Komentář: Gemtuzumab ozogamicin

I přes velké množství nových, cílených léků v onkologii stála akutní myeloidní leukemie (AML) po dekády v pozadí zájmu farmaceutického vývoje. Od roku 1973, kdy byla zavedena kombinace daunorubicinu a cytosinarabinosidu, zůstává až do dneška tento režim 3 + 7 základem první linie intenzivní léčby AML.

V roce 2000 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil gemtuzumab ozogamicin pro léčbu starších nemocných s relabující CD33 pozitivní AML, kteří nebyli kandidáty pro intenzivní léčbu, a to v dávce 9 mg/m² i.v. každých 14 dní. Toto zrychlené schválení však bylo podmíněno dokončením studie fáze III. Klinické hodnocení fáze III Southwestern Oncology Group (SWOG) S0106 bohužel neprokázalo přínos gemtuzumab ozogamicinu přidaného do kombinace s chemoterapií v režimu 3 + 7 (dávka gemtuzumabu byla 6 mg/m² i.v. čtvrtý den cyklu) v indukci a ke třem konsolidačním chemoterapiím vysokodávkovaným cytosinarabinosidem (dávka gemtuzumab ozogamicinu byla 5 mg/m² i.v. třikrát každých 28 dní) ve srovnání se samostatnou chemoterapií. Naopak, léčba gemtuzumab ozogamicinem byla provázena zvýšenou toxicitou (zejména krvácení, infekce a syndrom akutní dechové tísně) [1]. Z tohoto důvodu společnost Pfizer dobrovolně stáhla v roce 2010 lék z trhu.

V roce 2017 však došlo na základě výsledků klinické studie ALFA­ 0701 a metaanalýz studií (ALFA 0701, AML15, AML16, ­GOELAMS, NCRI AML17, EORTC/GIMEMA, AMLSG 09 09) k opětovnému schválení gemtuzumab ozogamicinu FDA pro první linii léčby de novo CD33 pozitivní AML (v kombinaci s chemoterapií nebo v monoterapii), stejně tak jako pro rezistentní/refrakterní CD33 pozitivní AML (v monoterapii). Specificky však FDA upozorňuje na změnu dávkování, k němuž došlo a které vedlo k nižší toxicitě a vyšší efektivitě léčby.

Podobně pak v roce 2018 také Evropská léková agentura (EMA) schválila použití gemtuzumab ozogamicinu, nicméně pouze pro iniciální léčbu de novo AML CD33 pozitivní v kombinaci s chemoterapií. Doporučené dávkování gemtuzumab ozogamicinu pro kombinaci s chemoterapií odpovídá studii ALFA 0701 ‒ 3 mg/m² i.v. den 1, 4, 7 indukce a 3 mg/m² i.v. den 1 postremisní léčby, podané maximálně dvakrát. Celkově tedy kumulativní dávka byla stále vysoká, ale její rozložení v čase umožnilo významné snížení toxicity, která i přesto byla vyšší než toxicita samostatně podané chemoterapie (zejména výskyt trombocytopenie a krvácení byly významně vyšší ve větvi s gemtuzumab ozogamicinem). Přidání gemtuzumab ozogamicinu však vedlo ke zvýšení efektivity léčby – došlo k signifikantnímu prodloužení přežití bez události (event free survival, EFS) a k přežití bez relapsu (relapse free survival, RFS) ve třech letech. Celkové přežití (overall survival, OS) bylo sice numericky vyšší ve větvi s gemtuzumab ozogamicinem, ale nikoliv statisticky významně.

Studie ALFA 0701 prokázala prospěch přidání gemtuzumab ozogamicinu, výsledek byl významný u nemocných ve spojené skupině pacientů s nízkým a středním cytogenetickým rizikem, nikoliv však u nemocných ve vysokém cytogenetickém riziku [2].

Rozdílné dávkování a schémata podání gemtuzumab ozogamicinu, stejně jako rozdílnosti základních chemoterapií, které byly použity ve studiích sledujících efektivitu gemtuzumab ozogamicinu v iniciální léčbě AML, vedly k rozdílným výsledkům těchto klinických hodnocení. Teprve tři publikované metaanalýzy umožnily rozdílnosti překlenout a docílit klinicky relevantních závěrů [3‒5].

Nejvýznamnější metaanalýza, kterou publikovali Hills a kol., potvrdila, že největší prospěch mají z přidání gemtuzumab ozogamicinu nemocní s de novo AML s nízkým cytogenetickým rizikem, menší přínos prokázala tato terapie u pacientů se středním cytogenetickým rizikem a žádný vliv nemá přidání gemtuzumab ozogamicinu u pacientů ve vysokém cytogenetickém riziku.

Na základě výše uvedeného zahrnula aliance 30 onkologických center ve Spojených státech amerických National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučení přidat gemtuzumab ozogamicin do iniciální léčby v kombinaci s chemoterapií u nemocných podstupujících intenzivní léčbu de novo AML, a to u těch, kteří mají nízké a střední cytogenetické riziko a současně CD33 pozitivitu.

I přes nesporný prospěch přidání gemtuzumab ozogamicinu k chemoterapii u de novo AML je zde stále několik nezodpovězených otázek.

1. Dávkování gemtuzumab ozogamicinu. V současné době doporučované dávkování vychází z výsledků ALFA 0701, avšak uvedená studie zahrnovala pouze tři nemocné s nízkým cytogenetickým rizikem, kteří dostali gemtuzumab ozogamicin. Doporučované dávkování tedy není podpořeno populací, která má z přidání gemtuzumab ozogamicinu největší prospěch. Navíc ve studii MRC AML15 přidání již jedné dávky gemtuzumab ozogamicinu 3 mg/m²v indukční léčbě vedlo ke zlepšení výsledků u pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem a k trendu zlepšení u nemocných s AML se středním cytogenetickým rizikem. Podobně také studie AML17 neprokázala větší prospěch dávky 6 mg/m² gemtuzumab ozogamicinu ve srovnání s dávkou 3 mg/m² jednorázově přidanou k indukční léčbě de novo AML [6]. Dávkování gemtuzumab ozogamicinu bude tedy jistě předmětem dalšího výzkumu.

2. Nejistá role přidání gemtuzumab ozogamicinu v konsolidační léčbě. Ve studii AML15 bylo randomizováno 948 nemocných do druhé konsolidace s přidáním gemtuzumab ozogamicinu nebo bez něj (420 z nich mělo gemtuzumab přidán již v indukci) [7]. Během pěti let nebyl při srovnání obou skupin prokázán žádný prospěch ve smyslu zlepšení OS nebo RFS. Role gemtuzumab ozogamicinu v postremisní terapii je tedy zatím nedořešena.

3. Role gemtuzumab ozogamicinu u nemocných se středním cytogenetickým rizikem s mutací genů NPM1 a FLT3 ITD. Pacienti s mutací FLT3 ITD ve studii ALFA 0701 měli jednoznačný prospěch z přidání gemtuzumab ozogamicinu. Není však k dispozici srovnání s aktuálně standardním podáváním inhibitoru FLT3 v iniciální léčbě AML. Ve studii ALFA 0701 měli pacienti s mutací NPM1 z přidání gemtuzumab ozogamicinu prospěch pouze ve smyslu zlepšení EFS. Až recentní studie AMLSG 09 09 prokázala, že přidání gemtuzumab ozogamicinu snižuje signifikantně riziko relapsu u de novo AML s mutací NPM1 [8].