Fluvastatinum

Fluvastatin patří mezi statiny, základní léčiva pro terapii dyslipidémie (s výjimkou závažné hypertriglyceridémie). Statiny inhibují 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázu. Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, což omezuje biosyntézu cholesterolu. Statiny, prostřednictvím reverzibilní kompetice s tímto enzymem, vedou ke snížení syntézy cholesterolu v játrech, což má za následek up-regulaci povrchových LDL receptoru podporující zvýšené vychytávání LDL cholesterolu z plazmy. Fluvastatin je řazen mezi statiny 2. generace s dobrou účinností na snižování lipidu zahrnující celé spektrum lipoproteinu. V řadě intervenčních studií podávání fluvastatinu snižovalo výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientu s ischemickou chorobou srdeční, u pacientu po revaskularizaci a v poslední době i u pacientu po transplataci ledvin. Léčba fluvastatinem je považována za bezpečnou a dobře snášenou. Vzhledem k jeho bezpečnostnímu profilu je fluvastatin často používán v kombinaci s dalšími hypolipidemiky (fibráty).

Farmakologická skupina

Hypolipidemikum ze skupiny statinu – inhibitoru HMG-CoA reduktázy.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Fluvastatin je chemicky (+/-)-7-[3-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indo-2-yl]-(3R,5S,6E)-dihydroxy-6-heptenová kyselina.

Sumární vzorec: C24H26FNO4 (fluvastatinum)

C24H25FNNaO4 (fluvastatinum natricum)

Molekulová hmotnost: 411,5 (fluvastatinum)

433,5 (fluvastatinum natricum)

V léčivých přípravcích se fluvastatin používá ve formě sodné soli (fluvastatinum natricum). Přibližně 10,534 mg sodné soli fluvastatinu odpovídá 10 mg volné kyseliny. Sodná sul fluvastatinu je bílý až slabě žlutý hygroskopický prášek, dobře rozpustný ve vodě, v methanolu a v ethanolu.

Fluvastatin se svou chemickou strukturou odlišuje od ostatních statinu, podává se rovnou v aktivní formě (podobně jako pravastatin), na rozdíl od lovastatinu a simvastatinu, jež se podávají ve formě proléčiv (laktonu), která se až v organismu hydrolyzují na vlastní aktivní látku (b-hydroxykyselinu). Molekula fluvastatinu obsahuje 2 chirální centra, vyskytuje se tedy ve formě 2 enantiomeru. Používá se ve formě racemické směsi, která obsahuje stejné množství 3R,5S-formy a 3S,5R-formy. 3R,5S-fluvastatin je asi 30krát účinnější než 3S,5R-enantiomer [1].

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku statinu, a tedy i fluvastatinu, spočívá v kompetitivní inhibici 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu, který má klíčovou roli při syntéze cholesterolu jaterní buňkou. Statiny mají přibližně třikrát vyšší afinitu k tomuto enzymu než jeho přirozené substráty. Redukce syntézy cholesterolu se pohybuje mezi 10 a 60 % v závislosti na statinu a jeho dávkování. Snížení tvorby cholesterolu vede ke zvýšené expresi genu pro LDL receptory, a tedy ke zvýšení počtu těchto receptoru, jejichž úkolem je vázat LDL částice a odstraňovat je z cirkulace. Výsledkem je zvýšené vychytávání LDL cholesterolu v játrech a pokles jeho koncentrace v plazmě. Současně dochází ke snížení syntézy apoproteinu B.

Podávání fluvastatinu pacientum s hypercholesterolémií vede ke snížení plazmatických hladin celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, VLDL cholesterolu a triglyceridu. Hladiny HDL cholesterolu se mírně zvyšují. Inhibice HMG-CoA reduktázy, a tedy tvorby isoprenoidu (tj. cholesterolu a jeho prekurzoru), má za následek i jiné farmakologické účinky, nejen na lipidové spektrum – např. protizánětlivý a antitrombotický účinek, ovlivnění funkce endotelu, agregaci destiček, antioxidační účinek apod.

Farmakodynamické vlastnosti

Pruměrná koncentrace fluvastatinu, která vedla k 50% inhibici aktivity jaterní mikrosomální HMG-CoA reduktázy (IC50) ve zvířecím modelu u potkanu, byla 8 nmol/l (3,5 mg/l). V modelu lidských jaterních buněk typu HepG2 se inhibiční koncentrace fluvastatinu pohybovala mezi 0,1 a 1 mmol/l (43–433 mg/l), pozorované zvýšení vazebné aktivity LDL receptoru bylo závislé na koncentraci [4].

Antiaterogenní účinky

In vitro byly antiaterogenní účinky fluvastatinu pozorovány v ruzných modelech. V modelu arteriálních myocytu u potkanu a buněk hladké svaloviny lidské femorální arterie došlo ke snížení migrace a proliferace buněk. Antiproliferační účinek byl prokázán rovněž ex vivo ve studii, kde použití plazmy pacientu, kterým byl podáván fluvastatin, vedlo ke snížení buněčné proliferace v závislosti na čase a ke 43% inhibici syntézy cholesterolu v buňkách hladké svaloviny [5]. Fluvastatin redukoval tvorbu enzymu odbourávajících extracelulární matrix, které ve svém dusledku vedou k nižší stabilitě fibrózního povrchu aterosklerotického plátu [6]. V modelu fluvastatin inhiboval akumulaci cholesterolu v makrofázích ovlivněním endocytózy modifikovaných LDL částic [7].

Antiaterogenní účinky fluvastatinu byly prokázány rovněž in vivo, např. u normocholesterolemických králíku byla pozorována 50% redukce hyperplazie neointimy vyvolané kroužkem nasazeným kolem krční tepny [8]. V dalších studiích s hypercholesterolemickými králíky fluvastatin snižoval peroxidaci lipidu a formaci plátu, pravděpodobně mechanismem snížení aktivity tkáňového ACE [9].

Antitrombotické účinky

Během léčby fluvastatinem bylo zaznamenáno snížení hladin koagulačních faktoru (např. faktoru VII, antigenu proti von Willebrandovu faktoru) a zlepšení fibrinolýzy [10,11].

Fluvastatin v dávce 40 mg/den po dobu 4–24 týdnu snižoval u pacientu s hypercholesterolémií agregaci destiček o 10–15 %. Snižování agregability destiček v závislosti na dávce fluvastatinu bylo pozorováno rovněž in vitro [12].

Antioxidační účinky

Fluvastatin snižuje oxidaci LDL cholesterolu, pravděpodobně vazbou na povrchové fosfolipidy LDL částic. Ve studii Husseina a kol. [13] podávání fluvastatinu v dávce 40 mg/den 12 a 24 týdnu pacientum s hypercholesterolémií snížilo náchylnost LDL částic k oxidaci o 70–77 % a doba zpoždění začátku oxidace vyvolané CuSO4 se prodloužila1,25–2,5krát.

Další účinky

V několika studiích bylo pozorováno po podávání fluvastatinu zlepšení vaskulárních funkcí, např. prutoku koronárními arteriemi [14], myokardiální perfuze [15] či zlepšení strukturálních vlastností stěn periferních arterií [16].

Imunomodulační aktivita byla pozorována např. ve studii Rotha a kol. [17], kde u pacientu po transplantaci jater užívajících fluvastatin v dávce 40 mg/den po 2 měsíce bylo pozorováno snížení počtu cytotoxických T lymfocytu ve srovnání s pacienty, kteří fluvastatin nedostávali.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Fluvastatin se po perorálním podání snadno a extenzivně vstřebává, více než 90–98 % podané dávky je absorbováno v tenkém střevě. Protože významně podléhá efektu prvního pruchodu játry (first pass effect), dosahuje jeho absolutní biologická dostupnost 20–30 %. Podávání fluvastatinu s jídlem snižuje biologickou dostupnost asi o 15–25 %, oddaluje dosažení maximální plazmatické koncentrace o 0,5–2 hodiny a snižuje její hodnoty o 30 % – toto ovlivnění však nemá klinický význam.

Maximální plazmatické koncentrace po podání fluvastatinu se dosahuje za 0,5–1,5 hodiny u standardní lékové formy, u lékové formy s řízeným uvolňováním (extended release, XL) za 2,5–3 hodiny. Po podání jedné 40mg dávky fluvastatinu (standardní léková forma) byla hodnota maximální plazmatické koncentrace 287–420 ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace 378–456 ng.h/ml [19].

Distribuce

Tkáňová a orgánová distribuce fluvastatinu byla zkoumána u potkanu po podání radioizotopem značené dávky 34 mg/kg. Po 2 hodinách byla nejvyšší koncentrace radioaktivity pozorována v játrech, méně v ledvinách, srdci a nadledvinkách. Distribuční objem fluvastatinu je relativně malý (0,46 l/kg), s čímž souvisí nízká vazba na tkáňové bílkoviny, a naopak vysoká vazba na bílkoviny plazmy (98 %). Přestup fluvastatinu přes hematoencefalickou bariéru je vzhledem k jeho hydrofilitě velmi nízký [20,21]. 

Biotransformace

Fluvastatin je biotransformován v játrech cestou cytochromu P-450, převážně izoenzymu CYP 2C9 (75 %), méně CYP 3A4 (20 %) a CYP 2D6. Izoenzym CYP 2C8 se na jeho biotransformaci podílí asi 5 %. Hlavní metabolická cesta zahrnuje hydroxylaci indolového cyklu v pozicích 5 a 6, ztrátu 1-isopropylové skupiny a b-oxidaci. Vzniklé metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Eliminace

Z organismu je fluvastatin eliminován poměrně rychle, biologický poločas eliminace u zdravých dobrovolníku je 3,4 hodiny [19]. Celková clearance dosahuje 0,97 l/h/kg [20]. Po opakovaném podání zdravým dobrovolníkum nebyla pozorována akumulace fluvastatinu v organismu. Renální cestou se vylučuje asi 5 % podané dávky, 95 % je vylučováno žlučí do stolice. Fluvastatin byl zkoušen u 48 pacientu s ruzným stupněm renálního postižení. Ve sledovaných farmakokinetických parametrech (AUC, cmax) nebyly zjištěny významné rozdíly oproti zdravým jedincum [19].

Klinické zkušenosti

V současné době „medicíny založené na dukazech" lze kapitolu o klinických zkušenostech s fluvastatinem jen těžko pojmout jinak než jako přehled výsledku významných studií. Na druhé straně bychom však měli vždy studii interpretovat i ve světle dalších, včetně vlastních zkušeností s daným léčivem. Stejně jako u všech hypolipidemik, první studie se zabývají účinkem hypolipidemickým a sledují bezpečnost podávání a nežádoucí účinky léčby. Studie, které jsou cíleny na ovlivnění aterosklerotického procesu, a především studie sledující vliv podání fluvastatinu na kardiovaskulární onemocnění, přicházejí s odstupem. Je třeba také uvést, že první studie s fluvastatinem používaly „běžnou" lékovou formu fluvastatinu, obvykle v dávce 20–40 mg, a teprve studie z posledních let využívaly vyšší dávky fluvastatinu (80 mg) v kombinaci s lékovou formu s řízeným uvolňováním (XL).

První studie s fluvastatinem se datují do poloviny 90. let minulého století [22,23]. Tyto studie potvrdily významný účinek fluvastatinu na hladiny LDL cholesterolu, kde došlo ke snížení o více než 30 %, celkového cholesterolu o 20–22 % a triglyceridu o 14 %. Hladiny HDL cholesterolu se mírně zvýšily o 3–7 %. Účinek fluvastatinu v lékové formě s řízeným uvolňováním byl studován v několika studiích a jejich výsledek byl shrnut do souhrnné analýzy [24]. Výsledky jsou pro ilustraci uvedeny i na obr. 3 a 4. Léčba nemocných s hypercholesterolémií vedla ke snížení LDL cholesterolu o 38 %, koncentrace triglyceridu se snížila o 19 %, u nemocných, kteří měli hypertriglyceridémii nad 3 mmol/l, byl vliv na hladinu triglyceridu vyjádřen ještě více, snížila se v této skupině o 31 %. Rovněž HDL cholesterol byl léčbou fluvastatinem XL pozitivně ovlivněn, došlo k vzestupu o 9 %, u skupiny nemocných s hypertriglyceridémií (obvyklá dyslipidémie u metabolického syndromu, u nemocných s diabetes mellitus 2. typu) došlo ke vzestupu HDL cholesterolu dokonce o 21 %. Významný je rovněž popsaný účinek na výskyt aterogenních, tzv. malých denzních LDL částic [25], jejich zastoupení se po léčbě fluvastatinem významně snížilo. Tento účinek je i v souvislosti s odpovídajícím poklesem hladiny apolipoproteinu B, majoritního apolipoproteinu LDL částic. I když jsou výsledky výše prezentovaných studií jistě zajímavé a impresivní, z hlediska klinické praxe jsou ještě více ceněny výsledky intervenčních studií vlivu fluvastatinu na aterogenezi a výskyt kardiovaskulárních příhod.

První intervenční studií s fluvastatinem byla studie LCAS [26]. Ve studii bylo 429 nemocných ve věku 35–75 let s angiograficky prokázanou ischemickou chorobou srdeční léčeno fluvastatinem, nebo placebem. Koronarografie byla provedena na počátku studie a po 130 týdnech. Pozitivní změny lipidového spektra vedly ke zpomalení progrese aterosklerotických lézí na koronárních tepnách. Výskyt klinických příhod, stejně jako počet revaskularizačních výkonu, byl ve skupině nemocných léčených fluvastatinem nižší, ale s ohledem na krátkou dobu trvání studie i celkově nízký počet příhod tyto pozitivní trendy nedosáhly statistické významnosti.

Neinvazivní sledování cévní stěny ultrazvukem bylo cílem další studie [27]. V této studii došlo po 36 měsících při léčbě fluvastatinem ke zpomalení nárustu „intimomediální tloušťky" (IMT), kterou mužeme považovat za určitý ukazatel rozvoje aterosklerózy. Další studie [28] se zabývala zlepšením mikrocirkulace po léčbě fluvastatinem. Mikrocirkulace byla vyšetřována laser-dopplerem u skupiny 48 nemocných s hypercholesterolémií. Ve studii LISA [29] byli nemocní s manifestní ICHS léčeni rok fluvastatinem ve srovnání s placebem. Výsledky lze shrnout následovně: po léčbě došlo ke zlepšení anginózních obtíží (snížení počtu stenokardií), zlepšila se tolerance tělesné zátěže a snížil se počet koronárních příhod. U menší podskupiny nemocných byla vyšetřena myokardiální perfuze a bylo prokázáno její zlepšení.

Studie FLARE [30] byla navržena k posouzení možnosti ovlivnit výskyt restenózy statinem (z hlediska současného poznání rozšíření používání stentu včetně „potažených stentu" je možné považovat tento směr výzkumu za slepou uličku). Podobně jako po ostatních hypolipidemikách (s výjimkou probucolu, který se však již prakticky nepoužívá) nedošlo po léčbě fluvastatinem ke snížení výskytu restenózy po angioplastice. Na druhé straně však výsledky studie, v níž byla 14 dní před angioplastikou zahájena léčba 80 mg fluvastatinu, prokázaly jednoznačný profit z léčby pro nemocné, kteří fluvastatin užívali – snížil se počet úmrtí i výskyt infarktu myokardu.

Asi nejvýznamnější dukazy pro fluvastatin přinesla studie LIPS [31,32]. Do studie LIPS bylo zařazeno 1 677 nemocných po první perkutání koronární intervenci s hladinami cholesterolu 3,5–7 mmol/l, kteří byli rozděleni do dvou skupin. První, léčené ihned 80 mg fluvastatinu, a druhé, kde nemocní užívali placebo po dobu 3–4 roku. Riziko velké koronární příhody se snížilo o 22 % (v absolutních číslech 181 vs 222 při výše uvedeném celkovém počtu 1 677 nemocných). Redukce rizika byla největší u diabetiku – 47 % – a u nemocných s postižením více tepen – 34 %. Výsledky studie LIPS jsou znázorněny i na obr. 5, 6 a 7.

V souvislosti s fluvastatinem nelze nezmínit oblast léčby po transplantacích. Transplantační léčba již nepředstavuje v současné době terapii experimentální, ale transplantace ledvin, ale i srdce a dalších orgánu se stávají běžným, byť jistě špičkovým a náročným postupem medicíny třetího tisíciletí. Současně se zvládnutím techniky i pooperačních komplikací se dostává do popředí význam akcelerované aterosklerózy u transplantovaných, a především pak význam hypolipidemické léčby [33]. Mechanismy vedoucí k akcelerované aterogenezi u transplantovaných, nebo dokonce jen k hyperlipoproteinémii, by vydaly na samostatné přehledné sdělení. Zmiňme jen heslovitě léčbu ciclosporinem, kortikosteroidy, renální funkce, přírustek na hmotnosti, inzulinovou rezistenci, výskyt malých denzních LDL částic nebo modifikaci aterogenních lipoproteinu. Pacienti po transplantaci užívají obvykle celou řadu léku a při výběru hypolipidemika je nezbytné zvažovat kromě účinnosti i lékové interakce a bezpečnostní hlediska. Statiny jsou považovány za léky volby u nemocných se zvýšením LDL cholesterolu po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívají imunosupresiva včetně ciclosporinu. Výsledky klinických studií s fluvastatinem a pravastatinem jednoznačně favorizují tato léčiva pro terapii pacientu po orgánové transplantaci právě s ohledem na jejich bezpečnost a malou pravděpodobnost lékových interakcí [34].

V nedávné době byly prezentovány výsledky studie ALERT. Více než

2 000 nemocných po transplantaci ledvin bylo léčeno fluvastatinem v dávce 40–80 mg. Výsledky jsou znázorněny na obr. 8–10. Velmi výrazné ovlivnění lipidu je provázeno (nebo je spíše příčinou) statisticky významným snížením kardiovaskulárního rizika.

Na závěr přehledu studií s fluvastatinem je možná vhodné nabídnout možnost srovnání několika zásadních statinových studií, které je uvedeno v tab. 2.

Léčba těžší smíšené hyperlipidémie (která se velmi často vyskytuje u nemocných s diabetickou dyslipidémií a u nemocných s metabolickým syndromem vubec) je obtížná a často se nevystačí s terapií hypolipidemikem jedné skupiny. V Centru preventivní kardiologie velmi často používáme kombinaci prakticky všech statinu se všemi fibráty. Komplikací (byť je třeba na ně myslet) je pozorováno velmi málo, podobně jako v práci kolektivu řeckých autoru [35] u velké skupiny nemocných. Na druhé straně je třeba uvést, že o kombinační léčbě se často hovoří, nejvíce dostupných dat o kombinaci statin + fibrát lze nalézt pro fluvastatin. Není přitom třeba hledat a citovat pouze zahraniční autory, i když např. skupina italských autoru prokázala bezpečnost a účinnost léčby kombinací fluvastatin a bezafibrát [36]. V roce 1998 byly publikovány výsledky české a slovenské multicentrické studie, ve které byl prokázán velmi dobrý účinek kombinace fluvastatin a fenofibrát u nemocných s kombinovanou hyperlipidémií [37]. Sledování bezpečnostní laboratoře neprokázalo žádné významné negativní nálezy. Léčba byla nemocnými dobře snášena.

Zařazení do současné palety léčiv

Fluvastatin patří do skupiny hypolipidemik, která nejvýznamněji snižují celkový a LDL cholesterol – mezi statiny. Kromě monoterapie je využíván, tak jak je uvedeno výše, i v kombinační léčbě s fibráty. V blízké budoucnosti lze předpokládat využití kombinace fluvastatinu s inhibitory vstřebávání cholesterolu, jejichž jediným zástupcem je dosud ezetimib. Fluvastatin se kombinuje, ale přece jen poměrně zřídka, i s pryskyřicemi. Tato kombinace využívaná v některých studiích je omezená především špatnou snášenlivostí pryskyřic. K dispozici je v současné době pět statinu (lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin a atorvastatin), registrován je již i rosuvastatin. Při výběru statinu, a tedy i při zvažování, kdy podat fluvastatin, bude i v budoucnosti třeba zohledňovat rozdílnou hypolipidemickou účinnost jednotlivých léčiv, v době medicíny založené na dukazech bude duležitým argumentem i výsledek provedených intervenčních studií. Jedním z nejduležitějších hledisek pak bude hledisko bezpečnosti léčby a snášenlivosti farmaka nemocnými.

Indikace

V tomto odstavci by bylo nejjednodušší vyjmenovat indikace schválené Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Zajímavější však bude více praktický a klinický pohled. Fluvastatin je indikován u nemocných s izolovanou hypercholesterolémií nebo u nemocných se smíšenou (kombinovanou) hyperlipoproteinémií s převahou hypercholesterolémie a jen mírným zvýšením triglyceridu. Léčba fluvastatinem je indikována k dosažení deklarovaných cílových hodnot lipidu a lipoproteinu. Při rozhodování o léčbě je třeba vycházet z odhadu celkového rizika. V nejvyšším riziku jsou nemocní s ICHS nebo s manifestací aterosklerózy v jiné lokalizaci. Stejné riziko je deklarováno pro nemocné s diabetes mellitus. Jinak je třeba se při indikaci léčby řídit především odhadem celkového rizika. To lze stanovit na základě ruzných doporučení a algoritmu. V současné době je v našich podmínkách nejvhodnější používat odhad rizika podle projektu SCORE a nejnovějších evropských doporučení [38]. V české republice tato doporučení dosud nebyla implementována a platí dosavadní doporučení českých odborných společností [39]. Podle projektu SCORE jsou ve vysokém riziku nemocní s pravděpodobností úmrtí na kardiovaskulární příhodu v příštích 10 letech vyšší než 5 %. Tomuto riziku odpovídá 20% pravděpodobnost koronární příhody v příštích 10 letech podle u nás nejrozšířenějších doporučení. Další indikace, uváděné jak výrobcem, tak dokonce schválené autoritami, nepostrádají sice podklady, jsou však vesměs zahrnuty v indikacích uvedených výše. Je-li např. fluvastatin indikován u nemocných v sekundární prevenci ICHS, je zbytečné uvádět (navzdory přesvědčivým dukazum ze studie LIPS) jako indikaci stav po revaskularizačních výkonech. Ty jsou samozřejmě „ošetřeny" pojmem sekundární prevence.

Nežádoucí účinky

I když je třeba zmínit obecně akceptovanou bezpečnost léčby statiny, stále se mužeme i v literatuře setkat s kazuistikami popisujícími těžké případy rabdomyolýzy po hypolipidemické léčbě, kombinaci statin a fibrát [40], ale i po monoterapii fibráty [41].

Duležité informace při porovnávání bezpečnosti jednotlivých statinu i postavení fluvastatinu mezi ostatními statiny muže ukázat nedávno publikovaná analýza dat hlášených rabdomyolýz podle amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) [42]. Její výsledky jsou přehledně uvedeny v tab. 3. Je zřejmé, že po podávání cerivastatinu bylo popsáno absolutně nejvíce případu rabdomyolýzy. V absolutních číslech však např. pro simvastatin situace nevypadá dramaticky lépe. Nejnižší počet rabdomyolýz byl hlášen po podávání fluvastatinu. Výsledky uvedené v prvním sloupci jsou sice zajímavé, ale ve skutečnosti zavádějící. Simvastatin doplácí na to, že byl v letech 1995–2000 v USA nejpředepisovanějším statinem, a proto měl i druhý nejvyšší výskyt nežádoucích účinku v absolutních číslech. Mnohem objektivnější, pravdivější a pro praktické rozhodování významnější je druhý sloupec tabulky. Ten ukazuje výskyt rabdomyolýzy na jeden milion preskripcí. A zde vyplývá jednoznačně řádově vyšší výskyt rabdomyolýzy po cerivastatinu ve srovnání se všemi ostatními statiny. Za zmínku stojí to, že i po „očištění" je nejnižší výskyt rabdomyolýzy popisován po fluvastatinu. Existují pro tento fakt nějaké duvody? Na to se pokusíme najít odpověi v několika následujících odstavcích.

Statiny lze rozdělovat z mnoha hledisek. Někdy je užíváno dělení na statiny I. generace – lovastatin, simvastatin a pravastatin, II. generace – fluvastatin, a III. generace – atorvastatin a cerivastatin [43]. Toto dělení odpovídá jejich puvodu: statiny I. generace jsou produkty plísní, fluvastatin je semisyntetický racemát a atorvastatin s cerivastatinem jsou plně syntetické. Z praktického, možná i klinického hlediska je asi významnější dělení na lipofilní (simvastatin, lovastatin, atorvastatin) a hydrofilní (pravastatin a fluvastatin). Proč jsou ale tyto rozdíly zmiňovány zde, v části věnované bezpečnosti? Hydro- a lipofilita jsou někdy dávány do souvislosti s potenciální myotoxicitou statinu. Lipofilní statiny by snad mohly snáze vstupovat do svalové buňky.

Hovoří-li se o myopatii, myotoxicitě statinu, je třeba zmínit i další potenciální nežádoucí účinek léčby touto lékovou skupinou, a tou je hepatopatie. Na počátku klinických studií se statiny (zejména s lovastatinem) byl při sledování bezpečnosti léčby kladen duraz především na monitoraci jaterních funkcí. A podobně jako při sledování výskytu myopatií byla prokázána minimální (blížící se 0) hepatotoxicita této léčby. Naproti tomu se velmi často v klinické praxi setkáváme se situací, kdy nemocný má zvýšenou koncentraci kreatinfosfokinázy (CPK) z neznámé příčiny, často bez jakýchkoliv svalových symptomu. Někdy se hovoří o tzv. CPKitis [44]. V této souvislosti je snad vhodné připomenout, že ve studii sledující bezpečnost prvního statinu, lovastatinu, u 8 600 nemocných, se „CPKitis" objevila u 30 nemocných, ale v placebové větvi! Podobně jako CPKitis se užívá i termín transaminitis. Tento termín označuje únik jaterních enzymu z hepatocytu bez známek hepatotoxicity a bez znalosti mechanismu, který k tomuto stavu vedl. Objasněním muže být např. dosud neznámé pusobení léku na buněčnou membránu (s ohledem na snížení hladin lipidu?) nebo také dřívější jaterní onemocnění. Steatóza jater je častým onemocněním u pacientu s hyperlipoproteinémií a muže mnohdy objasnit elevaci hladin jaterních enzymu.

Jestliže je u nemocného prokázána hepatopatie nebo myopatie (nebo je na ně podezření), nemusí to nezbytně znamenat ukončení léčby statiny. Jestliže je tato léčba považována za indikovanou, je možné zkusit pouze vyměnit jeden statin za jiný.

V souvislosti s diskutovanou toxicitou statinu je zajímavá nedávno publikovaná analýza svalové toxicity fluvastatinu, založená na analýze výsledku studií v letech 1987–2001 u 10 000 nemocných. Tato analýza prokazuje, že výskyt signifikantně zvýšené hodnoty CPK se neliší u pacientu léčených 20, 40 mg fluvastatinu, 80 mg fluvastatinu XL a osob, které dostávaly placebo [45].

Kontraindikace

Samozřejmou kontraindikací je přecitlivělost na účinnou látku či některou složku přípravku. Kontraindikací je těhotenství a laktace. Rovněž v dětském věku není léčba fluvastatinem indikována. Mezi kontraindikacemi se dále uvádějí těžší renální onemocnění a hepatopatie, zde je však třeba zvažovat individuálně přínos a riziko. Na jedné straně jistě nebudeme uvažovat o zahájení léčby u aktivní hepatitidy, na druhé straně však sami mužeme uvést případ bezpečné léčby nemocné s porfyrií v Centru preventivní kardiologie.

Lékové interakce

Z klinického hlediska při úvaze o případné interakci s dalšími léčivy (který kardiologicky, ale nejen kardiologicky nemocný užívá jen 1 lék?) je zdurazňován význam jaterní biotransformace statinu cestou izoenzymu cytochromu P-450 [46]. V tab. 4 je zjednodušeně uveden přehled izoenzymu P-450, které se uplatňují při biotransformaci statinu.

Některá současně podaná léčiva, např. ciclosporin, makrolidová a azalidová antibiotika, antimykotika itraconazol nebo ketoconazol, snižují významně biotransformaci statinu. Koncentrace statinu se pak muže v séru zvýšit až dvacetinásobně s vysokým potenciálním rizikem výskytu nežádoucích účinku, zejména myopatie. Jedná se především o kompetitory o izoenzym CYP 3A4. Kromě grapefruitového džusu (často využívaného v marketingové kampani) se jedná např. o diltiazem, felodipin nebo verapamil, ale též o antikoncepční přípravky s norethisteronem a mnoho dalších. Výhodnost biotransformace cestou i jiného izoenzymu

P-450 než CYP 3A4 muže dokumentovat např. fakt, že podání itraconazolu nemění koncentraci fluvastatinu.

Dávkování

Počáteční dávka fluvastatinu je 20–40 mg denně, obvyklé dávkové rozmezí se pohybuje od 20 do 80 mg denně podávaných 1–2x denně. Fluvastatin v denní dávce 80 mg lze podávat i 1x denně (léková forma s řízeným uvolňováním, XL). Podobně jako u většiny statinu se dává přednost podání večer, které vychází z teorie snížení syntézy cholesterolu v době, kdy je jeho fyziologická syntéza v organismu nejvyšší.

Balení

(viz tab. 5)

Závěr

Statiny představují jeden ze základních pilířu prevence i léčby kardiovaskulárních onemocnění. Jejich podávání se opírá jak o data z experimentu, menších klinických studií i studií prokazujících regresi nebo zpomalení progrese aterosklerózy angiograficky či opakovaným ultrazvukovým vyšetřením, tak především o výsledky velkých studií. Velké intervenční megatrialy jsou základem argumentace pro podávání statinu. Je asi zbytečné na tomto místě rozebírat výsledky jednotlivých velkých studií

od 4S přes WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS k HPS nebo GREACE či ASCOT. Jsou notoricky známé. často diskutován je však „menší počet" dukazu pro fluvastatin, u něhož je zdurazňována především bezpečnost. I z tohoto duvodu byly uvedeny významnější studie, které byly s tímto lékem provedeny. Právě proto, že v posledních letech právě pro fluvastatin dukazu z intervenčních studií významně přibylo.