Mifamurtid

Nově registrovaný lék mifamurtid nabízí po velmi dlouhé době rozšíření léčebných možností osteogenního sarkomu vysokého stupně malignity. Je v současné době indikován k léčbě resekovatelného nemetastatického osteosarkomu dětí, adolescentů a mladých dospělých ve věku od dvou do 30 let po makroskopicky radikálním chirurgickém výkonu. Je podáván jako součást pooperační léčby v kombinaci s adjuvantní/konsolidační polychemoterapií. Sdělení předkládá aktuální přehled dostupných informací o farmakodynamice, farmakokinetice a možnostech využití mifamurtidu v klinické praxi.

Úvod

Mifamurtid neboli muramyl tripeptid fosfatidyl ethanolamin (MTP-PE) je syntetický derivát muramyldipeptidu (MDP), který je v přírodě součástí buněčných stěn bakterií. MDP je nejmenší strukturální jednotka s imunogenním potenciálem, jež se vyskytuje ve stěně bakterií Bacillus Calmette-Guérin [1]. Látka byla objevena a zkoumána jako imunostimulans. MTP-PE má identické imunostimulační účinky jako přirozeně se vyskytující MDP. Jeho výhodou je nižší toxicita a delší biologický poločas [2]. Lipofilní forma navíc vykazuje vyšší aktivitu makrofágů a lidských monocytů než volný MDP [3]. MTP-PE se chová jako aktivátor povrchů. Mifamurtid je amfipatická molekula složená z hydrofilního muramyltripeptidu a z lipofilní části dipalmitoylfosfatidylethanolaminu zapouzdřená v lipozomu. Lipozomální část je složena z fosfatidylcholinu a syntetického fosfatidylserinu a je uspořádána podobně jako cibule, v několika vrstvách, na něž je navázána aktivní komponenta MTP-PE. Po proběhlé fagocytóze (monocyty, makrofágy) dochází k degradaci jednotlivých vrstev lipozomální složky, a tím k uvolnění aktivní látky (obr. 2).

Farmakologická skupina

Chemické a fyzikální vlastnosti

Mifamurtid je chemicky N-acetyl-muramyl--L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-(1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosforyl)-ethylamid (obr. 1). Je to bílý až téměř bílý homogenní lyofilizovaný prášek pro přípravu infuzní suspenze.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Farmakodynamický účinek spočívá v aktivaci makrofágů, indukci tumoricidních monocytů, zvýšení hladin cytokinů a dalších prozánětlivých molekul (obr. 3). Receptory rodiny NOD (NOD-1, NOD-2) jsou proteiny exprimované především na buňkách prezentujících antigen, jako jsou makrofágy, epitelové a dendritické buňky; jako rozpoznávací molekuly jsou součástí přirozené imunity proti bakteriálním infekcím [4]. MTP-PE se po intravenózní aplikaci specificky váže na NOD-2 [5, 6]. Primární exprese NOD-2 na myeloidních buňkách je pak zodpovědná za selektivní účinek mifamurtidu na monocyty a makrofágy, jejichž účinným aktivátorem je MTP-PE. Po aktivaci signálních drah cestou nukleárního faktoru (NF-κB) dochází k uvolnění látek způsobujících „chřipkový“, „flu-like“ syndrom, posléze pak k produkci řady cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12) včetně tumor nekrotizujícího faktoru (TNFα) [4, 7–12]. Dochází k vzestupu hodnot dalších sérových markerů imunitní stimulace (C-reaktivní protein, neopterin). Vlastní protinádorový účinek je založen na přímé i nepřímé aktivaci makrofágů a uvolňování tumoricidních faktorů [13]. Aktivace lidských monocytů mifamurtidem vede ke specifickému rozpoznání nádorových buněk současně s tím, že makrofágy nemají cytotoxické účinky vůči buňkám vlastním, což potvrdily studie in vitro [14, 15]. Vedle syntézy cytokinů a zánětlivých faktorů stimuluje mifamurtid expresi adhezních molekul včetně antigenu 1 asociovaného s funkcí lymfocytů (lymphocyte-function associated antigen 1, LFA-1) a intercelulární adhezní molekuly 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1) na monocytech. Tyto molekuly hrají svoji roli v přímé interakci s nádorovými buňkami [16].

Zcela detailní mechanismus účinku mifamurtidu však není dosud znám. Studie in vitro prokázaly inhibici nádorového růstu na myších a krysích modelech u plicních metastáz osteosarkomu, také u nádorů kůže, jater a fibrosarkomů [17–21]. Zásadní protinádorový efekt prokázal mifamurtid u spontánních osteosarkomů psů. Ve skupině s podáním mifamurtidu byla místem relapsu nejčastěji lokální recidiva na rozdíl od výskytu plicních metastáz ve skupině kontrolní [22, 23]. Existuje tedy předpoklad vyšší citlivosti plicních metastáz k makrofágům, jejichž aktivace a protinádorový účinek vykazují závislost na lokalizaci a především na velikosti nádorové masy. Tento předpoklad podporuje i fakt, že v případě rozsáhlé metastatické nádorové masy nádorů prsu psů i koček mifamurtid účinek neprokázal [24].

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuční studie na zvířatech prokázaly po intravenózním podání rychlou distribuci do specifických orgánů, především do plic, jater a sleziny [25]. Během sedmi dnů došlo k eliminaci látky, a to především močí. Obdobná data byla zjištěna v rámci humánních biodistribučních studií. Po intravenózním podání u 21 zdravých dospělých subjektů byl mifamurtid z plazmy rychle eliminován. Průměrná plocha pod křivkou (AUC) byla 17,0 ± 4,71 h x nM a hodnota vrcholové koncentrace (cmax) představovala 15,7 ± 3,72 nM. Za 6 hodin po injekčním podání radioaktivně značených lipozomů, které obsahovaly 6 mg mifamurtidu, byla radioaktivita detekována v játrech, slezině, nosohltanu, štítné žláze a v menší míře v plicích. Lipozomy jsou eliminovány z krevního oběhu především fagocytózou buněk retikuloendotelového systému. Střední poločas radioaktivně značeného materiálu byl bifázický s dobou trvání α-fáze okolo 15 minut a s terminálním poločasem přibližně 18 hodin [26].

U 14 hodnocených pacientů se časové křivky průměrných koncentrací celkového a volného mifamurtidu, které byly hodnoceny po první infuzi přípravku a po poslední infuzi o 11 nebo 12 týdnů později, téměř překrývaly a průměrné hodnoty AUC volného mifamurtidu po první a poslední infuzi byly obdobné. Tyto údaje potvrzují, že ani celkový, ani volný mifamurtid se během období léčby neakumuluje [8].Farmakokinetická data tedy prokazují po intravenózním podání mifamurtidu jeho rychlou distribuci do specifických orgánů i rychlou eliminaci z cirkulace bez známek akumulace v čase. Farmakokinetika mifamurtidu u pacientů s poškozením ledvin či jater nebyla vyhodnocena. U těchto pacientů je třeba zvýšené opatrnosti, protože informace o přizpůsobení dávky nejsou k dispozici. Je-li mifamurtid používán déle než chemoterapie, doporučuje se kontinuální sledování funkce ledvin a jater, a to až do ukončení veškeré léčby.

Klinické zkušenosti

Klinická bezpečnost a účinnost mifamurtidu byla zkoumána u 21 zdravých dospělých. Bylo provedeno několik studií fáze I a II s různými typy pokročilých neoplazií [8–12, 15, 26–27].Podkladem pro registraci léku pro léčbu vysoce maligního osteogenního sarkomu byla prospektivní randomizovaná studie fáze III provedená u nově zjištěného lokalizovaného onemocnění ve věkové skupině dětí až mladých dospělých [28]. Primárním cílem studie bylo porovnání účinnosti trojkombinačního režimu chemoterapie (cisplatina, doxorubin, vysokodávkovaný methotrexát) proti čtyřkombinačnímu režimu (s přidáním ifosfamidu). Dalším cílem bylo porovnání účinnosti léčby cytostatiky s přidáním a bez přidání mifamurtidu. Design studie byl v souladu s běžně užívanou klinickou praxí, kdy je aplikována indukční/předoperační/neoadjuvantní chemoterapie před samotným resekčním výkonem. Cílem je zmenšení nádorové masy, ovlivnění možných mikrometastáz a snaha o umožnění chirurgického výkonu s minimální invalidizací. Po chirurgickém výkonu pak následuje pooperační/konsolidační/adjuvantní chemoterapie. Mifamurtid byl zařazen jako součást pooperační léčby spolu s chemoterapií, a to dvakrát týdně po dobu 12 týdnů a  jedenkrát týdně po dobu dalších 24 týdnů. Přežití (OS, overall survival), doba bez známek nemoci (EFS, event free survival) a vedlejší účinky léčby (NÚL, nežádoucí účinky léků) patřily mezi základní sledované parametry.

V časovém rozmezí listopad 1993 až listopad 1997 bylo do studie INT0133 zařazeno 793 pacientů, z celkově 777 hodnotitelných pacientů byly u 91 pacientů detekovány vzdálené metastázy a u 24 pacientů byl nález označen za jasně chirurgicky neřešitelný. Sledovaný soubor 662 pacientů s lokalizovaným potenciálně operabilním vysoce maligním osteosarkomem tvořilo 301 žen a 361 mužů ve věku 2–30,6 roku v době stanovení diagnózy. Medián věku činil 13 let. Studie měla čtyři ramena, pacienti dostávali trojkombinaci či čtyřkombinaci cytostatik s mifamurtidem či bez něj. První výsledky byly publikovány v roce 2005, konečné pak v roce 2008 s mediánem sledování 7,9 roku. Ve sledovaném souboru neovlivnilo přidání ifosfamidu celkové přežití (p = 0,91). Statisticky signifikantní vliv na celkové přežití (p = 0,03, HR 0,71) vykazovalo přidání mifamurtidu k chemoterapii. Byla zaznamenána téměř 30% redukce rizika úmrtí. Ve skupině s lokalizovaným osteosarkomem přežívalo po šesti letech 78 % nemocných léčených mifamurtidem proti 70 % pacientů, kteří mifamurtid k chemoterapii nedostávali. Projevil se trend k prodloužení doby bez známek nemoci/události (EFS) v šestém roce od zahájení léčby (67 % vs. 61 %, p = 0,08).
Samostatně byla vyhodnocena i malá podskupina 91 pacientů s primárně metastatickou nemocí. Při přidání mifamurtidu k chemoterapii přežívalo pět let 53 % pacientů proti 39 % léčených samostatnou chemoterapií (p = 0,19, HR 0,69), tyto nadějné výsledky však vyžadují další verifikaci.

Zařazení do současné palety léčiv

Kostní sarkomy obecně patří svým výskytem mezi ultravzácné typy nádorů. Incidence osteosarkomu na území Evropy představuje přibližně tři nové pacienty na jeden milion obyvatel ročně. Křivka výskytu má bimodální charakter. Maxima dosahuje v období růstové akcelerace, tedy u velmi mladých nemocných, druhý (nižší) vrchol křivky je pak po 65. roce věku. Méně než 30 % pacientů je starších 30 let. Prognóza nízce maligních osteosarkomů je příznivá, radikální chirurgický výkon je metodou volby. Naopak vysoce maligní/konvenční osteogenní sarkom je nádorem s vysokou biologickou aktivitou, s agresivním lokoregio-nálním růstem a především s rizikem časné hematogenní diseminace. Až 20 % pacientů má metastázy v době stanovení diagnózy, u vysokého procenta pacientů je třeba jejich výskyt předpokládat. Před zavedením systémové chemoterapie, v éře obvykle jen amputačních výkonů, umíralo až 95 % pacientů do dvou let na vzdálené metastázy. Zásadní zlepšení přineslo zavedení systémové chemoterapie v posledních dvaceti letech minulého století, s nímž šlo ruku v ruce zdokonalení chirurgických metod. Celosvětově nejsou kontroverzní data: cisplatina, doxorubicin, vysokodávkovaný methotrexát a ifosfamid patří mezi cytostatika s prokázanou účinností v léčbě konvenčního osteosarkomu. Současná klinická praxe zahrnuje podání indukční chemoterapie, po které následuje chirurgický výkon se zhodnocením efektu chemoterapie (% nekróz) a následná chemoterapie. Ozařování má postavení metody doplňkové a je indikováno pouze v některých specifických situacích. Komplexní léčba všech kostních sarkomů by měla být vedena na specializovaných pracovištích, v rámci mezioborových týmů, tam, kde jsou s léčbou těchto velmi vzácných nádorů zkušenosti [29–32]. V současné době tato pracoviště udávají 5leté přežití u 65–75 % pacientů s lokalizovanou formou osteosarkomu. Výsledky léčby primárně metastatické nemoci (vyjma resekabilního plicního postižení) jsou nadále tristní, pět let přežívá 10–30 % nemocných. Podobně nepříznivé jsou vyhlídky pacientů s časnou progresí. Od konce osmdesátých let minulého století, tedy od zavedení polychemoterapie, se navíc prognóza této podskupiny pacientů zásadně nezměnila a zůstává nadále enormně nepříznivá. Mifamurtid je po velmi dlouhé době novým lékem, který by mohl znamenat další zlepšení léčebných výsledků pacientů s osteosarkomem. V současné době je schválen pro podání v rámci kombinované pooperační léčby u lokalizovaného vysoce maligního osteosarkomu po chirurgické resekci u mladých nemocných; pro podání u pacientů s primárně metastatickou formou nemoci nebo u pacientů relabujících/vyššího věku nejsou v současně době dostatečná data [28, 33, 34].

Indikace

Mifamurtid je indikován u dětí, mladistvých a mladých dospělých pro léčbu lokalizovaného resekovatelného osteosarkomu vysokého stupně malignity po makroskopicky kompletní chirurgické resekci. Používá se v kombinaci s pooperační chemoterapií sestávající z více léčiv. Bezpečnost a účinnost byla hodnocena ve studiích u pacientů, jimž byla počáteční diagnóza stanovena v období mezi 2. a 30. rokem věku [35].

Kontraindikace

Kontraindikací pro podání přípravku je hypersenzitivita na mifamurtid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, současné užívání cyklosporinu nebo jiných inhibitorů kalcineurinu a/nebo současné užívání velmi vysokých dávek nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, inhibitory cyklooyxygenázy) pro možnost ovlivnění imunitního systému.

Nežádoucí účinky

Tolerance podání mifamurtidu je velmi dobrá. Především jeho první aplikace je obvykle provázena vzestupem tělesné teploty, třesavkou či zimnicí. Paracetamol pak tvoří dostatečnou prevenci, navíc většina nemocných získává časnou toleranci k léčbě a tyto počáteční příznaky se obvykle již nevyskytují. U zdravých jedinců byly pozorovány dále bolesti hlavy, svalů, nevolnost, zvracení, tachykardie, změny tlaku či dyspnoe.Z dalších nežádoucích účinků byl zaznamenán vyšší výskyt poruch sluchu ve skupině pacientů léčených kombinací chemoterapie s mifamurtidem proti chemoterapii samotné (11,5 % vs. 7,1 %). Mifamurtid v kombinaci s jinými cytostatiky nezvyšoval jejich toxicitu, dávkování nemuselo být upraveno a podání je možné i v případě neutropenie.Zvláštní opatrnosti je třeba u nemocných s anamnézou astmatu či chronické plicní obstrukční choroby, kde lze zvážit profylaktické podávání bronchodilatancií. Přípravek by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou autoimunitního, zánětlivého nebo jiného onemocnění vaziva. Při očekávaném působení cytokinů je třeba cíleně sledovat možný vývoj artritidy, synovitidy či možného vzniku výpotků v jiných lokalizacích. Zvláštní opatrnost během podání je doporučována rovněž u jedinců s anamnézou nestabilního kardiovaskulárního onemocnění, vaskulitidy či žilního tromboembolismu v anamnéze. U těchto nemocných je doporučován také monitoring koagulace po prvním a několika dalších podáních léku.

Alergické reakce 4. stupně včetně vyrážky, dušnosti a hypertenze se vyskytly v rámci klinických studií velmi vzácně, odlišení skutečné etiologie těchto obtíží při předpokládaném vývoji protizánětlivé reakce je velmi obtížné. Podobně obtížná je detekce etiologie nevolnosti, zvracení a ztráty chuti k jídlu, pokud je mifamurtid podáván současně s chemoterapií.Celkový výskyt zaznamenaných nežádoucích účinků je uveden v tab. 1.

Lékové interakce

Přípravek mifamurtid nezvyšoval toxicitu dalších současně užívaných léčivých přípravků se známým vlivem na ledviny či játra. Neexistuje důkaz, že by ovlivňoval protinádorové účinky chemoterapie. Dle dostupných dat neovlivňuje metabolickou aktivitu ani transkripci cytochromu P450. Je doporučováno časově oddálit podávání mifamurtidu a doxorubicinu či jiných lipofilních léčivých přípravků, jsou-li použity ve stejném režimu chemoterapie. Je obecně kontraindikováno užití léku spolu s cyklosporinem či s dalšími inhibitory kalcineurinu pro předpokládaný účinek na fagocytární funkci makrofágů a mononukleárů ve slezině. Podobně by mifamurtid neměl být podáván při chronickém či pravidelném užívání kortikosteroidů. Je kontraindikováno užívání vysokých dávek nesteroidních antiflogistik (inhibitorů cyklooxygenázy), neboť mohou blokovat aktivující účinek mifamurtidu na makrofágy [35].

Těhotenství

O použití mifamurtidu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Přípravek by neměl být podáván během těhotenství nebo ženám, které neužívají účinnou hormonální antikoncepci. Rovněž o možném vylučování mifamurtidu do mateřského mléka nejsou dostupné žádné informace.

Dávkování

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě osteosarkomu. Doporučená dávka pro všechny pacienty je 2 mg/m2 tělesného povrchu. První aplikace by měla být podána co nejdříve po chirurgickém výkonu a po zhojení rány, ideálně do dvou týdnů. Prvních 12 týdnů je mifamurtid podáván spolu s chemoterapií 2krát týdně s minimálně 3denní pauzou mezi aplikacemi a dále 1krát týdně po dobu dalších 24 týdnů. Jde tedy o podání 48 aplikací v průběhu 36 týdnů [35–37].Není k dispozici dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti podání přípravku u dětí mladších dvou let stejně jako u pacientů starších 30 let.Před podáním musí být přípravek rekonstituován, přefiltrován pomocí přiloženého filtru a dále naředěn. Takto naředěná suspenze je homogenní, bílá až téměř neprůhledná lipozomální suspenze bez viditelných částic, bez pěny a tukových hrudek. Poté je přípravek podáván pomocí intravenózní infuze v průběhu 60 minut, bolusové podání není možné.

Další informace

Mifamurtid byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) 6. března 2009 jako přípravek pro léčbu lokalizovaného vysoce maligního osteogenního sarkomu po makroskopicky radikální resekci; v den schválení EMA mu byl přiznán status orphan drug. Do konce roku 2013 byl již podán v Evropě dalším více než 350 pacientům včetně pacientů v České republice, kde má od 1. 2. 2013 lék stanovenou úhradu. Od 1. 5. 2013 byl zařazen mezi vysoce inovativní léčebné přípravky (VILP) a od 9. 7. 2013 je jeho podání možné v onkologických centrech, která se na léčbu konvenčního osteosarkomu specializují (Praha, Brno). Jeho podání podléhá hlášení do celorepublikového registru, jež je mimo jiné i podmínkou úhrady plátcem léčebné péče.

Závěr

V zemích Evropské unie je mifamurtid indikován k léčbě resekovatelného lokalizovaného vysoce maligního osteosarkomu dětí, adolescentů a mladých dospělých po makroskopicky radikálním chirurgickém výkonu. Je součástí pooperační systémové léčby. V kombinaci s pooperační chemoterapií se podává dvakrát týdně v dávce 2 mg/m2 tělesného povrchu v 60minutové infuzi s odstupem nejméně tří dnů mezi aplikacemi, a to prvních 12 týdnů, následně pak jedenkrát týdně dalších 24 týdnů do maximálního počtu 48 infuzí v průběhu 36 týdnů. Mifamurtid má příznivý profil nežádoucích účinků, podání je možné ambulantní cestou.

Tato práce byla vytvořena za institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR Masarykovu onkologickému ústavu v roce 2013.