poslední třetina inhibitorem ACE (enalapril, lisinopril). Všechny tři uvedené typy terapie se ukázaly stejně účinné v působení na kombinovaný primární cíl studie (úmrtí na mozkovou cévní příhodu, infarkt myokardu či jinou kardiovaskulární příhodu) – obr. 10. Rozhodující je především pokles krevního tlaku.

Podávání felodipinu samotného i v kombinaci s metoprololem u hypertoniků je spojeno s regresí hypertrofie levé komory [24].

Angina pectoris

Hemodynamický účinek felodipinu u anginy pectoris je podobný jako u hypertenze. Dochází k poklesu dotížení s poklesem periferní cévní rezistence a k příznivému působení na koronární a epikardiální arteriální řečiště.

Příznivý účinek podání felodipinu ER byl prokázán ve studiích s délkou sledování od 1 dne po 4 týdny jak v monoterapii, tak v kombinaci s b-blokátory [4,21]. Příznivě se projevuje při zátěžovém elektrokardiografickém testu jak při hodnocení délky zátěže, tak i depresí úseku ST [20]. Výraznější účinek má dávka 10 mg felodipinu/den (obr. 11). Již dlouho známé je příznivé působení blokátorů kalciového kanálu u vazospastické anginy pectoris, které bylo popisováno především pro blokátory kalciových kanálů I. generace. Příznivě však vycházejí výsledky studií v této indikaci také pro felodipin, a to i ve srovnání právě s blokátory I. generace [1,2].

Srdeční selhání

U městnavé srdeční slabosti byla role blokátorů kalciového kanálu dlouho nejasná. Dřívější studie týkající se felodipinu vyznívaly povzbudivě [9] – obr. 12, skeptický pohled na podávání celé této skupiny léčiv byl však v průběhu devadesátých let velmi výrazný. Felodipin ER se ale v rozhodující studii V-HeFT III [5] ukázal jako látka, kterou lze bez nebezpečí zhoršení mortality u městnavé srdeční slabosti použít. Jeho podávání zde navíc vedlo ve  druhém roce sledování ke zlepšení tolerance zátěže i kvality života. Zlepšení ejekční frakce a poklesu hladiny plazmatického natriuretického peptidu se podařilo prokázat pouze po dobu prvních tří měsíců sledování.

Ostatní indikace

Podávání felodipinu ER se ukázalo jako přínosné i u Raynaudova syndromu [19], účinek je  nejvýraznější u dávky 20 mg denně (obr. 13).

Zařazení do současné palety léčiv

Felodipin je blokátor kalciového kanálu, indikovaný k terapii hypertenze a vazospastických arteriálních syndromů. V lékové formě s řízeným uvolňováním se vyznačuje dlouhým biologickým poločasem eliminace s možností podávání v jediné denní dávce. Felodipinem, podobně jako ostatními dihydropyridiny, mohou  být léčeni nemocní s hypertenzí a poškozením funkcí ledvin, bronchiálním astmatem, hyperlipoproteinémiemi, diabetes mellitus či dnou. Patří mezi blokátory kalciových kanálů, jejichž účinky a příznivé působení byly ověřeny velkým počtem kvalitních studií. Zvláště je to patrné u městnavé srdeční slabosti, kde patří mezi kalciové blokátory, u nichž byla prokázána bezpečnost (dokonce s určitým profitem týkajícím se symptomatologie těchto stavů).

Indikace

Hypertenze představuje nepochybně nejjednoznačnější indikaci felodipinu. Blokátory kalciových kanálů II. a III. generace jsou v této indikaci doporučovány jako léky první volby především u starších osob s převažující systolickou hypertenzí, u diabetiků, u pacientů s obstrukční chorobou bronchopulmonální či renální insuficiencí. V tomto smyslu vyznívají jak doporučení americké, tak i Světové zdravotnické organizace i pozdější doporučení České společnosti pro hypertenzi [15,25]. Felodipin se s výhodou uplatňuje i u nemocných s dysfunkcí levé komory, dnou, obliterující ateroskerózou cév dolních končetin a u pacientů po transplantacích ledvin léčených ciclosporinem (felodipin může navíc zlepšovat funkčnost transplantované tkáně v časných stadiích po operaci).

Další významnou indikační oblastí blokátorů kalciových kanálů je angina pectoris. Jednoznačně to platí u vazospastické formy, u ostatních forem pak zejména v profylaxi při kontraindikaci nebo nedostatečném účinku b-blokátorů nebo není-li možné řešit stav revaskularizací. Podání felodipinu vede ke zlepšení tolerance zátěže a snížení výskytu anginózních záchvatů. Významným přínosem je i bezpečnost u pacientů s dysfunkcí levé komory. Blokátory kalciového kanálu nejsou vhodné v akutní fázi infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris.

Kontraindikace

Podání felodipinu je kontraindikováno při přecitlivělosti na felodipin či některou složku přípravku, při hypotenzi, u velmi těžké stenózy aorty, v graviditě a laktačním období. Felodipin rovněž není vhodný u akutního srdečního selhání.

Nežádoucí účinky

Felodipin je převážně dobře snášen, výskyt nežádoucích účinků není častý. Patří k nim občasné perimaleolární otoky a příznaky z poklesu krevního tlaku. Byly popsány bolesti hlavy, únavnost, palpitace, zarudnutí v obličeji (většinou je výskyt těchto nežádoucích účinků závislý na dávce). Mohou se také vzácně vyskytnout nežádoucí účinky ze strany gastrointestinálního traktu (nauzea, zvracení).

Lékové interakce

Současné podávání léčiv, která interagují s enzymatickým systémem cytochromu P-450 3A4, může ovlivnit plazmatické koncentrace felodipinu. Zvýšení plazmatické koncentrace felodipinu  (související se snížením aktivity cytochromu P-450) může způsobit interakce s některými antibiotiky (erythromycin), cimetidinem (vzestup plazmatické koncentrace až o 50 %), imidazolovými antimykotiky (itraconazol, ketoconazol) či flavonoidy obsaženými v grapefruitové štávě. Enzymové induktory (např. barbituráty, phenytoin, carbamazepin) mohou naopak mechanismem zvýšení aktivity jaterního mikrozomálního systému snižovat plazmatické koncentrace felodipinu.

Lehký vzestup plazmatických koncentrací metoprololu byl popsán při současném podávání obou léčiv, sdělení v literatuře však v tomto smyslu nejsou jednoznačná [6], a v běžné praxi je naopak kombinace felodipinu s b-blokátory velmi častá a přínosná.

Standardní léková forma felodipinu může až o 11 % zvýšit koncentraci digoxinu v séru, u ER formy však nebyl tento vliv popsán [16].

Dávkování

Léčba se obvykle zahajuje dávkou 5 mg felodipinu ER 1x denně (u starších osob 2,5 mg 1x denně). Obvyklá denní dávka je 5–10 mg 1x denně, u některých stavů až 20 mg/den. Denní dávky vyšší než 20 mg felodipinu se nedoporučují.

Balení

(viz tab. 2)