Gliklazid s řízeným uvolňováním

Základním mechanismem účinku gliklazidu je stimulace sekrece inzulinu z β-buněk Langerhansových ostrůvků. Tento farmakologický efekt je navozen vazbou gliklazidu na SUR-1 receptor draslíkového kanálu v cytoplazmatické membráně β-buněk a následným uzavřením tohoto kanálu pro kationty kalia proudící z nitra buňky do extracelulární tekutiny. Takto dochází k depolarizaci cytoplazmatické membrány β-buněk a následnému otevření na napětí závislých kalciových kanálů, které umožní vstup kalcia intracelulárně. Zvýšení intracelulární hladiny kalcia v β-buňkách spouští celou sérii procesů vedoucích k aktivaci mikrotubulárního aparátu a k exocytóze granulí obsahujících inzulin. Inzulin uvolněný do krevního řečiště působí řadou známých pochodů (zvýšení odsunu glukózy do jater, svalu a tukové tkáně, snížení výdeje glukózy játry) snížení glykemie. V některých tkáních organismu byla zjištěna přítomnost dalších subtypů SUR receptoru, konkrétně SUR-2A v buňkách myokardu a SUR-2B v buňkách hladké svaloviny cév. I k těmto subtypům receptoru se mohou vázat deriváty sulfonylurey. Výjimečnou vlastností gliklazidu je výrazná selektivita k subtypu SUR-1, což vede k uzavření kaliových kanálů v β-buňkách, nikoli v buňkách myokardu či buňkách hladkého svalstva. Použití gliklazidu je takto spojeno s nízkým potenciálem vzniku nežádoucích účinků odvozených od působení přes jiné subtypy receptoru pro sulfonylureu (viz níže).

Vazba gliklazidu k sulfonylureovému receptoru β-buňky se odlišuje od ostatních substancí ve skupině svou reverzibilitou. Míra reverzibility vazby derivátů sulfonylurey na receptor SUR-1 je ovlivněna chemickou strukturou molekul a v tomto kontextu hraje roli přítomnost či nepřítomnost benzamidové skupiny. Léčiva, která tuto strukturu obsahují (glimepirid, glibenklamid), se mohou vázat k SUR-1 na dvou odlišných místech, což snižuje pravděpodobnost spontánního rozvolnění vazby. Naopak molekula gliklazidu bez této chemické struktury se váže volně reverzibilním způsobem a tak působí uzavření kaliového kanálu a stimulaci sekrece inzulinu po kratší dobu, během níž nedojde k vyčerpání β-buňky (obr. 2).

Molekula gliklazidu obsahuje specifickou cyklickou strukturu amino-azabicyklo-oktan, který je navázán na hydrazidovou skupinu sulfonylurey. Tato heterocyklická struktura má schopnost vychytávat reaktivní formy kyslíku, a proto může mít molekula gliklazidu ochranný vliv před oxidačním stresem [5]. Tato hypotéza byla potvrzena výsledky několika studií. Studie srovnávající in vitro účinek gliklazidu a glibenklamidu na přežití β-buněk vystavených oxidačnímu stresu (navozenému přidáním H₂O₂) ukázala, že gliklazid zajišťoval vyšší míru ochrany vyjádřenou 55,9% přežitím β-buněk oproti 30% přežití při podávání glibenklamidu [6].

Antioxidační účinky gliklazidu byly pozorovány ve studii in vitro, jejíž výsledky ukázaly významné zvýšení odolnosti LDL částic k oxidaci vlivem gliklazidu. Podobně ve vzorcích s přidaným gliklazidem byla významně zvýšena celková plazmatická antioxidační kapacita, a to z 1,09 Ī 0,11 mmol/l na 1,23 Ī 0,11 mmol/l (p < 0,01). Získané výsledky byly potvrzeny v paralelní studii in vivo trvající 10 měsíců u 62 osob s diabetem 2. typu. Tyto osoby podstoupily vyšetření oxidačních parametrů krve před zahájením léčby gliklazidem a po 4 a 10 měsících léčby. Výsledné změny v oxidačních parametrech (zvýšení celkové plazmatické antioxidační aktivity, hladiny thiolů a superoxid-dismutázy, pokles hladiny isoprostanů) naznačovaly, že gliklazid působil ve smyslu vychytávání reaktivních forem kyslíku, což je mezi deriváty sulfonylurey unikátní vlastnost [7].

V přípravku s řízeným uvolňováním (MR) je použita hydrofilní matrix, která zajišťuje modifikaci uvolňování molekul gliklazidu v čase. Tato galenická forma umožňuje nejen podávání gliklazidu MR jednou denně, nejčastěji při snídani, ale navíc i vytváří profil hladiny aktivní substance s nejvyššími hodnotami, a tedy i účinkem, v období 6–12 hodin po podání, což zajišťuje spolehlivě ovlivnění hyperglykemie po jídlech a mezi jídly, zatímco přes noc relativní pokles účinku brání vzniku hypoglykemie [11]. Tento příznivý farmakokinetický parametr byl potvrzen v klinické studii u osob s diabetem 2. typu doposud léčených pouze dietou nebo v kombinaci s PAD. Byly sledovány glykemické profily a celková kompenzace diabetu před 10 týdny a po 10 týdnech léčby gliklazidem MR podávaným jednou denně v době snídaně. Byl pozorován významný pokles plazmatických hladin glukózy ve všech bodech denního profilu, viz graf 2 [12].

Základní farmakokinetické vlastnosti gliklazidu MR shrnuje tab. 1. Po podání tablety gliklazidu MR se plazmatické koncentrace účinné látky progresivně zvyšují během prvních šesti hodin a dosahují rovnovážné hladiny v rozmezí od šesté do dvanácté hodiny po podání. Vztah mezi podanou dávkou a plochou pod křivkou koncentrací účinné látky je lineární až do maximální doporučené denní dávky 120 mg (4 tablety).

Gliklazid MR je z gastrointestinálního traktu v podstatě kompletně absorbován a intraindividuální variabilita vstřebávání gliklazidu MR je nízká. Příjem potravy neovlivňuje rychlost ani stupeň absorpce účinné látky, a proto může být gliklazid MR podáván i během jídla. Gliklazid MR se ve značné míře (přibližně 95 %) váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem tohoto léčiva činí 30 litrů.

Gliklazid MR je metabolizován převážně v játrech a vylučován je zejména do moči, především ve formě metabolitů. V moči se nachází méně než 1 % ve formě mateřské látky. V plazmě nebyly zjištěny žádné aktivní metabolity, což je příznivé s ohledem na bezpečnost použití. Eliminační poločas gliklazidu MR se pohybuje v rozmezí 12–20 hodin. Farmakokinetické studie neprokázaly významnější vliv vyššího věku na standardní farmakokinetické parametry, léčivý přípravek s obsahem gliklazidu lze tedy použít bez specifických opatření rovněž u osob vyššího věku.

Účinnost a bezpečnost gliklazidu MR byla posuzována v řadě klinických studií, kde byl používán v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími perorálními antidiabetiky (PAD), nejčastěji s metforminem a akarbózou. V roce 2004 byla publikována dvouletá klinická studie s gliklazidem MR podávaným u nemocných se selháním diety v monoterapii a u nemocných nedostatečně kompenzovaných jinými perorálními antidiabetiky (metforminem a akarbózou); gliklazid byl přidáván do dvojkombinace či trojkombinace. Ve studii bylo sledováno 800 diabetiků 2. typu. Největší přínos z léčby gliklazidem MR ve smyslu snížení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) měli nemocní původně léčení dietou, u kterých došlo k poklesu v průměru o 0,95 %. Pokud byl gliklazid přidáván k již zavedené monoterapii PAD, došlo ke snížení HbA_1c o 0,34 % a v případě přidání ke kombinaci metforminu a akarbózy nastal pokles HbA_1c o 0,07 % [13].

Další data o klinické účinnosti gliklazidu byla získána ze studie srovnávající efekt pioglitazonu a gliklazidu u nemocných s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných monoterapií metforminem; u nemocných byl po přidání gliklazidu snížen HbA_1c po roce léčby o 1,01 % a po dvou letech léčby o 0,77 % [14].

Další výsledky, tentokrát z přímého srovnání s dalším derivátem sulfonylurey, poskytla studie GUIDE (Glucose Control in Type 2 diabetes: Diamicron MR versus Glimepiride). V této randomizované studii s paralelním uspořádáním byla hodnocena a srovnávána účinnost a bezpečnost gliklazidu MR proti glimepiridu. Hlavním parametrem účinnosti byla hodnota HbA_1c dosažená po 6 měsících léčby. Do projektu bylo zařazeno 845 nemocných s diabetem 2. typu a tyto osoby byly randomizovány v poměru 1 : 1 k léčbě gliklazidem MR nebo glimepiridem, buď v monoterapii, nebo v kombinaci s metforminem či inhibitorem a-glukosidázy po dobu 27 týdnů, s cílem dosáhnout kompenzace diabetu vyjádřené HbA_1c < 7 % (dle DCCT). Oba deriváty sulfonylurey se ukázaly jako stejně účinné ve smyslu redukce HbA_1c (pokles HbA_1c z 8,4 % na 7,2 % ve větvi léčené gliklazidem MR; z 8,2 % na 7,2 % ve větvi léčené glimepiridem). Relativně nejvyšší účinnost měly oba deriváty sulfonylurey opět u nemocných původně léčených pouze dietou vyjádřenou poklesem HbA_1c o 1,22 % po léčbě glimepiridem a o 1,30 % po léčbě gliklazidem MR. Významný rozdíl mezi posuzovanými léčivy byl ovšem v incidenci hypoglykemií. Epizody specifikované poklesem glykemie pod 3 mmol/l byly významně méně časté (p = 0,003) ve skupině léčené gliklazidem (3,7 % osob) ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (8,9 % osob), viz graf 3 [15].

Největším projektem využívajícím léčbu gliklazidem MR a zároveň doposud největší mortalitní studií provedenou u osob s diabetem 2. typu je ADVANCE [16, 17]; jejím cílem bylo zjistit, zda těsnější kompenzace diabetu (s dosažením hladin HbA_1c < 7 % dle DCCT) povede ke snížení rizika vaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu. Do této studie bylo zařazeno 11 400 osob, které byly sledovány po dobu 5 let, a byl hodnocen vliv snížení krevního tlaku a zlepšení kompenzace diabetu na rozvoj mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. V intenzivně léčené skupině, kde byl podáván gliklazid MR jako základní modalita léčby, bylo dosaženo kompenzace diabetu vyjádřené průměrným HbA_1c 6,5 % ve srovnání se standardní léčbou diabetu s průměrným HbA_1c 7,3 %. Pomocí intenzivní léčby bylo dosaženo 10% snížení rizika incidence vaskulárních příhod (graf 4) s největším přínosem ve smyslu 21% snížení nefropatie. Rozdíl ve výskytu makrovaskulárních příhod nebyl mezi sledovanými skupinami statisticky významný, ač byla pozorována tendence ke 12% poklesu četnosti kardiovaskulárních úmrtí [18]. Výsledky studie ADVANCE naznačují, že současnými léčebnými prostředky lze dosáhnout velmi dobré kompenzace diabetu (HbA_1c 6,5 %) u většiny nemocných i bez výrazného ohrožení pacienta rizikem hypoglykemie. Hlavním přínosem této intervence je snížení rizika vzniku či progrese nefropatie. Skutečnost, že progrese albuminurie je těsně asociována se zvýšeným rizikem rozvoje selhání ledvin, vaskulárních příhod a úmrtí osob s diabetem 2. typu, podtrhuje klinický význam těchto výsledků [19]. Intenzivní léčba diabetu ve studii ADVANCE byla očekávaně spojena s vyšším výskytem hypoglykemií ve srovnání se standardně léčenou skupinou, ale výskyt těžkých hypoglykemií byl výrazně nižší než v jiných srovnatelných projektech [20, 21], což svědčí pro příznivý bezpečnostní profil gliklazidu MR ve vztahu ke vzniku hypoglykemií.

Na základě klinických zkušeností s gliklazidem MR je nezbytné zmínit možné nežádoucí účinky, z nichž nejčastější jsou hypoglykemie. Podobně jako u jiných derivátů sulfonylurey je podávání gliklazidu MR spojeno s rizikem vzniku hypoglykemie, zejména v případě nepravidelnosti ve stravování či při úplném vynechání jídel. Riziko hypoglykemie je ovšem při podávání gliklazidu MR zřetelně menší než při podávání jiných derivátů sulfonylurey (viz výše).

Gastrointestinální obtíže (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem nebo zácpa) byly zaznamenány ojediněle. Jejich vznik lze minimalizovat užitím tablety přímo se snídaní. Vzácně byly při podávání gliklazidu MR zaznamenány další nežádoucí účinky: kožní projevy (exantémy, pruritus, kopřivka, erytém, makulopapulózní rash, bulózní reakce). Podobně vzácně jsou uváděny poruchy krve a lymfatického systému (anémie, leukopenie, trombocytopenie, granulocytopenie), které odezní po přerušení podávání přípravku. Totéž platí pro poruchy jater a žlučových cest (zvýšené hladiny jaterních enzymů, velmi vzácně hepatitida či cholestatický ikterus).

V jedné tabletě s řízeným uvolňováním je obsaženo 30 mg gliklazidu. Tablety se podávají per os a pro zachování farmakokinetických parametrů nesmějí být půleny ani rozmělněny či rozkousány. Tablety se podávají v jedné denní dávce ráno se snídaní. Doporučená úvodní denní dávka je 30 mg (1 tableta). Dávka může být postupně zvyšována podle aktuální glykemie a celkové kompenzace až na 120 mg denně (4 tablety). Důležitým aspektem rozdílným od ostatních derivátů sulfonylurey je lineární závislost mezi dávkou a terapeutickým účinkem v rámci doporučeného dávkování (30–120 mg denně).

Podávání gliklazidu MR v jedné denní dávce příznivě ovlivňuje compliance pacientů a adherenci k doporučené farmakologické léčbě.