Inzulin glulisin

Suplementace inzulinu je esenciální pro pacienty s diabetem mellitem 1. typu. V případě pacientů s diabetem mellitem 2. typu je mnohdy nezbytná k dosažení uspokojivé metabolické kompenzace. Náhrada fyziologické inzulinové sekrece (injekcemi či inhalačně) naráží na několik těžko překonatelných překážek. Exogenní inzulin je aplikován na nesprávné místo (maximální koncentrace se nedostane portální žilou k hepatocytům), jeho farmakokinetika jen velmi přibližně kopíruje sekreci z b-buněk. Postupně se ukázalo, že pro dosažení rychlého nástupu účinku inzulinu po subkutánním podání je nutno zabránit tvorbě jeho hexamerů, které jsou vlastní a nejdůležitější příčinou zpomaleného vstřebávání. První analog humánního inzulinu, lispro, přiblížil významně terapii diabetu ideální představě – jeho profil po subkutánní aplikaci skoro kopíroval fyziologickou sekreci. Prokazatelně snižoval exkurze postprandiální glykémie. Fakt, že nedošlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu, vedl k hlubšímu pochopení klinických zákonitostí substituční terapie inzulinem. Výhody a plný přínos krátkodobě účinného inzulinového analoga se projevily až v kombinaci s dvěma dávkami inzulinu NPH. Další pokrok v tomto směru přinesla dlouhodobá analoga, jejichž kombinace s krátkodobými umožňuje téměř dokonalé napodobení fyziologické sekrece a ukazuje, že krátkodobě účinná analoga jsou skutečným pokrokem v terapii diabetu. Na trhu nejnovější krátkodobý inzulinový analog – inzulin glulisin – umožňuje výbornou kontrolu postprandiální glykémie nezávisle na čase aplikace (před jídlem či po jídle), neovlivňuje negativně hmotnost, jeho profil účinnosti je stabilní při různých BMI a pravděpodobně dokáže snížit indukovanou apoptózu b-buněk. Teprve dlouholetá praxe a další prospektivní studie však přinesou odpověď na otázku, nakolik jsou tyto odlišnosti inzulinu glulisinu významné z klinického hlediska.

Farmakologická skupina

Inzulin glulisin je nový inzulinový analog určený k léčbě paciantů s diabetem mellitem. Svým účinkem se řadí mezi rychle působící inzuliny. ATC kód je A10AB06.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Inzulin glulisin se vyrábí technologií rekombinace DNA s využitím kmenů bakterie Escherichia coli. Molekula inzulinu glulisinu se liší od humánního inzulinu záměnou aminokyselin řetězce B v pozicích 3 a 29 (3^B-Asp -> 3^B-Lys a 29^B-Lys -> 29^B-Glu). Záměnou bylo dosaženo snížení dimerizace inzulinové molekuly, poklesu izoelektrického bodu (5,5 pro humánní inzulin, 5,1 pro glulisin), který zlepšuje rozpustnost inzulinu při fyziologickém pH. Změna v pozici 3 představuje prevenci tvorby hexamerů v přítomnosti zinku (což také vede k urychlení absorpce), které se tvoří v případě všech ostatních inzulinových analog. Jako konzervační látka není užit fenol, přípravek je pufrován trometamolem, jako stabilizátor je užit polysorbát. Molekula inzulinu glulisinu je znázorněna v obr. 1 [1].

Sumární vzorec: C₂₅₈H₃₈₄N₆₄O₇₈S₆
Molekulová hmotnost: 5822,62

Inzulin glulisin je bílý hygroskopický prášek. Roztok je průhledný, čirý. Jedna jednotka inzulinu glulisinu odpovídá 34,9 mg.

Farmakologické vlastnosti

Molekula inzulinu glulisinu je velmi podobná molekule humánního inzulinu. Kinetika vazby inzulinu glulisinu na inzulinový receptor byla srovnatelná s lidským inzulinem. Účinnost molárních ekvivalentů inzulinu glulisinu a humánního inzulinu byla podobná – měřena byla plocha pod křivkou rychlosti infuze glukózy (GIR-AUC) během euglykemického clampu. Lze proto předpokládat, že vlastní účinek zprostředkovaný inzulinovými receptory je u obou látek stejný.
Inzulin stimuluje anabolické a blokuje katabolické pochody v metabolismu glukózy, tuků a bílkovin. Fyziologicky významná je také mitogenní aktivita inzulinu a ovlivnění transportu iontů. V játrech inzulin zvyšuje vychytávání glukózy z krve, její fosforylaci a stimuluje tvorbu zásobního glykogenu. Zároveň urychluje glykolýzu a brzdí glukoneogenezi. Ve svalech inzulin aktivuje expresi glukózových transportérů na povrchu buňky, a tím zvyšuje transport glukózy do buňky. Stejně jako v játrech zvyšuje tvorbu glykogenu. Významný je zde proteosyntetický účinek udržující svalovou hmotu. V tukové tkáni inhibuje hormon-senzitivní lipázu, a brání tak lipolýze zásobních triglyceridů. V neposlední řadě inzulin aktivuje Na⁺/K⁺ ATPázu, a udržuje tak hladiny intracelulárního draslíku.
Aktivace inzulinového receptoru vede k aktivaci tyrozinkinázy, která aktivuje celou řadu fosforylačně-defosforylačních reakcí vedoucích k tvorbě signálu, který aktivuje transportéry glukózy a intracelulární enzymy (obr. 2) [2–4].

Inzulin glulisin a apoptóza β-buněk

Problematika apoptózy β-buněk je intenzivně studována, v současnosti zejména s ohledem na klinický význam postupně klesající sekrece inzulinu u diabetu 2. typu. Bylo rozpoznáno, že typické rysy diabetu 2. typu (hyperglykémie, zvýšení koncentrace volných mastných kyselin) mohou sloužit jako spouštěč apoptotického programu β-buněk. Proti tomuto stavu působí IGF-1 (inzulinu podobný růstový faktor 1) jako činitel potenciálně podporující přežívání β-buněk, s širokým antiapoptotickým účinkem. Ve vztahu k tomuto faktoru se jeví významný efekt tzv. insulin receptor substance 2 (IRS-2) pro růst a přežívání buněk produkujících inzulin. V experimentální práci z roku 2003 [5] bylo prokázáno, že inzulin glulisin aktivuje IRS-2 (bez ovlivnění aktivity IRS-1). Inzulin glulisin snížil indukovanou apoptózu b-buněk (cytokiny a mastnými kyselinami) o 55–60 % proti 15% snížení po podání RHI. Práce byla provedena na buněčné kultuře, klinický význam nebyl zatím potvrzen, nicméně implikuje řadu spekulací.

Farmakokinetické vlastnosti

Fyzikální a chemické vlastnosti inzulinu glulisinu zapříčiňují jeho rychlou absorpci a rychlé působení. Začátek absorpce inzulinu glulisinu nastává o 20–30 minut dříve, a to při jakékoli dávce, ve srovnání s běžným lidským inzulinem (RHI). Podobně jako v případě RHI je doba absorpce a působení na dávce závislá. Nicméně, celková doba absorpce a působení nepřesáhla 4,5 hodiny i ve velkých dávkách, což představuje významný rozdíl ve srovnání s více než 7 hodinami u RHI. Účinky inzulinu glulisinu na snížení glykémie jsou při intravenózním podání ekvipotentní s účinky RHI. Obecně jsou zachovány rychle účinkující vlastnosti inzulinu glulisinu u nemocných s širokým rozmezím indexů tělesné hmotnosti, u renálního selhávání (zde mohou být nároky na inzulin sníženy). Farmakologické vlastnosti nebyly zkoumány u pacientů se sníženou funkcí jater a u starších nemocných [6].
U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost inzulinu glulisinu asi 70%, což je srovnatelná hodnota s ostatními inzuliny, a je nezávislá na místě aplikace. Variabilita odpovědi na různá aplikační místa injekce byla malá (břicho, paže, stehna), aplikace do podkoží břicha vykazovala nejrychlejší absorpční kinetiku [7].

Randomizovaná klinická studie s tzv. cross-over designem [8], která byla provedena na souboru 121 pacientů s diabetem 1. typu, porovnávala farmakokinetiku a farmakodynamiku inzulinu glulisinu aplikovaného těsně před jídlem (definovaná snídaně 618,2 kcal, 99,4 g sacharidů) a za 15 minut po jídle s aplikací RHI 30 minut před jídlem a těsně před jídlem. Proti RHI aplikovanému těsně před jídlem byla po podání inzulinu glulisinu zaznamenána nižší maximální exkurze glykémie (3,65 vs. 5,00 mmol/l), nižší maximální glykémie (10,1 vs. 11,7 mmol/l), současně v kratší době po snídani (48 min. vs. 70 min.). Maximální glykémie byla shodná po aplikaci RHI 30 minut před jídlem a inzulinu glulisinu těsně před jídlem, a po aplikaci RHI těsně před jídlem a inzulinu glulisinu 15 minut po jídle. Maximální koncentrace inzulinu v plazmě byla po podání glulisinu přibližně o 75 % vyšší.
Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (opět s překříženým designem) byla provedena u 18 obézních nediabetiků [9]. Za podmínek euglykemického clampu byl aplikován RHI, inzulin lispro a inzulin glulisin. Farmakokinetika ani farmakodynamika inzulinu glulisinu nekorelovala s indexem tělesné hmotnosti ani s tloušťkou podkožního tuku. V této práci provedené u obézních nediabetických osob byla zjištěna vyšší maximální koncentrace plazmatického inzulinu po aplikaci inzulinu glulisinu proti inzulinu lispro. Hodnoceno plochou pod křivkou inzulinémie v časné fázi měl inzulin lispro lehce zpožděný nástup aktivity proti glulisinu.
Obdobné závěry ukázala práce srovnávající účinnost inzulinu glulisinu s účinností inzulinu lispro u obézních pacientů s DM 2. typu (BMI > 30). Po aplikaci před hlavními jídly byly nalezeny významné rozdíly (12 %, p < 0,01) v diurnálních postprandiálních exkurzích glykémie ve prospěch glulisinu [10].
Základní farmakokinetické parametry inzulinu glulisinu jsou uvedeny v tab. 1.

Klinické zkušenosti

Rozhodující pro etablování nových léčiv nejen v léčbě diabetu jsou výsledky klinických studií. Inzulin glulisin byl hodnocen v léčbě diabetu 1. i 2. typu.

Studie fáze Ib

Studie fáze Ib jsou uvedeny výše v textu, v kapitole zabývající se farmakologickými vlastnostmi inzulinu glulisinu.

Studie fáze II

Studie fáze II byly na základě vlastností inzulinu glulisinu demonstrovaných ve studiích fáze I rozhodnutím FDA odmítnuty. Glulisin se ukázal jako bezpečný efektivní lék v léčbě pacientů nezávisle na věku, pohlaví a BMI.

Studie fáze III

Inzulin glulisin v léčbě nemocných s DM 1. typu včetně podávání kontinuální inzulinovou infuzí

Prospektivní, randomizovaná, otevřená studie s inzulinem glulisinem zahrnula 860 pacientů s diabetem 1. typu a trvala 12 týdnů [11]. Efekt aplikace inzulinu glulisinu před jídlem a těsně po jídle byl srovnáván s RHI. Pro bazální substituci byl aplikován inzulin glargin. Výsledky korelují s farmakokinetickými a farmakodynamickými údaji o inzulinu glulisinu. Statisticky významně lepší efekt na kompenzaci diabetu měl režim s inzulinem glulisinem aplikovaným těsně před jídlem proti aplikaci RHI před jídlem (pokles HbA_1c o 0,26 % proti 0,11 %, p = 0,02). V těchto dvou větvích byl srovnatelný minimální přírůstek hmotnosti (+ 0,3 kg) a relativně nízký počet závažných hypoglykemických příhod (8,4 % vs. 8,4 %). Po aplikaci inzulinu glulisinu byla nalezena významně nižší hodnota glykémie ve 2. hodině po snídani a po večeři. Titrace byla nastavena na dosažení postprandiální glykémie ve 120. minutě OGTT mezi 6,7 mmol/l až 8,9 mmol/l. K dosažení cíle bylo potřeba zvýšit dávku RHI o 1,75 IU/den, což bylo téměř dvakrát více než ve větvích s inzulinem glulisinem.

12týdenní randomizovaná paralelní studie srovnávala inzulin aspart a inzulin glulisin podávané kontinuální inzulinovou infuzí (CSII) 59 nemocným s diabetem 1. typu [12]. Po 3 měsících sledování nebyl zaznamenán rozdíl v metabolické kompenzaci nebo v době zavedení katétru. U inzulinu glulisinu byl nižší počet okluzí katétru (4 pacienti – 13,8 % vs. 8 pacientů – 26,7 %), avšak rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Práce potvrdila bezpečnost a účinnost inzulinu glulisinu při užití via CSII.

Inzulin glulisin v léčbě nemocných s DM 2. typu

Pro posouzení účinku inzulinu glulisinu u pacientů s diabetem 2. typu jsou k dispozici výsledky dvou prospektivních, randomizovaných multicentrických otevřených studií, které shodně trvaly půl roku.
V první studii, do níž bylo zahrnuto 876 pacientů s diabetem 2. typu, byl režim inzulin glulisin/NPH srovnáván s režimem RHI/NPH, v obou případech aplikace dvakrát denně [13]. Vstupní glykovaný hemoglobin byl v obou skupinách 7,5 %. Léčba analogem vedla k výsledné lepší kompenzaci hodnocené glykovaným hemoglobinem (pokles o 0,46 % proti poklesu o 0,30 %, p = 0,0029) a postprandiální glykémií, která byla významně nižší po snídani i po večeři. Incidence hypoglykémií a změna hmotnosti byla srovnatelná. Tato studie, která byla koncipována jako non-inferiorní, prokázala naopak lepší účinnost inzulinu glulisinu.
Do druhé studie bylo zavzato 890 pacientů s diabetem 2. typu [14]. Byla opět koncipována jako non-inferiorní, na konci studie nebyl významný rozdíl mezi hladinami glykovaného hemoglobinu a v incidenci hypoglykemických příhod. U osob léčených inzulinem glulisinem byla zaznamenána významně nižší postprandiální glykémie. Shodné kompenzace bylo dosaženo významně vyšší dávkou RHI při stejné dávce bazálního inzulinu NPH.

Zařazení do palety léčiv

Klinický účinek inzulinu glulisinu doložený studiemi odpovídá očekávání. Proti RHI zlepšuje kompenzaci, zejména postprandiální glykémii, nezvyšuje riziko hypoglykémie, zvyšuje flexibilitu režimu s možností aplikace těsně před jídlem. Jeho účinek není závislý na BMI ani na tloušťce podkožního tuku. Ve srovnání s dalšími dvěma rychle působícími inzulinovými analogy (inzulin aspart, inzulin lispro) však lze najít jisté pozitivní výsledky ve prospěch inzulinu glulisinu (rychlejší účinek u obézních proti inzulinu lispro, lepší stabilizace molekuly polysorbátem 20 namísto zinku, vliv na apoptózu β-buněk v buněčných kulturách). Teprve dlouholetá praxe a další prospektivní studie však odpoví na otázku, nakolik jsou tyto odlišnosti inzulinu glulisinu významné z klinického hlediska.

Indikace

 Inzulin glulisin je indikován v léčbě dospělých pacientů s diabetem mellitem. Nejsou dostatečné klinické informace o použití glulisinu u dětí a mladistvých. Stejně je tomu tak v případě těhotných a kojících žen. V těchto indikacích je nutné postupovat se zvýšenou opatrností.

Kontraindikace

Kontraindikace léčby inzulinem glulisinem jsou shodné s kontraindikacemi léčby ostatními inzuliny. Inzulin glulisin je kontraindikován při hypersenzitivitě na inzulin glulisin nebo na kteroukoli pomocnou látku, dále pak při hypoglykémii [15].

Nežádoucí účinky

 Nežádoucí účinky jsou shodné s ostatními inzuliny. Hypoglykémie, nejčastější nežádoucí účinek inzulinové terapie, se může objevit, jestliže dávka inzulinu je vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. Dále se mohou objevit poruchy kůže a podkoží – reakce v místě vpichu, lokální reakce z přecitlivělosti, které jsou obvykle přechodné a v průběhu pokračující léčby vymizí. Vzácně se můžeme setkat s lipodystrofií či systémovou reakcí z přecitlivělosti [15].

Interakce

 Stejně jako u jiných typů inzulinu je třeba zhodnotit ovlivnění účinku inzulinu léčivy, která ovlivňují glykémii. Léčiva, která mohou snížit účinek inzulinu, jsou kortikosteroidy, diuretika, glukagon, sympatomimetika, hormony štítné žlázy, atypická antipsychotika apod. Účinky inzulinu mohou zvýšit inhibitory ACE, fibráty, inhibitory MAO, salicyláty, sulfonamidová antibiotika, disopyramid, fluoxetin, pentoxyfilin nebo dextropropoxyfen. Sympatolytika (β-blokátory, klonidin, guanethidin) mohou zakrýt příznaky případné hypoglykémie [3].

Dávkování

Při dávkování inzulinu glulisinu se řídíme standardními postupy jako u ostatních krátkodobých inzulinových analog, titrujeme dle postprandiální glykémie. Plného využití farmakologických vlastností glulisinu dosáhneme v kombinaci s dlouhodobým inzulinovým analogem. Tato kombinace bazál-bolus je velmi blízká endogennímu profilu inzulinu. Ovšem nutno ji chápat pouze jako nástroj k dosažení cílových hodnot, neboť bez důsledné titrace a edukace pacienta se nedosáhne plného přínosu této léčby. Naše zkušenost s inzulinem glulisinem potvrzuje jeho rychlé působení, které lépe umožňuje titraci analog k fyziologickému poměru bazál : bolus, tj. 50 % : 50 %.

Balení

 Léčivý přípravek obsahující inzulin glulisin se jmenuje Apidra, vyrábí jej firma sanofi-aventis (tab. 2).