Lenakapavir – první inhibitor virové kapsidy HIV-1

Souhrn

Bartková D. Lenakapavir – první inhibitor virové kapsidy HIV‑1. Remedia 2023; 33: 321–326.

Lenakapavir je prvním inhibitorem virové kapsidy HIV‑1 (virus lidské imunodeficience 1), čímž se řadí mezi nová antiretrovirotika s unikátním mechanismem účinku. V Evropské unii byl přípravek registrován na základě studie CAPELLA v srpnu 2022. Tato studie hodnotila lenakapavir v kombinaci s optimalizovaným základním režimem u silně předléčených pacientů s infekcí multirezistentním virem HIV‑1. Lenakapavir inhibuje replikaci viru HIV‑1 tím, že zasahuje do několika základních kroků jak v časné, tak i v pozdní fázi životního cyklu viru. Je indikován v kombinaci s jinými antivirotiky k léčbě dospělých pacientů s infekcí multirezistentním HIV‑1, u nichž jinak není možné sestavit supresivní antivirový léčebný režim. Lenakapavir může být díky vysoké účinnosti, nízké systémové clearance a pomalé kinetice uvolňování aplikován ve formě subkutánní injekce v šestiměsíčních intervalech. Není tedy dále navyšován počet užívaných tablet, což zvyšuje komfort léčby a může zlepšit compliance pacienta.

Klíčová slova: virus lidské imunodeficience – HIV – lenakapavir – antiretrovirová terapie – multirezistentní HIV – kapsida.

Summary

Bartkova D. Lenacapavir – the first HIV‑1 capsid inhibitor. Remedia 2023; 33: 321–326.

Lenacapavir is the first HIV‑1 capsid inhibitor, a new type of antiretroviral medication with a unique mechanism of action. It was approved in the European Union in August 2022, based on data from the CAPELLA study. This study evaluated lenacapavir in combination with an optimized background regimen in heavily treatment‑experienced patients with multidrug‑resistant HIV‑1 infection. Lenacapavir inhibits HIV‑1 replication by interfering with several essential steps in both the early and late phases of the viral life cycle. Lenacapavir is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of adult patients with multidrug‑resistant HIV‑1 infection for whom it is otherwise not possible to construct a suppressive antiviral regimen. Due to its high potency, low systemic clearance and slow release kinetics, lenacapavir can be administered as a subcutaneous injection at six‑month intervals. There is no further increase in the number of tablets taken, which increases the comfort of treatment and may improve the patients’ compliance.

Key words: human immunodeficiency virus – HIV – lenacapavir – antiretroviral therapy – multidrug‑resistant HIV – capsid.

Úvod

V letošním roce uplynulo 40 let od publikování článku o izolování původce onemocnění AIDS (syndrom získaného selhání imunity, acquired immune deficiency syndrome) [1]. Popsaný T-lymfotropní retrovirus byl následně označen jako virus lidské imunodeficience (human imunodeficiency virus, HIV) a francouzští vědci Luc Montagnier a Françoise Barré‑Sinoussi za tento objev v roce 2008 obdrželi Nobelovu cenu za medicínu. V minulosti infekce HIV znamenala jednoznačně infaustní prognózu a pacienti umírali většinou do dvou let od stanovení diagnózy. V současné době se stále jedná o nevyléčitelné, ale při časném záchytu velmi dobře léčitelné onemocnění. Aktuálně dostupná antiretrovirová terapie (antiretroviral treatment, ART) umožňuje lidem žijícím s HIV (people living with HIV, PLWHIV) vést plnohodnotný život včetně založení rodiny, navíc má významný epidemiologický dopad. Četnými studiemi bylo potvrzeno, že pokud je u pacienta léčbou dosaženo suprese virové replikace, a tedy je virus v krvi nedetekovatelený, je zároveň nepřenosný sexuální cestou na jinou osobu [2–4].

Úskalí antiretrovirové léčby

Moderní léčba zahrnuje kombinované léčivé přípravky, které obsahují dvě až tři účinné látky, popř. ještě pomocnou složku (booster) zlepšující farmakokinetiku některých proteázových inhibitorů (PI) a jednoho inhibitoru integrázy (INSTI). Volba optimálního léčebného režimu pro konkrétního pacienta je v režii HIV specialisty a v České republice se opírá o Národní doporučený postup z roku 2019 [5]. Je předpokládáno celoživotní každodenní užívání ART, a proto je kladen velký důraz na jednoduchost, jsou preferovány jednotabletové režimy, omezení nežádoucích účinků a možných interakcí s dalšími léčivy. I přesto se s délkou trvání onemocnění zvyšuje riziko zhoršení adherence pacienta k léčbě. To může vést k nedostatečné virové supresi, podporovat selekci rezistentních kmenů HIV a vyústit v selhání léčebného režimu, případně v progresi v AIDS a smrt [6]. Další příčinou selhání léčby mohou být nerozpoznané lékové interakce, které ovlivněním farmakokinetiky nebo farmakodynamiky vedou ke zvýšení či snížení koncentrací současně podávaných léků. Zatímco zvýšená koncentrace antiretrovirotika je spojena s vyšší lékovou toxicitou, snížená koncentrace může vést k terapeutickému selhání [7]. Před zahájením léčby je u nově diagnostikovaných a dosud neléčených pacientů prováděno vyšetření rezistence na antiretrovirová léčiva in vitro, ale záchyt primární rezistence je v ČR vzácný a objevuje se v jednotkách procent [5,8]. Problematické při nastavování optimálního léčebného režimu jsou rezistence sekundární, které se rozvíjejí v průběhu léčby. Možné příčiny jejich vzniku byly popsány výše. Dle studie EuroSIDA, která v letech 2010–2016 monitorovala silně předléčené (heavily treatment‑experienced, HTE) PLWHIV, je jejich prevalence v Evropě 10,4 % s výraznou geografickou variabilitiou, ve východní Evropě 1 % a v západní a střední Evropě 16 %. Definice HTE se v různých studiích liší, v této byl zahrnut pozitivní test genotypové rezistence a rezistence ke třem třídám ART (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, NRTI; nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, NNRTI; PI) [9,10].

Vlastnosti lenakapaviru

Lenakapavir byl vyvinut společností Gilead Sciences a je prvním inhibitorem virové kapsidy HIV‑1. Pod obchodním názvem Sunlenca^Ò byl schválen v srpnu 2022 Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) a následně v prosinci 2022 i americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA). Přípravek je ve formě injekcí indikován v kombinaci s jinými antivirotiky k léčbě dospělých pacientů s infekcí multirezistentním HIV‑1, u nichž jinak není možné sestavit supresivní antivirový léčebný režim [11]. Lenakapavir může být díky vysoké účinnosti, nízké systémové clearance a pomalé kinetice uvolňování aplikován ve formě subkutánní injekce v šestiměsíčních intervalech. Není tedy dále navyšován počet užívaných tablet, což zvyšuje komfort léčby a může zlepšit compliance pacienta [12,13].

Při zahájení léčby je přípravek podáván v perorální formě, 1. a 2. den léčby v dávce 600 mg denně a 8. den léčby v dávce 300 mg denně. Tablety lze užít s jídlem i bez jídla. Lenakapavir je absorbován po perorálním podání s maximálními plazmatickými koncentracemi přibližně čtyři hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání lenakapaviru je nízká (zhruba 6–10 %). Patnáctý den léčby je přípravek aplikován ve formě subkutánní injekce v dávce 927 mg. Pro podání kompletní dávky jsou zapotřebí dvě injekce o objemu 1,5 ml, které se aplikují do oblasti břicha, každá do jiného místa. Následně je podávání subkutánní injekce v dávce 927 mg opakováno každých šest měsíců (26 týdnů) s tolerancí ±2 týdny. Po subkutánním podání je lenakapavir zcela absorbován, vzhledem k pomalému uvolňování z místa aplikace je absorpční profil komplexní a maximálních plazmatických koncentrací je dosahováno 84 dní po podání [11].

Mechanismus účinku

Kapsida HIV hraje zásadní roli v časné i pozdní fázi replikačního cyklu viru, což z ní dělá perspektivní cíl nově vyvíjených antiretrovirotik [12,14]. Lenakapavir se váže přímo na rozhraní mezi proteinovými podjednotkami kapsidy a působí jako vícestupňový selektivní inhibitor funkce kapsidy viru HIV‑1 (obr. 1) [15]. Blokuje vazbu jaderných importních proteinů na kapsidu, čímž zabraňuje kapsidou zprostředkovanému jadernému vychytávání provirové DNA HIV‑1. Narušením funkce Gag/Gag‑Pol a snížením produkce kapsidových podjednotek ovlivňuje sestavování a uvolňování viru. Do formování tzv. core kapsidy vstupuje narušením rychlosti spojování podjednotek kapsidy, což vede k malformaci kapsidy [11].

Klinické hodnocení

Doklady o účinnosti a bezpečnosti přípravku u silně předléčených pacientů s infekcí multirezistentním virem HIV‑1 jsou založeny na 52týdenních údajích částečně randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené multicentrické studie fáze II/III GS‑US‑200‑4625 (CAPELLA) probíhající od listopadu 2019 do ledna 2021. Do studie CAPELLA bylo zařazeno 72 HTE pacientů infikovaných HIV‑1, u nichž selhávala ART a měli virovou nálož ≥ 400 kopií/ml. U pacientů byla zdokumentována rezistence na alespoň dva léčivé přípravky z nejméně tří ze čtyř skupin antiretrovirových léčiv (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a vzhledem k rezistenci, intoleranci, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům u nich připadaly v úvahu nejvýše dva plně účinné léčivé přípravky ze čtyř skupin antiretrovirových léčiv. Studie se skládala ze dvou kohort a pacienti do nich byli zařazeni podle poklesu hodnot HIV‑1 RNA mezi screeningem a první kontrolou.

Do randomizované kohorty (kohorta 1, n = 36) byli nemocní zařazeni, pokud dosáhli poklesu HIV‑1 RNA < 0,5 log₁₀v porovnání se screeningem (stabilní viremie potvrdila nedostatečnou odpověď na zavedený selhávající léčebný režim) a virová nálož byla ≥ 400 kopií/ml. Ve většině případů se jednalo o muže (72 %) ve věku od 24 do 71 let (průměr 52 let, směrodatná odchylka 11,2 roku). Více než polovina pacientů (53 %) neměla v rámci svého počátečního selhávajícího režimu žádnou plně účinnou látku. Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log₁₀ kopií/ml (rozmezí 2,33–5,40) a medián počtu CD4+ buněk byl 127 buněk/μl (rozmezí 6–827).

Ve 14denním období funkční monoterapie byli pacienti v kohortě 1 randomizováni v poměru 2 : 1 zaslepeným způsobem, aby dostávali buď lenakapavir v perorální formě (600 mg 1. a 2. den a 300 mg 8. den), nebo placebo, přičemž pokračovali ve svém selhávajícím léčebném režimu. Po období funkční monoterapie, tedy 15. den, pacienti, kteří dostávali lenakapavir perorálně, pokračovali podáním léčiva v subkutánní formě (927 mg ve dvou 1,5ml injekcích aplikovaných do oblasti břicha) spolu s optimalizovaným základním léčebným režimem (optimized background regimen, OBR). Injekce byly aplikovány zdravotníkem a podání bylo opakováno každých šest měsíců. Pacienti, kteří v tomto období dostávali placebo, začali dostávat lenakapavir v perorální formě (600 mg 15. a 16. den a 300 mg 22. den) a následovalo podání subkutánního lenakapaviru 927 mg každých šest měsíců spolu s OBR.

Pacienti byli zařazeni do nerandomizované kohorty (kohorta 2, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV‑1 RNA ≥ 0,5 log₁₀ v porovnání se screeningem a virová nálož byla < 400 kopií/ml nebo poté, co kohorta 1 dosáhla plánované velikosti vzorku. Většina pacientů v kohortě 2 byli muži (78 %) ve věku od 23 do 78 let (průměr 48 let, směrodatná odchylka 13,7 roku). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log₁₀ kopií/ml (rozmezí 1,28–5,70) a medián počtu CD4+ buněk 195 buněk/μl (rozmezí 3–1 296). V kohortě 2 nemělo v rámci svého počátečního selhávajícího režimu 31 % pacientů žádnou plně účinnou látku, 42 % mělo jednu plně účinnou látku a 28 % dvě nebo více plně účinných látek. Všichni pacienti z druhé kohorty dostali perorální lenakapavir (600 mg 1. a 2. den a 300 mg 8. den) zároveň s OBR, poté 15. den navazovalo subkutánní podání lenakapaviru 927 mg každých šest měsíců spolu s OBR.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů v kohortě 1, kteří na konci období funkční monoterapie dosáhli snížení HIV‑1 RNA o ≥ 0,5 log₁₀ kopií/ml oproti výchozí hodnotě. Pacienti, kteří užívali lenakapavir, dosáhli snížení viremie v 87,5 % oproti skupině užívající placebo, kdy nemocní dosáhli snížení viremie v 16,7 %. Výsledky analýzy primárního cílového parametru prokázaly superioritu lenakapaviru ve srovnání s placebem. Sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s virovou náloží nižší než 50 kopií/ml a podíl pacientů s virovou náloží nižší než 200 kopií/ml ve 26. týdnu po zahájení podávání subkutánního lenakapaviru [13].

V kohortě 1 byla v týdnech 26 a 52 průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu 81 buněk/mm³ (rozmezí –101 až 522) a 83 buněk/mm³ (rozmezí –194 až 467). V kohortě 2 v týdnu 26 dosáhlo 81 % (29/36) pacientů koncentrace HIV‑1 RNA < 50 kopií/ml a průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu byla 98 buněk/mm³ (rozmezí –103 až 459).

Kohorta 2 byla primárně uspořádána k umožnění podání lenakapaviru pacientům, kteří splňovali stejná kritéria jako ti v kohortě 1, ale nesplnili pravidla pro randomizaci, účinnost v této skupině nebyla zahrnuta do specifikovaných koncových bodů [11,13].

Rezistence

Při studii analyzující 1 500 kapsidových sekvencí od PLWHIV s různými zkušenostmi s ART nebyly in vitro nalezeny žádné preexistující kapsidové mutace spojené s rezistencí na lenakapavir [16]. Studiemi in vitro nebyla prokázána ani zkřížená rezistence mezi stávajícími antiretrovirotiky a lenakapavirem. A antivirová aktivita lenakapaviru u izolátů od pacientů nebyla ovlivněna přítomností přirozeně se vyskytujících polymorfismů Gag [11,17].

V průběhu studie CAPELLA splnilo 19 pacientů (11 v kohortě 1 a osm v kohortě 2) kritéria pro analýzu výskytu mutací kapsidy souvisejících s lenakapavirem. Ty byly zjištěny u osmi pacientů, ve čtyřech případech v kohortě 1 (jeden ve skupině s lenakapavirem a tři ve skupině s placebem) a ve čtyřech v kohortě 2. U šesti pacientů byla pozorována mutace CA M66I, a to samostatně nebo v kombinaci s dalšími mutacemi kapsidy souvisejícími s lenakapavirem, včetně N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C a T107A. U jednoho pacienta se objevila mutace CA K70H společně s T107T/N a u jednoho pacienta se v CA objevily mutace Q67H i K70R. Fenotypové analýzy ukázaly, že mutace M66I a K70H byly spojeny s průměrným 234násobným, resp. 265násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s divokým typem viru. Navzdory vzniklé rezistenci na lenakapavir čtyři z osmi pacientů opětovně dosáhli virové suprese. Z těchto osmi pacientů čtyři neměli žádné plně účinné antiretrovirové léčivo v OBR a čtyři měli nedostatečnou adherenci k užívání OBR. Všech osm pacientů mělo terapeutickou koncentraci lenakapaviru v plazmě [11,13].

Nežádoucí účinky

Nežádoucími účinky lenakapaviru, které byly v rámci studie CAPELLA zaznamenány jako velmi časté, jsou lokální reakce v místě aplikace injekce (63 %). Zahrnovaly otok, bolest, uzle, erytém, induraci, pruritus, extravazaci, diskomfort a hematom v místě vpichu. Jako nežádoucí účinek s častým výskytem byla u podávané medikace popsána nauzea (4 %) [11].

Zvláštní populace pacientů

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Sunlenca^Ò, nebyly odhaleny žádné klinicky významné rozdíly v expozici lenakapaviru v závislosti na věku, pohlaví, rase/etnicitě nebo tělesné hmotnosti. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let bezpečnost a účinnost přípravku nebyly dosud stanoveny.

U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 15 ml/min) není nutná úprava dávkování. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min nebo při náhradě funkce ledvin) přípravek zkoumán nebyl, proto se má u těchto nemocných používat opatrně. Neočekává se, že by sérové koncentrace lenakapaviru byly sníženy dialýzou, protože je z 99,8 % vázán na plazmatické proteiny.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa–Pugha) není nutná úprava dávkování přípravku. Lék nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa–Pugha), proto se má u těchto nemocných používat opatrně [11].

Interakce

Na základě in vitro testů je lenakapavir substrátem pro glykoprotein P (P‑gp), cytochrom P450 3A (CYP3A), UDP­‑glu­ku­ro­nyl­trans­fe­rá­zu 1A1 (UGT1A1). Současné podávání se silnými induktory CYP3A, P‑gp a UGT1A1 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná) je kontraindikováno, protože může významně snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a vést tak ke ztrátě terapeutického účinku a k rozvoji rezistence. Středně silné induktory CYP3A a P‑gp, jako je efavirenz, mohou také významně snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje. Silné inhibitory CYP3A, P‑gp a UGT1A1 společně (tj. všechny tři cesty), jako jsou atazanavir/kobicistat, mohou významně zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje. Samotné silné inhibitory CY3A4 (např. vorikonazol) nebo silné inhibitory CYP3A4 a P‑gp společně (např. kobicistat) nevedou ke klinicky významnému zvýšení expozice lenakapaviru.

Lenakapavir je středně silným inhibitorem CYP3A. Pokud je léčba přípravkem Sunlenca^Ò ukončena, mohou reziduální koncentrace lenakapaviru zůstat v systémovém oběhu pacientů po delší dobu. Tyto koncentrace mohou ovlivnit expozici jiným léčivým přípravkům (tj. citlivým substrátům CYP3A), které se začnou podávat do devíti měsíců po poslední subkutánní dávce léku. Neočekává se, že by tyto koncentrace ovlivnily expozici jiným antiretrovirotikům, která jsou nasazena po ukončení léčby přípravkem Sunlenca^Ò [11,18].

Závěr

Lenakapavir je prvním zástupcem nové skupiny antiretrovirotik, která inhibuje funkci virové kapsidy HIV‑1 na několika místech replikačního cyklu viru. V kombinaci s optimalizovaným základním léčebným režimem prokázal v registrační klinické studii účinnost a dobrý bezpečnostní profil u silně předléčených pacientů s infekcí multirezistentním virem HIV‑1. Nebyla zjištěna preexistující rezistence na lenakapavir ani zkřížená rezistence s jinými antiretrovirotiky. Přípravek je dobře tolerován, nejčastějším nežádoucím účinkem byla nezávažná lokální reakce v místě aplikace subkutánní injekce. Poregistrační studie pokračují nadále a probíhají i studie zkoumající použití lenakapaviru v jiných indikacích.

Článek vznikl za podpory společnosti Gilead Sciences s. r. o. CS‑SCA‑0004 7/2023.

Literatura

[1]   Barré‑Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T‑Lymphotropic Retrovirus from a Patient at Risk for Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Science [online] 1983; 220: 868–871.
[2]   Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Prevention of HIV‑1 Infection with Early Antiretroviral Therapy. N Engl J Med 2011; 365: 493–505.
[3]   Donnell D, Baeten JM, Kiarie J, et al. Heterosexual HIV‑1 transmission after initiation of antiretroviral therapy: a prospective cohort analysis. Lancet 2010; 375: 2092–2098.
[4]   Rodger AJ, Cambiano V, Bruun T, et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV‑positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a multicentre, prospective, observational study. Lancet Lond Engl 2019; 393: 2428–2438.
[5]   Snopková S, Rozsypal H, Aster V, et al. Doporučený postup péče o dospělé infikované HIV a postexpoziční profylaxe infekce HIV (vydaný 25. 6. 2019). Dostupné na: https://infektologie.cz/Standardy/DPHIV19pdf.pdf
[6]   Bezabhe WM, Chalmers L, Bereznicki LR, et al. Adherence to Antiretroviral Therapy and Virologic Failure. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e3361.
[7]   Seden K, Khoo SH, Back D, et al. Global patient safety and antiretroviral drug–drug interactions in the resource‑limited setting. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1–3.
[8]   Pavlíková A, Linka M, Malý M, et al. Přehled HIV rezistence v České republice a ve světě. 2022, VIII. kongres Klinické mikrobiologie, infekčních nemocí a epidemiologie (ústní sdělení).
[9]   Pelchen‑Matthews A, Borges ÁH, Reekie J, et al. Prevalence and Outcomes for Heavily Treatment‑Experienced Individuals Living With Human Immunodeficiency Virus in a European Cohort. JAIDS J Acquir Immune Defic Syndr 2021; 87: 806.
[10] Hsu RK, Fusco JS, Henegar CE, et al. Heavily treatment‑experienced people living with HIV in the OPERA® cohort: population characteristics and clinical outcomes. BMC Infect Dis 2023; 23: 91.
[11] SPC Sunlenca 8/2022. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/sunlenca‑epar‑product‑information_cs.pdf
[12] Link JO, Rhee MS, Tse WC, et al. Clinical targeting of HIV capsid protein with a long‑acting small molecule. Nature 2020; 584: 614–618.
[13] Segal‑Maurer S, DeJesus E, Stellbrink HJ, et al. Capsid Inhibition with Lenacapavir in Multidrug‑Resistant HIV‑1 Infection. N Engl J Med 2022; 386: 1793–1803.
[14] Thenin‑Houssier S, Valente ST. HIV‑1 capsid inhibitors as antiretroviral agents. Curr HIV Res 2016; 14: 270–282.
[15] https://www.sunlencahcp.com/how‑sunlenca‑works/first‑in­‑class­‑moa/
[16] Marcelin AG, Charpentier C, Jary A, et al. Frequency of capsid substitutions associated with GS‑6207 in vitro resistance in HIV‑1 from antiretroviral‑naive and ‑experienced patients. J Antimicrob Chemother 2020; 75: 1588–1590.
[17] Margot N, Ram R, Rhee M, et al. Absence of Lenacapavir (GS‑6207) Phenotypic Resistance in HIV Gag Cleavage Site Mutants and in Isolates with Resistance to Existing Drug Classes. Antimicrob Agents Chemother 2021; 65: 10.1128/aac.02057‑20.
[18] Begley R, Lutz J, Dvory‑Sobol H, et al. Clinical evaluation of drug interactions with oral lenacapavir and probe drugs. CROI Conference 2021. Abstract 89. Dostupné na: https://www.croiconference.org/abstract/clinical‑evaluation‑of‑drug‑interactions‑with‑oral‑lenacapavir‑and‑probe‑drugs/