Granisetronum

V příspěvku je podán přehled mechanismu účinku antiemetika granisetronu, který patří do skupiny antagonistu 5-HT3 receptoru. Granisetron má k těmto receptorum mimořádně vysokou afinitu a specifitu. Jeho afinita k ostatním 5-HT receptorum a k dopaminergním receptorum je minimální, což vysvětluje přednosti proti jiným „setronum“. Granisetron výrazně tlumí nevolnost a zvracení po protinádorové léčbě, zejména po chemoterapii. Je užitečný i k profylaxi nevolnosti a zvracení po radioterapii a chirurgické léčbě. Granisetron je k dispozici v injekční i perorální formě, vyznačuje se dobrou snášenlivostí a má jen omezené a nezávažné nežádoucí účinky. Jsou připomenuty některé zvláštní vlastnosti granisetronu, kterými se liší od jiných antiemetik této farmakologické skupiny.

Úvod

Jedním z pravidelných nežádoucích účinku protinádorové terapie je nevolnost a zvracení, kterými trpí 55–60 % nemocných. V ruzné intenzitě mohou provázet kteroukoliv z hlavních léčebných modalit, tj. chirurgickou léčbu, radioterapii, ale zejména chemoterapii. I když tyto příznaky zpravidla neohrožují nemocného bezprostředně na životě, mají nepříznivé dusledky. Vedou ke sníženému příjmu potravy, a tím ke zhoršení celkové energetické bilance. Opakované zvracení pusobí dehydrataci, ztrátu minerálu a představuje významnou negativní psychickou zátěž. Zhoršuje tak kvalitu života nemocného. K léčbě nevolnosti a zvracení se doporučoval větší počet léčiv, zejména ze skupiny substituovaných benzamidu (metoclopramid) a fenothiazinu  (např. prochlorperazin). Zásadní obrat přinesl teprve objev antagonistu 5-HT3 receptoru, nazývaných „setrony“, mezi něž patří ondansetron, tropisetron, dolasetron a granisetron. Základní mechanismus účinku všech setronu je obdobný, v podrobnostech se však liší, což se projeví i určitými rozdíly v klinické účinnosti a v charakteru a výskytu nežádoucích účinku.

Farmakologická skupina

Antiemetikum, antagonista 5-HT3 receptoru.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Granisetron je chemicky 1-methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1] non-3-yl)-1H-indazol-3-karboxamid.

Sumární vzorec: C18H24N4O (granisetron)

C18H25ClN4O (granisetron hydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 312,4 (granisetron)

348,9 (granisetron hydrochlorid)

V přípravcích je granisetron obsažen ve formě hydrochloridu (1,117 mg odpovídá 1 mg báze). Granisetron hydrochlorid je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nahořklé chuti, snadno rozpustný ve vodě a ve fyziologickém roztoku.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Granisetron je vysoce selektivní antagonista serotoninových (5-hydroxytryptamin) receptoru (5-HT3). Na vagových zakončeních v GIT blokuje uvolňování serotoninu.  Na rozdíl od jiných setronu prokázaly studie s radioaktivně značenou molekulou, že granisetron se

prakticky neváže na jiné subtypy

5-HT receptoru (5-HT1, 5-HT2, 5-HT1A,

5-HT1B/C),  na dopaminergní D2 receptory, opioidní či histaminové H1-receptory [1,9]. To přináší výhodu, neboť při poddávkování neselektivních nekompetitivních antagonistu, jako je např. ondansetron nebo  tropisetron, muže při silně emetogenním impulsu dojít k jejich vytěsnění serotoninem a k selhání antiemetického účinku [2]. Kompetitivní vazba zaručuje farmakodynamický účinek i při minimálních koncentracích granisetronu, které nelze detekovat v plazmě. Za zmínku stojí i další odlišnost granisetronu.  Neovlivňuje kaliové a natriové kanály v myokardu, a nepusobí proto indukci poruch srdečního rytmu [3,10].

Farmakokinetické vlastnosti

Granisetron se po perorálním podání rychle a úplně vstřebává a je široce distribuován. Biologická  dostupnost po p.o. dávce je přibližně 60 %. Není ovlivněna současným požitím potravy. Terminální poločas eliminace po perorálním i parenterálním podání je přibližně 9 hodin, s určitou interindividuální variabilitou. Asi 65 % podaného granisetronu se váže na plazmatické proteiny, přičemž je zachována směnitelnost mezi plazmou a erytrocyty. Přibližně 12 % podané látky se vyloučí v nezměněné formě do moči, zbytek je eliminován ve formě metabolitu, především jako 7-hydroxygranisetron a jeho konjugáty, a to převážně do moči (48 %), částečně játry do stolice (38 %) [4]. Granisetron je biotransformován ruznými cestami, ale predominantní je enzymatická degradace v játrech pusobením ruzných  izoenzymu z rodiny cytochromu P-450  (CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4). Hlavní biotransformační cestou granisetronu u člověka je hydroxylace benzenového kruhu v poloze 7, následovaná sulfátovou konjugací nebo glukuronidací [6]. Schematicky jsou hlavní biotransformační přeměny znázorněny na obr. 2. Clearance granisetronu se snižuje  až  při velmi těžké renální insuficienci a při závažném poškození jater. Zpomalené vylučování však nepusobí žádné nežádoucí reakce [4,12].

Klinické zkušenosti

Klinické zkušenosti jsou bohaté, neboť během posledních 10 let bylo granisetronem léčeno více než 27 000 nemocných a o výsledcích jeho aplikace bylo publikováno téměř 300 sdělení [1,22]. Ukázalo se, že granisetron je užitečný nejen v léčbě nevolnosti a zvracení indukovaného protinádorovou chemoterapií, ale též k profylaxi těchto symptomu po radioterapii a chirurgické léčbě [7]. Po operacích bývá nevolnost nejčastěji po orchidektomii, po operacích strabismu a po výkonech na středním uchu. Závisí též na typu anestezie [21]. Při radioterapii je výskyt nevolnosti závislý na rozsahu ozáření a na ozařované oblasti. Nejčastěji se vyskytuje po celotělovém ozáření, kdy nevolnost udává 90–100 % nemocných. Po polotělovém ozáření, po ozáření pánve nebo kraniospinální oblasti je výskyt nevolnosti uváděn u 30–80 % pacientu [9,13].  Naproti tomu ozáření prsu, orofaciální oblasti, hrudníku či pánve je provázeno nevolností  u méně než 10 % nemocných [7]. Doporučuje se aplikovat granisetron nejméně 1 hodinu před první frakcí záření.

Dominantní indikací zustává léčba nevolnosti a zvracení po chemoterapii [1,19]. Ukázalo se, že při použití silně emetogenních cytostatik, jako jsou platinové deriváty,  jsou lékem volby setrony, které jsou účinné i při malém účinku jiných antiemetik [5,17]. Riziko výskytu nevolnosti je vyšší u mladých jedincu, u žen, u obézních a při současném onemocnění trávicího traktu [8].  Zajímavé bylo zjištění, že u alkoholiku je  výskyt nevolnosti  po emetogenní farmakoterapii výrazně omezen [12]. Zvláštní postavení granisetronu mezi ostatními setrony vyplývá z několika skutečností. Má menší spektrum nežádoucích účinku, jeho dlouhý biologický poločas eliminace zaručuje po jedné i.v. dávce 24hodinovou protekci. Jedna perorální dávka granisetronu zaručí stejný antiemetický účinek jako opakovaná aplikace ondansetronu [8]. Dobrá účinnost byla zjištěna i při opakovaných cyklech chemoterapie [14].  Až u 60–70 % nemocných rezistentních k jiným antiemetikum jeví granisetron výrazný antiemetický účinek. Podle vlastních zkušeností u nemocných léčených vysokodávkovanou chemoterapií před autologní transplantací kostní dřeně jsme pozorovali výraznější antiemetický účinek granisetronu ve srovnání s ondansetronem [18]. Léčba granisetronem u dětí a geriatrických nemocných nepřináší žádná rizika. Velkým problémem při léčení nevolnosti a zvracení bývá terapie tzv. anticipačního, a zejména pak „opožděného“ zvracení. Patogeneze nevolnosti a zvracení je v těchto případech odlišná a dosavadní používaná antiemetika  jsou málo účinná. I když ani granisetron nemuže být v těchto indikacích považován za stoprocentně účinný, byly odpovědi na jeho podání podstatně častější než u dříve používaných antiemetik [8,9].

Zařazení do současné palety léčiv

Granisetron obohacuje farmakologickou skupinu antiemetik s vysokou účinností („setronu“), zejména pro léčbu nevolnosti a zvracení indukovaných protinádorovou chemoterapií.

Indikace

Granisetron je indikován k profylaxi a léčbě nevolnosti a zvracení po operaci, radioterapii, a zejména po aplikaci emetogenních cytostatik a jejich kombinací.

Kontraindikace

Kontraindikací je přecitlivělost na granisetron či některou složku přípravku. Nedoporučuje se podávat granisetron gravidním ženám.

Nežádoucí účinky

Granisetron je velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky nejsou závažné, nejčastější jsou bolesti hlavy, astenie a mírná somnolence. Relativně častá je zácpa, která je zpusobena útlumem motility trávicí trubice. Je častější při perorální aplikaci [9,15]. Paradoxně se muže objevit i prujem. Ojedinělé jsou hypersenzitivní kožní reakce. Nebyly popsány známky kardiotoxicity zjišťované u jiných setronu  (u ondansetronu, a zejména u dolasetronu) [3]. Vzácně se pozoruje abnormální vidění, popisované častěji po ondansetronu (0,4 % vs. 6,9 %). V experimentu byly popsány kancerogenní účinky (hepatocelulární karcinomy) u myší po dlouhodobém užívání vysokých  dávek převyšujících až 500krát dávky běžné v humánní medicíně [9]. Nežádoucí účinky mohou být sice výraznější po předávkování, nemocného však neohrožují na životě. Antidotum není známé, postačí ukončit podávání.

Lékové interakce

Přibližně 85 % interakcí je zpusobeno enzymatickým hepatálním systémem cytochromu P-450 (CYP1A2,CYP2D6 a CYP3A4). Setrony mohou interferovat s léčivy, jejichž metabolismus je závislý na těchto systémech. Inhibice enzymu cytochromu P-450 granisetronem je omezená, což vysvětluje též omezené interakce s benzodiazepiny, neuroleptiky a některými cytostatiky (cyclophosphamid, cisplatina).

Dávkování

Granisetron se podává profylakticky, nejméně 5 minut před aplikací cytostatické léčby v dávce 3 mg v 1 ml pomalu i.v. (během 30 sekund) nebo formou krátkodobé infuze ve 20–50 ml fyziologického roztoku či 5% glukózy po dobu 5 minut. Lze použít též Hartmannuv roztok nebo10% mannitol. Další dávku je možné podat s odstupem nejméně 10 minut. Maximální dávka je 9 mg/24 hodin. Při perorálním podání se granisetron podává nejméně 60 minut před zahájením chemoterapie v dávce 1–2 mg. Dávku lze opakovat několikrát denně, do celkové denní dávky 20 mg. Zkoušela se též kontinuální infuze, ale tato forma podání nepřinesla lepší léčebné výsledky [12]. Granisetron se muže kombinovat s glukokortikosteroidy, které potencují antiemetickou účinnost (8–20 mg dexamethasonu nebo 250 mg methylprednisonu). K profylaxi nevolnosti po chirurgických výkonech postačí podstatně nižší dávky (1 mg).  I tato dávka zabrání vzniku nevolnosti téměř u 80 % nemocných [20]. U geriatrických nemocných není nutné dávkování modifikovat. Účinnost a bezpečnost nezávisí na věku, u dětí se podává 40 mg/kg do celkové dávky 3 mg/den [11].

Balení

(viz tab. 2)