Levocetirizinum

Levocetirizin je nesedativní H1-antihistaminikum, R-enantiomer cetirizinu s významně vyšší farmakologickou aktivitou. Levocetirizin je indikován pro léčbu příznaku spojených s alergickými onemocněními, jako je sezonní alergická rýma (včetně očních projevu), chronická alergická rýma nebo chronická kopřivka. Je charakterizován rychlým nástupem účinku, který přetrvává 24 hodin. Podání levocetirizinu neovlivňuje bdělost a psychomotorické funkce, nemá riziko prodloužení QT intervalu. Doporučená denní dávka je 5 mg.

Farmakologická skupina

Levocetirizin je systémové, perorálně podávané, dlouhodobě účinné nesedativní antihistaminikum.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Levocetirizin je derivát piperazinu, chemicky se jedná o [2-[4R-[(4-chlorfenyl) fenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octovou kyselinu. V praxi se používá ve formě dihydrochloridu.

Sumární vzorec: C21H25Cl3N2O3 (levocetirizin dihydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 461,81 (levocetirizin dihydrochlorid)

Levocetirizin je levotočivý enantiomer cetirizinu. Nesedativní antihistaminikum cetirizin je racemickou směsí dvou aktivních stereoizomeru (enantiomeru) – levocetirizinu ((R)-enantiomer) a dextrocetirizinu ((S)-enantiomer). Studie in vitro a klinické farmakodynamické studie ukázaly, že levocetirizin je zodpovědný za většinu farmakologických účinku cetirizinu.

Levocetirizin svým prostorovým uspořádáním dokonale odpovídá konfiguraci H1-receptoru, na rozdíl od dextrocetirizinu, jehož afinita k receptoru je nižší. Právě prostorové uspořádání substituentu kolem chirálního centra je jedním ze zdroju farmakokinetických a farmakodynamických odlišností léčiv. Každá molekula, která se nekryje se svým zrcadlovým obrazem, je chirální. Dvě molekuly, jež navzájem představují předmět a obraz v zrcadle a nekryjí se, jsou optické antipody neboli enantiomery. Stáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel bui doleva, tedy proti směru hodinových ručiček, jedná se o levotočivé izomery, nebo doprava ve směru hodinových ručiček, což jsou pravotočivé izomery. Jeden enantiomer muže být totiž biologicky aktivní, druhý inaktivní, málo aktivní, popř. muže brzdit určité biochemické procesy. Prostorové uspořádání kolem chirální části molekuly popisuje systém R, S. Jestliže jsou substituenty seřazeny podle klesající priority ve směru hodinových ručiček, označuje se tato konfigurace R (rectus – vpravo), v opačném pořadí symbolem S (sinister – vlevo) [1]. 

Mechanismus účinku

Antihistaminika, tedy i levocetirizin, primárně blokují účinek histaminu na

H1-histaminových receptorech.

Biologické účinky histaminu jsou dusledkem interakce histaminu se specifickými receptory na povrchu buněk. V současné době byly identifikovány 4 typy histaminových receptoru.

H1-receptory jsou přítomny na povrchu endotelu a hladké svaloviny, vazba na ně má za následek konstrikci hladké svaloviny, zvýšení permeability kapilár a dráždění nervových zakončení. V CNS vede k ovlivnění bdělosti a spánkové aktivity, agresivity a vnímání bolesti. Vazba na H2-receptory vede ke stimulaci sekrece žaludečních kyselin, v buňkách myokardu k chronotropním a dromotropním účinkum. K méně známým následkum stimulace H2-receptoru patří imunoregulační pusobení (aktivace T supresorových lymfocytu, inhibice uvolňování histaminu z bazofilních leukocytu a inhibice chemotaxe neutrofilních leukocytu a produkce jejich enzymu). H3-receptory mají především regulační funkce – po jejich aktivaci dochází k poklesu produkce histaminu a ruzných transmiteru v CNS i na synapsích periferních neuronu. H4-receptory se vyskytují na eozinofilních leukocytech a ve tkáních s vysokou koncentrací krevních buněk. Předpokládá se, že se účastní regulace činnosti imunitního systému [2]. 

Strukturně se H1-receptory řadí do rodiny receptoru spřažených s G-proteinem jako druhým poslem (G-protein-coupled-receptors, GPCRs). Tento typ receptoru se vyskytuje ve dvou konformačních formách – aktivní a inaktivní, které jsou v rovnováze. I v nepřítomnosti histaminu se tedy určitá část H1-receptoru vyskytuje v aktivované formě. Histamin pusobí jako agonista tak, že se na receptor naváže a stabilizuje jej v aktivovaném stavu, dusledkem je vychýlení rovnováhy směrem k aktivním formám. H1-antihistaminika byla vždy označována jako antagonisté H1-receptoru. Podle novějších poznatku by bylo asi přesnější označovat je jako inverzní agonisty. Inverzní agonista se naváže na receptor, stabilizuje jej v inaktivní konformaci, a tím dojde k vychýlení rovnováhy směrem k inaktivním formám – dochází tedy k jejich down-regulaci (obr. 2) [15].

Farmakodynamické vlastnosti

Levocetirizin účinkuje jak na časnou, tak na pozdní fázi alergické reakce, proto je třeba mezi farmakodynamické účinky zahrnout kromě antihistaminové aktivity ještě další imunopatologické mechanismy.

Antihistaminové účinky

Farmakodynamické vlastnosti jednorázové dávky cetirizinu (5 mg), levocetirizinu (2,5 mg) a dextrocetirizinu (2,5 mg) byly srovnávány u 18 zdravých dobrovolníku v kožním provokačním testu. Antihistaminová účinnost cetirizinu a levocetirizinu byla srovnatelná v magnitudě antihistaminového účinku, ale levocetirizin byl účinnější při použití parametru plochy pod křivkou účinku (AUC). Dextrocetirizin neměl žádný účinek [3].

V podobně postavené studii byl levocetirizin (5 mg) srovnáván s ebastinem (10 mg), fexofenadinem (180 mg), loratadinem (10 mg) a mizolastinem (10 mg). Levocetirizin byl nejúčinnější v inhibici histaminem indukované reakce [4].

Farmakodynamické účinky levocetirizinu (5 mg) byly ve studii s 11 zdravými dobrovolníky srovnávány s účinky loratadinu (10 mg) a placeba. Levocetirizin významně blokoval alergické projevy na intradermálně aplikovaný histamin, jeho účinek byl statisticky vyšší než u loratadinu [5].

Protizánětlivé účinky

Kromě blokády účinku histaminu na

H1-receptoru bylo potvrzeno i protizánětlivé pusobení – inhibice transendoteliální migrace eozinofilu, down-regulace VCAM-1 mRNA aktivace a exprese VCAM-1 na buňkách endotelu, blokáda indukce NF-kB [6–8] a i další antialergické pusobení – inhibice produkce LTC4, potlačení exprese ICAM-1 na buňkách epitelu i množství solubilního ICAM-1 v sekretech a snížení počtu eozinofilu i jejich produktu v místě alergické reakce.

Ve studii Michela a kol. [7] inhiboval levocetirizin v závislosti na dávce vazebnou aktivitu heterodimeru NF-kB p/50/p65 na DNA, snižoval TNF-a indukovanou up-regulaci transkripce VCAM-1 v endoteliálních buňkách a moduloval expresi těchto adhezních molekul vyvolanou TNF-a na povrchu endoteliálních buněk.

Účinky na CNS

Účinek levocetirizinu na psychomotorické funkce byl testován u 19 zdravých dobrovolníku, kteří užívali levocetirizin (5 mg), diphenhydramin (50 mg), nebo placebo jednou denně 5 po sobě následujících dnu. Na rozdíl od diphenhydraminu nebyly mezi levocetirizinem a placebem pozorovány rozdíly v pozornosti a reakčním čase [9]. Podobných výsledku bylo dosaženo i v dalších studiích [10,11].

Farmakokinetické vlastnosti [12,13]

Levocetirizin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo mezi 30 a 90 minutami po podání, rovnovážného stavu za 2 dny (steady-state). Po podání 5 mg levocetirizinu byla hodnota cmax 270 ng/ml. Antihistaminový účinek je možné očekávat během 1 hodiny s maximální intenzitou mezi 4. a 6. hodinou. Biologická dostupnost levocetirizinu je vysoká, blíží se 100 %.

V cirkulaci je levocetirizin vázán významně na plazmatické bílkoviny (až 96 %), racemický cetirizin se váže z 93 %. Distribuční objem levocetirizinu je relativně malý – 0,4 l/kg. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) je asi 4 136,4 Ī664,32 ng . h/ml. Neexistují dukazy o in vivo chirální konverzi na dextrocetirizin.

Levocetirizin je eliminován, převážně v nezměněné podobě, ledvinami (jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární sekrecí). Pouze malá část podané dávky (méně než 14 %) je metabolizována na neaktivní metabolity. Levocetirizin je biotransformován cestou oxidace a konjugace. Při podání radioaktivně značeného levocetirizinu se do moči vyloučilo 85,4 % podané dávky a stolicí 12,9 %. Biologický poločas eliminace je 7,76 Ī1,59 hodiny (cetirizin 7–9 hodin), pruměrná celková clearance 0,63 ml/min/kg, renální clearance levocetirizinu ve studiích byla 29,78 Ī7,71 ml/min. Levocetirizin v dávce 5 mg neovlivňoval aktivitu enzymu cytochromového systému P-450 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4).

Protože clearance levocetririzinu koreluje s clearance kreatininu, doporučuje se u pacientu se středním a závažnějším poškozením funkcí ledvin úprava dávky nebo dávkového intervalu. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4hodinovou dialýzou bylo nižší než 10 %. Vzhledem k tomu, že levocetirizin málo podléhá biotransformaci v játrech, nebude mít poškození jaterních funkcí větší význam. Pouze u pacientu s poškozením funkcí jater i ledvin se doporučuje úprava dávkování.

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici ověřená data, podávání těhotným ženám se nedoporučuje. Předpokládá se, že levocetirizin se vylučuje do mateřského mléka.

Pro porovnání farmakokinetických parametru levocetririzinu a cetirizinu je možné shrnout, že absorpce levocetirizinu je obdobná jako cetririzinu či

S-enantiomeru, distribuční objem je menší i celková clearance nižší, zatímco eliminace nezměněné látky do moči je vyšší.

Klinické zkušenosti

Do 2týdenní, placebem kontrolované klinické studie fáze III bylo zahrnuto 470 pacientu trpících sezonní alergickou rinitidou, kteří byli randomizováni na skupiny levocetirizinu (2,5; 5 a 10 mg), nebo placeba. Všechny 3 dávky levocetirizinu byly významně účinnější než placebo a účinnost byla na dávce závislá. Levocetirizin byl dobře snášen, somnolence byla vyšší ve skupině 10 mg (10,2 %) než ve skupině 5 mg (1,7 %). Tato studie ukázala, že z hlediska poměru účinnosti a bezpečnosti je optimální dávka 5 mg, účinnost je srovnatelná s dávkou 10 mg a celkový výskyt nežádoucích účinku srovnatelný s placebem [14].

Ve srovnávací klinické studi byl levocetirizin (5 mg) účinnější než loratadin (10 mg) (73 pacientu se sezonní alergickou rinitidou) a měl rychlejší nástup účinku. Klinické zlepšení ve skupině levocetirizinu bylo oproti loratadinu významnější v 60., 90. a 120. minutě po podání [15].

V jiné studii měl rychlejší nástup a vyšší účinnost než desloratadin (5 mg) u 373 pacientu se sezonní alergickou rinitidou [16]. Pacienti byli vystaveni pylu v expoziční jednotce. Nástup účinku levocetirizinu byl pozorován do 1 hodiny, zatímco desloratadinu do 3 hodin. Levocetirizin měl také delší pusobení, když jeho účinek byl vyšší než desloratadinu po 24 hodinách před podáním další dávky léku. V parametru nosní obstrukce byl levocetirizin účinnější než desloratadin. Výskyt nežádoucích účinku byl ve všech skupinách (včetně placeba) srovnatelný.

Výsledky výše uvedené klinické studie potvrzují závěry klinické studie se zdravými dobrovolníky. V kožním provokačním testu byl levocetirizin účinnější než desloratadin, rozsah kožní reakce snížil v rozmezí 51–78 % [5].

Klinická účinnost levocetirizinu (5 mg) byla srovnávána také s fexofenadinem (120 mg) u 94 pacientu se sezonní alergickou rinitidou. Obě antihistaminika byla srovnatelně účinná do 22. hodiny od podání, potom se projevila vyšší účinnost levocetirizinu daná delším biologickým poločasem eliminace [17].

Účinnost 32denní léčby levocetirizinem (5 mg) byla pozorována v nekontrolované studii s 14 319 pacienty se sezonní nebo pereniální alergickou rinitidou a 2 707 pacienty s chronickou kopřivkou. Na konci léčby bylo klinické zlepšení (ústup či zlepšení výtoku z nosu, kýchání, konjuktivitidy, zlepšení astmatických nebo kožních příznaku) pozorováno u 80 % pacientu.

Indikace

Levocetirizin je indikován pro léčbu příznaku spojených s alergickými onemocněními, jako je sezonní alergická rýma (včetně očních projevu), chronická alergická rýma nebo chronická kopřivka.

Zařazení do současné palety léčiv

Levocetirizin je účinný stereoizomer s významně vyšší farmakologickou aktivitou než mateřský cetirizin. Levocetirizin splňuje požadavky na bezpečné nesedativní antihistaminikum, neovlivňuje bdělost a psychomotorické funkce. Stejně jako cetirizin nemá riziko prodloužení QT intervalu, nežádoucí účinek, pro který byl stažen z klinické praxe terfenadin a astemizol.

Z farmakodynamických vlastností je třeba zmínit vysokou afinitu k histaminovému H1-receptoru (cca 2x vyšší než u racemického cetirizinu), dlouhodobě přetrvávající vazbu k tomuto receptoru a vysokou selektivitu, především oproti vazbě na muskarinové receptory.

Farmakokinetický profil levocetirizinu je charakterizován rychlým nástupem účinku (maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 0,5–1 h), vysokou biologickou dostupností, lineární farmakokinetikou, nepřítomností interakce s izoenzymy cytochromu P-450 a tím i nízkým rizikem lékových interakcí a malou interindividuální variabilitou.

Ve srovnávacích klinických studiích se ukázaly výhody levocetirizinu – rychlý nástup účinku a trvalý 24hodinový účinek, který jej favorizuje i proti druhému antihistaminiku III. generace, desloratadinu.

Kontraindikace

Podání levocetirizinu je kontraindikováno při přecitlivělosti na levocetirizin či některou složku přípravku. Kontraindikací je rovněž přecitlivělost na některý piperazinový derivát.

Nežádoucí účinky

V klinických studiích bylo podávání levocetirizinu bezpečné a dobře snášené. Např. ve studii Leynadiera a kol. [18] bylo sledováno 470 pacientu se sezonní alergickou rinitidou, kteří dostávali 2,5, 5, 10 mg levocetirizinu, nebo placebo. Ve skupině placeba hlásilo alespoň jeden nežádoucí účinek 39 pacientu (33 %), ve skupinách s ruzným dávkováním levocetirizinu to bylo 35 (30 %), 37 (32 %) a 53 (45 %) pacientu. Nežádoucí účinky byly mírné až střední intenzity, nejčastěji se jednalo o bolesti hlavy, sucho v ústech, únavu a ospalost.

Vliv levocetirizinu (jednorázová dávka i opakované podávání) na kognitivní a psychmotorické fukce zdravých dobrovolníku zkoumala studie Gandona a Allaina [9]. Byla použita celá škála psychometrických testu (critical flicker fusion, reakční čas, subjektivní stav bdělosti apod.). Na rozdíl od diphenhydraminu, který psychomotorické funkce zhoršoval, neodlišoval se levocetirizin od placeba. Podobné výsledky byly potvrzeny i v dalších studiích. Levocetirizin rovněž neovlivňoval schopnost řízení motorových vozidel.

Jedni z prvních zástupcu nesedativních antihistaminik, terfenadin a astemizol přestaly být ve druhé polovině 90. let minulého století používány v klinické praxi pro zvýšené riziko kardiotoxicity, především nebezpečí prodloužení QT intervalu. Při předávkování nebo při kombinaci s inhibitory cytochromu CYP 3A4 (např. makrolidová antibiotika, azolová antimykotika) bylo zvýšené nebezpeční maligních komorových arytmií. Mechanismus vzniku těchto arytmií spočívá v ovlivnění repolarizace blokádou K+ kanálu typu HERG1 [19]. Cetirizin je v tomto ohledu bezpečnou alternativou a samozřejmě to platí také pro levocetirizin. ®ádné ovlivnění intervalu QTc nebylo pozorováno u psu, kterým byl po 3 měsíce podáván levocetirizin v dávkách přesahujících až 700krát dávkování u člověka. Plazmatické koncentrace byly 600krát vyšší než ty, kterých je dosahováno po podání obvyklé dávky (5 mg). V otevřené studii se 45 zdravými dobrovolníky bylo sledováno EKG před podáním a 1, 2 a 24 hodin po podání 5 mg levocetirizinu. U 4 mužu a 4 žen došlo ke zvýšení QTc intervalu o 30–60 ms a u jednoho muže o více než 60 ms. Maximální hodnota intervalu QTc nepřekročila 440 ms.

Lékové interakce

Cílené interakční studie s levocetirizinem nebyly prováděny. Protože je levocetirizin z 80 % vyloučen v nezměněné podobě a není významně biotransformován v játrech (viz Farmakokinetické vlastnosti), je riziko lékových interakcí minimální.

Dávkování

Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta).

U starších lidí s postižením renálních funkcí se doporučuje upravit denní dávku podle hodnoty clearance kreatininu (Clkr). V rozmezí 30–49 ml/min 5 mg za 2 dny, při hodnotě nižší než 30 ml/min 5 mg za 3 dny a pod 10 ml/min je podání levocetirizinu kontraindikováno. U pacientu s poškozením jater není nutná žádná úprava dávkování.

Balení

(viz tab. 2)