Hyrimoz – nový biosimilární lék v terapii revmatoidní artritidy

Souhrn:
Milota T, Horváth R. Hyrimoz – nový biosimilární lék v terapii revmatoidní artritidy. Remedia 2019; 29: 175–179.
Objev inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa významně změnil léčbu celého spektra imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění včetně revmatoidní artritidy. Biologická léčba se ale současně stala významnou finanční zátěží pro plátce zdravotní péče. Zásadní okamžik tak znamenalo zavedení biosimilárních léčiv do klinické praxe, jejichž hlavním cílem je především snížení nákladů na biologickou léčbu a s tím související zvýšení její dostupnosti pro pacienty. Jednou z nejrozšířenějších a nejpoužívanějších molekul v revmatologických indikacích je adalimumab. V současné době jsou v České republice dostupné čtyři biosimilární léčivé přípravky z této skupiny. Jedním z nich je i Hyrimoz®, jehož účinnost a bezpečnost ve srovnání s originální molekulou byla ověřena nejen u pacientů s plakovou formou psoriázy (studie ADACCESS), ale také u skupiny pacientů s revmatoidní artritidou (studie ADMYRA).

Summary:
Milota T, Horvath R. Hyrimoz – new biosimilars in treatment of rheumatoid arthritis. Remedia 2019; 29: 175–179.
Since their discovery, TNF alpha inhibitors significantly changed the therapeutic approach to immune‑mediated inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis. On the other hand, biological therapy became very expensive with pronounced impact on the budget of insurance companies. Therefore, the introduction of biosimilars into clinical practice has been further another crucial step. Their main goal is to reduce treatment expenses and improve the availability of the biologics. One of the most widespread molecule is adalimumab. Currently, 4 biosimilars from this group are available in the Czech Republic. The efficacy and safety of Hyrimoz® has been proven in patients with plaque type of psoriasis (ADACCESS trial) as well as in the group of patients with rheumatoid arthritis (ADMYRA trial).

Key words: Hyrimoz, adalimumab, TNFα inhibitors, biosimilars, rheumatoid arthritis

Úvod

Objev inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) a jejich zavedení do běžné klinické praxe se staly významným okamžikem v léčbě imunitně zprostředkovaných zánětlivých nemocí (immune mediated inflammatory diseases, IMIDs), jako jsou idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease, IBD), psoriáza či revmatická onemocnění. Jejich plošnému rozšíření však brání především cena a omezené finanční zdroje plátců zdravotní péče, které jsou v kontrastu s neustále narůstající potřebou pacienty léčit. Finanční náročnost navíc ovlivňuje i fakt, že terapie biologickými chorobu modifikujícími léky (biologic disease modifying antirheumatic drugs, bDMARDs) je dlouhodobá. Při jejím přerušení či úplném ukončení dochází u většiny pacientů k opětovnému vzplanutí choroby [1]. Všeobecná zdravotní pojišťovna (VZP) v roce 2016 vynaložila přes 700 milionů korun na léčbu více než 61 000 pacientů s diagnózou revmatoidní artritidy (RA). Ve srovnání s rokem 2013 se jednalo o 4,0% nárůst počtu pacientů, přičemž současné zvýšení finančních nákladů představovalo více než 30 %. Největší podíl na jejich růstu měla především biologická léčba, která tvořila více než polovinu všech výdajů. Na druhou stranu je tento fakt v kontrastu s dostupností biologik, která jsou dle statistických údajů k dispozici pouze pro zhruba 3 % pacientů [2] (tab. 1). Jedná se především o skupinu nemocných s vysokou, eventuálně střední aktivitou onemocnění, u nichž selhala nebo nebyla tolerována předchozí terapie konvenčními chorobu modifikujícími léčivy (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs, csDMARDs).

Další zlomový okamžik nastal se zavedením biosimilárních léčiv, tzv. biosimilars. První farmakoekonomické studie naznačovaly, že jejich použití by mohlo vést ke snížení ceny o 25–30 %, a tudíž ke zvýšení dostupnosti a zmírnění finan­ční zátěže plátců zdravotní péče [3]. Tyto předpoklady byly potvrzeny i v reálné praxi [4,5]. Biosimilars definuje Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) jako biologické léčivo, které je vysoce podobné originálnímu přípravku ve všech sledovaných aspektech, jimiž jsou fyzikálně chemické vlastnosti, farmakodynamika a farmakokinetika, imunogenicita a v neposlední řadě bezpečnost a účinnost. Ty jsou na klinické úrovni ověřeny pouze v několika málo hodnoceních fáze III. Pokud jsou sledované parametry biosimilárního léčiva srovnatelné s originálním referenčním léčivým přípravkem, je schváleno jeho použití u všech indikací původní molekuly. Na rozdíl od originálního léčiva tedy nejsou vyžadovány studie pro všechny diagnózy. Dodržení všech nutných podmínek k registraci biosimilárního přípravku je striktně vyžadováno mezinárodními (EMA, Food and Drug Administration – FDA) i národními regulačními autoritami (Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL), tudíž se jedná o vysoce regulovanou oblast [6,7]. Biosimilární léčivo může být schváleno a registrováno až po vypršení platnosti ochranného patentu, k němuž v případě originálního adalimumabu, registrovaného pod obchodním názvem Humira^ (AbbVie GmbH & Co. KG, Německo), došlo 16. října 2018. To otevřelo cestu celé řadě nových biosimilárních léčiv včetně biosimilární molekuly adalimumabu GP2017 (tab. 2).

Biosimilární adalimumab GP2017 − Hyrimoz^®

Jedním z nových biosimilárních léčiv ze skupiny adalimumabu je molekula GP2017, která úspěšně prošla všemi požadovanými preklinickými a klinickými zkouškami. V první preklinické fázi byla potvrzena shoda ve fyzikálně chemických vlastnostech molekuly GP2017 ve srovnání s re­fe­ren­čním originálním přípravkem. Následně byla prokázána shoda ve farmakodynamice a farmakokinetice na myších modelech a u zdravých dobrovolníků [8,9]. Zásadním krokem k úspěšné registraci přípravku však bylo prokázání účinnosti a bezpečnosti v klinických hodnoceních na úrovni fáze III. Jako první byla srovnatelná bezpečnost a účinnost s originálním adalimumabem potvrzená ve studii ADACCESS, dvojitě zaslepeném randomizovaném klinickém hodnocení pacientů s ložiskovou psoriázou [10]. Zásadní pro schválení indikace GP2017 ve skupině revmatologických pacientů byly výsledky studie ADMYRA.

Studie ADMYRA

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii ADMYRA byla hodnocena účinnost, bezpečnost a imunogenicita biosimilární molekuly GP2017 ve srovnání s originálem, a to u pacientů trpících středně až vysoce aktivní revmatoidní artritidou, kteří nedostatečně odpověděli na terapii csDMARD zahrnující metotrexát. Primárním cílem studie bylo prokázání ekvivalentní účinnosti GP2017 ve srovnání s originálním referenčním adalimumabem (ref ADA) s poklesem parametru aktivity onemocnění DAS28 CRP (Disease Activity Score 28 for Rheumatoid Arthritis with C reactive Protein) ve 12. týdnu terapie (primární endpoint). Mezi ostatními posuzovanými parametry pak bylo sledování a porovnání odpovědi dle ACR 20/50/70 (20%/50%/70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology), úroveň kvality života, změna DAS28 CRP ve 24. týdnu a u pacientů po záměně ref ADA za GP2017 ve 48. týdnu. Vedle parametrů účinnosti byla hodnocena také bezpečnost, tolerabilita a imunogenicita (obr. 1).

Celkem bylo do studie zařazeno 353 pacientů, kteří byli rozděleni do dvou ramen v poměru 1 : 1. Charakteristiky obou skupin ve sledovaných ukazatelích (zastoupení mužů a žen, průměrný věk pacientů, průměrná hodnota BMI, délka trvání onemocnění a jeho aktivita, předchozí léčba) se signifikantně nelišily (tab. 3). V obou ramenech klinického hodnocení byla subkutánně aplikována dávka 40 mg ref ADA, nebo GP2017. Ve 12. týdnu klinického hodnocení došlo u obou léčených skupin k signifikantnímu a srovnatelnému poklesu DAS28 CRP z 5,64 (GP2017) a 5,72 (ref ADA) na 3,39, respektive 3,36. Během dalších 24 týdnů klinického hodnocení pak tento pokles pokračoval (graf 1). Obdobný trend byl zaznamenán při hodnocení míry odpovědi dle ACR 20/50/70. Parametru ACR 20 bylo dosaženo u 87,4 % pacientů léčených přípravkem GP2017 a u 94,2 % pacientů ve skupině s léčbou ref ADA ve 24. týdnu hodnocení, ACR 70 pak u 37,8 %, respektive 38,4 % pacientů (graf 2A−C). Pokles aktivity onemocnění byl v obou skupinách doprovázen také signifikantním zlepšením kvality života. Ke změně ve sledovaných ukazatelích nedošlo ani po záměně (switch) ref ADA za GP2017, která byla provedena u 166 pacientů ve 24. týdnu. Tato fáze studie trvala do jejího ukončení (48. týden).

Z pohledu bezpečnosti a tolerability byl v obou skupinách srovnatelný i výskyt nežádoucích reakcí. Ty byly pozorovány u více než 60 % pacientů v obou skupinách. Většina z těchto reakcí byla hodnocena jako mírné nebo středně těžké intenzity, závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u 2,8 % (GP2017), respektive 2,3 % (ref ADA) pacientů. Nejčastěji se jednalo o infekce, které byly zaznamenány u 35,6 % pacientů ve skupině s GP2017, respektive u 36,9 % s ref ADA. Dominovaly infekty horních cest dýchacích. Dále pacienti v obou skupinách udávali gastrointestinální obtíže (11,9 % vs. 9,7 %), postižení muskuloskeletálního systému (11,9 % vs. 8 %), lokální reakce v místě aplikace (8,5 % vs. 8 %), postižení nervového systému (7,3 % vs. 6,8 %) a kůže a podkoží (6,8 % vs. 5,1 %). Pro nežádoucí účinky v obou skupinách terapii ukončili dva pacienti. Z pohledu imunogenicity byly protilátky proti GP2017 detekovány po 24. týdnu od zahájení studie u 21,8 % pacientů léčených GP2017, protilátky proti ref ADA pak ve 24,4 %. U obou skupin se ve více než 70 % případů jednalo o protilátky neutralizující [11].

Závěr

Přípravek GP2017 prokázal srovnatelnou účinnost, bezpečnost a imunogenicitu s originálním referenčním adalimumabem u pacientů se střední až vysokou aktivitou onemocnění, u kterých selhala terapie csDMARDs. Na základě výsledků studie ADACCESS a ADMYRA tak byla schválena registrace biosimilárního adalimumabu GP2017, který je v České republice dostupný pod obchodním názvem Hyrimoz^ (Sandoz GmbH, Německo) ve všech indikacích originálního adalimumabu – revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida (polyartikulární a entezopatická forma), axiální spondylartritida, psoriáza a psoriatická artritida, hydradenitis suppurativa, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a uveitida. Hyrimoz^ je v současné době dostupný ve 40mg balení ve formě předplněného pera nebo injekční stříkačky. Lze ho tedy použít pouze u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 30 kg. Studie ADMYRA také potvrdila bezpečnost a efektivitu jednostranné záměny (switch) originálního za biosimilární přípravek. Vedle přípravku Hyrimoz^ je v současné době registrováno dalších několik biosmiliárních přípravků ze skupiny adalimumabu (tab. 2). Do budoucna lze tedy očekávat významné snížení ceny a zvýšení dostupnosti léčby adalimumabem, a to nejen u pacientů s revmatoidní artritidou, ale i v dalších schválených indikacích.