Lamotriginum

Lamotrigin je antiepileptikum, jehož mechanismus účinku není zcela objasněn. Pravděpodobně inhibuje uvolňování glutamátu (hlavní excitační neurotransmiter) blokádou napěťově řízených sodíkových kanálů. Po perorálním podání je dobře absorbován s biologickou dostupností okolo 98 %. Lamotrigin je po jaterní biotransformaci vyloučen močí ve formě glukuronidu. Biologický poločas eliminace lamotriginu v ustáleném stavu u pacientů, kteří neužívají jiná antiepileptika, je 25 až 30 hodin. Lamotrigin je velmi dobře snášen, výjimečně byly popsány závažné kožní reakce typu Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy při nedodržení zásad titrace dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou potom závratě, ataxie, ospalost, bolesti hlavy, diplopie, nauzea a zvracení. Lamotrigin prokázal účinnost u většiny typů epileptických záchvatů. Jeho antiepileptická účinnost je srovnatelná s phenytoinem a carbamazepinem, ale s nižším výskytem sedace a neurotoxicity. Lamotrigin je také používán v terapii bipolární poruchy a neuropatické bolesti.

Farmakologická skupina

Antiepileptikum.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Lamotrigin je chemicky 6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin.

Sumární chemický vzorec: C9H7Cl2N5

Molekulová hmotnost: 256,1

Rozdělovací koeficient oktanol/voda: 1,19 při pH 7,6

Lamotrigin je bílý nebo světle krémově zabarvený prášek bez chuti a zápachu, velmi těžce rozpustný ve vodě, o něco lépe rozpustný v kyselině chlorovodíkové.  Lamotrigin nemá optickou aktivitu, nevyskytuje se ve formě stereoizomerů.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku lamotriginu není zcela objasněn. S největší pravděpodobností blokuje presynaptické napěťově řízené sodíkové kanály – má tedy membrány stabilizující účinek [1]. Tímto mechanismem inhibuje nadměrné uvolňování excitačních aminokyselin z presynaptického zakončení, především glutamátu [2]. Vazba na sodíkové kanály je nejvyšší v oblastech, které jsou postiženy epileptickými výboji.

Lamotrigin také brání neurotoxicitě po aplikaci kainátu, která je zprostředkována právě glutamátem [3]. Nedávno publikované práce ukazují, že lamotrigin má pravděpodobně preferenční účinek v oblasti dendritů hipokampálních pyramidálních CA1 neuronů, zatímco membránový potenciál v oblasti těla neuronů ovlivňuje méně [4].

Mechanismus účinku, který je podstatou příznivého působení lamotriginu v terapii bipolární poruchy, nebyl dosud vysvětlen. Pravděpodobně se jedná o podobný mechanismus jako u epilepsie, tedy inhibici uvolnění glutamátu blokádou sodíkových napěťově řízených kanálů v místech, která se vyznačují hyperaktivitou (limbický systém) [5].

Na míšní úrovni blokuje lamotrigin vedle aspartátu a glutamátu také uvolnění kyseliny g-aminomáselné (GABA) [6]. Právě blokáda uvolnění glutamátu by mohla být vysvětlením analgetického účinku lamotriginu v experimentálních modelech neuropatické bolesti [7].

Dalším potenciálním molekulárním cílem lamotriginu jsou kalciové kanály typu N a P. V kortikálních neuronech lamotrigin blokuje napěťově zprostředkovaný influx kalcia [8].

U lamotriginu byly také popsány neuroprotektivní účinky, které nejsou zprostředkovány blokádou sodíkových kanálů. Lamotrigin bránil rozvoji striatálních a hipokampálních lézí po aplikaci kyseliny 3-nitropropionové [9].

Farmakodynamické vlastnosti

Lamotrigin byl testován na mnoha preklinických modelech epilepsie. Po aplikaci elektrošoku  blokoval v závislosti na dávce (1,9–3,8 mg/kg) protažení zadních končetin experimentálních zvířat [10]. Lamotrigin také bránil vzniku záchvatů vyvolaných pentylentetrazolem, pikrotoxinem nebo bicuculinem. V modelech elektrického kindlingu lamotrigin také snižoval počet epileptogenních záchvatů (behaviorálních nebo na EEG) v závislosti na dávce.

V experimentu bylo rovněž zjištěno, že lamotrigin potencuje antikonvulzivní účinky některých antiepileptik po audiogenně vyvolaných záchvatech (diazepam, valproát), u jiných tato potenciace popsána nebyla (carbamazepin, phenytoin) [11].

Klinické studie ukázaly, že jednorázová aplikace lamotriginu v dávce 120 až 240 mg snižuje fotosenzitivitu a frekvenci interiktálních „hrotů" na EEG u pacientů s epilepsií [12]. V redukci počtu „hrotů" na EEG je lamotrigin (240 mg) srovnatelně účinný jako diazepam (20 mg). Maximální farmakodynamický účinek je pozorován od 1,5 do 6,6 hodiny od perorálního podání lamotriginu, určitý účinek je možné pozorovat do 24 hodin [13]. Oproti diazepamu (10 mg) a phenytoinu (500 mg) neovlivňoval lamotrigin (120 a 240 mg) oční pohyby, držení rovnováhy a nepůsobil sedaci [14].

Excitační dráhy se pravděpodobně účastní patogeneze bipolární poruchy a probíhá zde zřejmě interakce mezi jednotlivými glutamátovými receptory (NMDA, AMPA, kainátové). Blokáda NMDA receptorů ketaminem má u člověka akutní antidepresivní účinek s následným rozvojem psychotického stavu, pravděpodobně v důsledku nadměrné stimulace AMPA a kainátových receptorů. Je-li lamotrigin aplikován před ketaminem, je závažnost halucinací, motorické retardace a poruchy učení u zdravých dobrovolníků výrazně nižší [15]. Právě vyvážená inhibice glutamátergního přenosu přes všechny tři typy receptorů může být podstatou účinku lamotriginu v terapii bipolární poruchy.

Farmakokinetické vlastnosti

Lamotrigin má po perorálním podání vysokou biologickou dostupnost, která dosahuje 98 %. Prakticky nepodléhá efektu prvního průchodu játry [16], čímž je také zaručena nízká interindividuální variabilita. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 1 až 3 hodiny při podání nalačno. Současný příjem potravy neovlivňuje vstřebávání lamotriginu. Mezi 4. a 6. hodinou po podání je znatelný druhý vrchol plazmatické koncentrace odhalující enterohepatickou cirkulaci. Až do dávky 700 mg vykazuje lamotrigin lineární farmakokinetiku [17].

Lamotrigin je dobře distribuován do periferních tkání a tkáňové koncentrace několikanásobně převyšují plazmatickou koncentraci. Hodnota distribučního objemu se u zdravých dobrovolníků pohybuje mezi 0,87 až 1,5 l/kg [18]. Distribuční objem u pacientů s epilepsií je potom 1,25–1,47 l/kg. Lamotrigin také dobře proniká hematoencefalickou bariérou. Vazba na plazmatické bílkoviny se pohybuje kolem 55 % a je stabilní při plazmatických koncentracích 1 až 4 mg/l. Experimentální studie ukázaly, že lamotrigin proniká placentou a v oběhu plodu dosahuje srovnatelné koncentrace jako v těle matky [17].

Lamotrigin je extenzivně metabolizován v játrech prostřednictvím UDP-glukuronosyltransferázy na lamotrigin-2-N-glukuronid. Ten je hlavním metabolitem lamotriginu (70 %). Dále vznikají dva méně významné metabolity. Všechny biodegradační produkty lamotriginu jsou vyloučeny ledvinami a žádný z nich není farmakologicky aktivní. Jen asi 10 % podaného lamotriginu je vyloučeno v nezměněné podobě močí a 2 % stolicí [18,19].

Biologický poločas eliminace lamotriginu se pohybuje v rozmezí 24,1 až 35 hodin při hodnotách celkové clearance 26,6–42,7 ml/min. U lamotriginu byl pozorován slabý autoindukční účinek. U zdravých dobrovolníků byl po 14 dnech podávání lamotriginu (300 mg) zjištěn 35% vzestup plazmatické clearance a 25% zkrácení biologického poločasu eliminace a hodnoty AUC. Podobný účinek však nebyl pozorován u pacientů s epilepsií [20].

Terapeutické rozmezí plazmatických koncentrací a přínos jeho monitorování jsou u lamotriginu stále předmětem diskusí. Dříve bylo stanoveno toto rozmezí mezi 1–4 mg/l, ale dnes víme, že pacienti snášejí mnohem vyšší koncentrace. Studie se 70 vzorky lamotriginu nenašla jasnou korelaci mezi dávkou, pohlavím, věkem pacienta a plazmatickou koncentrací [21].

Biologický poločas eliminace u dětských pacientů mladších 12 let, kteří zároveň užívali induktory jaterních enzymů, je kratší než 10 hodin a byl prodloužen až na 44–96 hodin při současném podávání valproátu [22]. U pacientů starších 65 let je nutné očekávat vzestup hodnot tmax a AUC o 27 % a 55 %, clearance poklesla o 35 %. U pacientů s poruchou renálních funkcí nebylo pozorováno významné postižení farmakokinetických parametrů lamotriginu, dochází jen k prodlouženému vylučování neaktivního metabolitu [23]. U pacientů v terminální fázi jaterního selhání je nutné očekávat prodloužení biologického poločasu eliminace.

Klinické zkušenosti

Lamotrigin je jedním z tzv. nových antiepileptik, někdy také nazývaných antiepileptika III. generace. Celosvětově byl podáván více než 3 milionům pacientů [38]. V ČR je k dispozici od roku 1991. Za dobu jedenáctiletého užívání v klinické praxi si našel své místo a v současné době se v řadě indikací dostává mezi antiepileptika první volby.

Nespornou klinickou výhodou lamotriginu je, že se jedná o antiepileptikum širokospektré [39], které je účinné u většiny typů záchvatů: fokálních jednoduchých i komplexních, generalizovaných tonicko-klonických, atonických, absencí, někdy myoklonických záchvatů. Jeho účinnost byla prokázána v řadě randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií jak u dětí (v polyterapii 34–42 % respondérů, v monoterapii 48–70 % respondérů), tak u dospělých (v polyterapii 23–32 % respondérů, v monoterapii 39–60 %) s většinou epileptických syndromů [24]. Zcela výjimečně může podání lamotriginu podle literárních údajů zhoršit myoklonické záchvaty u progresivních myoklonických epilepsií nebo není účinný u typu epilepsií, jako je syndrom Dravetové [38], kde jsou myoklonie hlavním typem záchvatů. Podle klinické zkušenosti Centra pro epileptologii FTN je jeho účinnost u generalizovaných záchvatů o něco vyšší než u záchvatů fokálních a u idiopatických epilepsií vyšší než u epilepsií symptomatických.

Další výhodou lamotriginu je, že kromě akutních a subakutních vedlejších nežádoucích účinků u malého procenta pacientů (do 6 %), z nichž nejobávanější je toxoalergický exantém, nebyly zatím pozorovány závažnější chronické nežádoucí účinky.

Lamotrigin naopak vykazuje řadu pozitivních vedlejších účinků, jako jsou stabilizace nálady, antidepresivní účinek [40], psychotonizující účinek se zvýšením pozornosti, antimigrenický účinek. Možnost podávání v dávkovacím schématu jednou, maximálně dvakrát denně, je dalším přínosem v klinické aplikaci.

Mezi relativní nevýhody patří možnost pouze pozvolné titrace dávky, neexistence parenterální formy a ovlivnění metabolismu lamotriginu klasickými antiepileptiky, které je třeba zohlednit při polyterapii.

V současné době se lamotrigin stále častěji stává antiepileptikem první volby, a to zejména u specifických skupin pacientů (děti, adolescenti, ženy ve fertilním věku, senioři [25], mentálně postižení [37]), kde právě absence chronických nežádoucích účinků a dostatečná účinnost, srovnatelná s účinností klasických antiepileptik u nově diagnostikovaných epilepsií, jsou zvláště žádoucí.

V současné době je lamotrigin antiepileptikem první volby pro léčbu epilepsií u žen ve fertilním věku, pokud není zvýšené riziko akutních a subakutních vedlejších nežádoucích účinků [38].

Lamotrigin může být řešením pro pacientky s valproátem potencovanou genetickou vlohou pro rozvoj syndromu polycystických ovarií, se všemi jeho metabolicko-hormonálními důsledky. Isojärvi a kol. v roce 1999 statisticky významně snížili body mass index a sérové hladiny inzulinu a testosteronu u 16 pacientek s endokrinními poruchami pravděpodobně ve vztahu k medikaci valproátem tím, že valproát vyměnili za lamotrigin [26]. Současná studie Bitona a kol. (2000) shledala, že léčba lamotriginem nevede ke změně tělesné hmotnosti.

Lamotrigin nezhoršuje kognitivní funkce ani chování, naopak je zlepšuje. To může být velmi důležité u dětí, které potřebují nealterovanou kognici při učení ve škole, u seniorů, kteří již nemají žádnou rezervu v kognitivních funkcích, a pro pacienty, kteří potřebují neovlivněné reakce (např. v profesi, při řízení motorového vozidla).

Dodnes bylo publikováno téměř 20 klinických studií s lamotriginem v terapii bipolární poruchy. Většinou se jedná o otevřené studie bez zaslepení a kontrolní skupiny. Dvojitě slepá klinická studie se 192 pacienty ukázala, že lamotrigin (50 nebo 200 mg denně) je v terapii bipolární poruchy účinnější než placebo [27]. Klinická studie s 324 pacienty s bipolární poruchou, které je možné označit za „rychlé cykléry", potvrdila účinnost lamotriginu v prevenci bipolární poruchy. Po 6 měsících udržovací léčby bylo stabilizováno 41 % pacientů ve skupině lamotriginu oproti 26 % ve skupině placeba [28].

Lamotrigin je pro své farmakodynamické vlastnosti (blokáda natriových kanálů a inhibice uvolňování glutamátu) vhodným kandidátem pro terapii neuropatické bolesti. Studie se 74 pacienty s různými typy neuropatické bolesti sice nepotvrdila tento předpoklad [29], ale u 14 pacientů s refrakterní neuralgií trigeminu byl lamotrigin účinný [30]. V nedávné době byla demonstrována účinnost lamotriginu u diabetické neuropatie [31], centrální bolesti [32] a HIV asociované neuropatie [33].

Zařazení do současné palety léčiv

Lamotrigin je dnes indikován v monoterapii nebo jako alternativní monoterapie k léčbě epilepsií fokálních i generalizovaných, idiopatických i symptomatických, u pacientů všech věkových skupin, včetně novorozenců [34] a dětí, s výjimkami zmíněnými výše.

V polyterapii [35] je z hlediska účinnosti jednou z nejvýhodnějších kombinace s valproáty [36], která vykazuje velmi účinnou farmakodynamickou interakci. Tato dvojkombinace může být ideálním řešením pro farmakorezistentní generalizované i fokální epilepsie, včetně syndromů s myokloniemi.

Lamotrigin je v současné době antiepileptikem volby pro ženy s epilepsiemi,  neovlivňuje tělesnou hmotnost, nenarušuje hormonální profil, a tudíž neovlivňuje menstruační cyklus ani fertilitu. Zatím nebylo zjištěno zvýšené riziko výskytu vrozených vývojových vad u dětí, které byly exponovány lamotriginu in utero, i když je nutné podotknout, že počet gravidit s monoterapií lamotriginem stále ještě není dostatečný, aby bylo možné dělat definitivní závěry.

Lamotrigin je alternativou pro pacientky, u kterých vedlo podávání valproátu ke zvýšení tělesné hmotnosti (více než  20 %), hirsutismu, abnormální délce menstruačního cyklu, intermenstruačnímu krvácení, infertilitě, potratům, poruchám sexuální apetence a funkcí, a pro pacientky a pacienty, u kterých vedlo podávání  klasických nebo nových antiepileptik k poruchám metabolismu kostí, poruchám sexuálních funkcí, útlumu, poruchám paměti či fatickým dysfunkcím a jiným vedlejším nežádoucím účinkům.

Indikace

Lamotrigin je v ČR indikován u dospělých k monoterapii a ke kombinované terapii epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, u dětí ke kombinované terapii. Iniciální monoterapie u nově diagnostikovaných pacientů se nedoporučuje, po zvládnutí epilepsie kombinovanou terapií je možné v monoterapii pokračovat. Lamotrigin je nově indikován rovněž k prevenci vzniku epizod rozladěnosti (změn nálad) u pacientů s bipolární poruchou, převážně s výskytem depresivních epizod [42].

Kontraindikace

Lamotrigin je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na účinnou látku nebo některou jinou složku přípravku.

Nežádoucí účinky

Mezi nejobávanější, nejnebezpečnější a v ojedinělých případech fatální patří idiosynkratické reakce, které mají podobu toxoalergického exantému (3–6 %), výjimečně až s přechodem do Stevensova-Johnsonova syndromu. Vyšší riziko výskytu tohoto nežádoucího účinku je u dětí (2–12 let

1 : 100–300, >12 let 1 : 1 000). Poté, co byla upravena a jsou dodržována titrační schémata, je procento pacientů, u kterých se takový problém vyskytne, stejné, nebo dokonce nižší než při podávání carbamazepinu [41] nebo phenytoinu.  Nejdůležitější je striktní dodržení doporučené titrace, u pacientů s pozitivní alergickou anamnézou ještě pomalejší titrace dávky, poučení pacienta a časté klinické kontroly v začátku léčby.

Při výskytu prvních kožních projevů, které jsou podezřelé z lékové etiologie, je třeba podávání lamotriginu ukončit. V ojedinělých případech existuje klinická zkušenost, že lamotrigin může, zvláště u predisponovaných jedinců, např. atopiků, zvýšit riziko výskytu alergických kožních projevů po expozici další noxe. Například mladá žena s idiopatickou generalizovanou epilepsií byla půl roku léčena lamotriginem s jednou několikadenní epizodou pruritu, který spontánně odezněl. Po půl roce prodělala infekt a byla přeléčena antibiotiky. Objevila se masivní urtica, která přetrvávala i po vysazení antibiotik a ukončení infektu, kterou nebylo možné ovlivnit ani zvládnout podáním kortikosteroidů a antihistaminik, s vysokými hodnotami IgE. Teprve snížení dávky lamotriginu vedlo k postupné klinické úpravě.

Z dalších nežádoucích účinků se celkem zřídka vyskytují bolesti hlavy, dyspeptické potíže, dvojité vidění, ataxie a třes. Typ nežádoucích účinků může být ovlivněn kombinací antiepileptik. Kombinace lamotriginu s carbamazepinem způsobuje nejčastěji závratě a dvojité vidění, kombinace lamotriginu s phenytoinem nervozitu a ataxii, zatímco při společném podávání lamotriginu s valproátem  je zvýšené riziko výskytu kožní alergie a třesu.

Lamotrigin je pravděpodobně relativně bezpečný z hlediska teratogenity, ale je třeba získat více informací. Z hlediska kategorizace teratogenity je řazen do skupiny C [37]. Do března 2002 proběhlo 200 těhotenství s monoterapií lamotriginem, z nichž se narodily 4 děti s vrozenou vývojovou vadou.

Lékové interakce

Metabolismus lamotriginu je významně inhibován valproátem, který dva- až třikrát prodlužuje jeho biologický poločas eliminace. Při podávání dvojkombinace valproát + lamotrigin by náhlé vysazení valproátu mohlo vést k poklesu plazmatických koncentrací lamotriginu o 50–70 %. Byly vypracovány postupy, jak se zachovat v případě výměny lamotriginu za valproát: iniciálně vytitrovat dávku lamotriginu na 200 mg/den, poté postupně snižovat dávku valproátu o 25–50 % každé 2 týdny během 4–10týdenního období, zatímco se dávka lamotriginu bude ve stejném období zvyšovat, pokud k tomu bude klinický nebo elektroencefalografický důvod.

Induktory jaterních enzymů (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon) urychlují metabolismus lamotriginu, takže při kombinaci těchto antiepileptik s lamotriginem je potřeba podávat vyšší dávky.

Lamotrigin samotný však neovlivňuje jaterní metabolismus jiných antiepileptik. Neovlivňuje ani produkci, metabolismus a regulaci hormonů, včetně pohlavních hormonů. Nemá vliv na metabolismus exogenně podávaných hormonů, tzn. nesnižuje účinnost hormonální kontracepce ani hormonální substituční léčby.

Na V. evropském epileptologickém kongresu v Madridu byla prezentována klinická zkušenost, že hormonální antikoncepce může snižovat plazmatické koncentrace lamotriginu.

Při kombinaci lamotriginu s carbamazepinem se častěji než při jiných kombinacích mohou objevit klinické známky neurotoxicity (bolest hlavy, dvojité vidění, ataxie), které jsou s největší pravděpodobností důsledkem farmakodynamické interakce. Lze doporučit snížení dávky carbamazepinu při jeho kombinaci s lamotriginem.

Dávkování

Bylo prokázáno, že pomalejší titrace dávky snižuje riziko kožní reakce a pravděpodobně i celkové hypersenzitivní reakce. Je nezbytné dodržovat doporučené dávkování, event. dávku titrovat ještě pomaleji u rizikových pacientů.

Monoterapie: děti 2–8 mg/kg/den rozděleně ve dvou dávkách; dospělí 200–400 mg/den rozděleně ve dvou dávkách.

Polyterapie: při současném podávání s induktory jaterních enzymů 300–500 mg/den u dospělých; při současném podávání s valproáty 100–300 mg/den u dospělých.

Balení

(viz tab. 4)