Mirabegron

Více než 400 milionů obyvatel planety trpí symptomy hyperaktivního močového měchýře (OAB – overactive bladder). V léčbě hyperaktivního močového měchýře jsou farmakologickou léčbou volby antimuskarinové látky, v České republice v první linii neretardované lékové formy, ve druhé linii dlouhodobě působící léčivé přípravky a jejich kombinace s léky první linie. Limitující pro terapii jsou především jejich nežádoucí účinky, které vedou k relativně nízké compliance pacientů. U části pacientů však není dosaženo dostatečného efektu i přes jejich dobrou spolupráci. Se zcela odlišným mechanismem účinku se nově setkáváme u mirabegronu, který je selektivním agonistou β3-adrenoreceptorů. Mirabegron byl vyvinut pro léčbu hyperaktivního močového měchýře.
Celosvětově bylo do randomizovaných studií s mirabegronem zařazeno více než 10 000 pacientů. Mirabegron v dávce 50 mg vedl k významnému zmírnění symptomů hyperaktivního močového měchýře (snížení počtu epizod inkontinence a počtu mikcí) ve srovnání s placebem, ale i ve srovnání s retardovanou formou močového spasmolytika (tolterodinem). Zmírnění symptomů vede ke zlepšení kvality života. Nežádoucí účinky jsou srovnatelné s podáním placeba. Mirabegron tak představuje novou terapeutickou možnost v léčbě hyperaktivního močového měchýře s dobrou účinností a snášenlivostí.

Farmakologická skupina

Je první molekulou, která ovlivňuje detruzor (hladkou svalovinu močového měchýře) cestou agonismu β₃-adrenergních receptorů. Chemický strukturní a sumární vzorec mirabegronu uvádí obr. 1.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Mirabegron je selektivní agonista β₃--adrenoreceptorů. Aktivací β₃-adrenoreceptorů v detruzoru dochází prostřednictvím enzymu adenylátcyklázy ke zvýšení koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) a k následnému uvolnění detruzoru. Výsledkem je zlepšení plnicí funkce močového měchýře (obr. 2). Mirabegron má nízkou aktivitu vůči dalším dvěma adrenoreceptorům β¹ a β₂, stejně tak i vůči ostatním receptorům (např. α_1A, M₂ a transportéry NA/DA). V lidském močovém měchýři jsou vysoce (až z 97 %) exprimovány právě β₃-adrenoreceptory (obr. 3) [1]. Na zvířecím modelu byl prokázán relaxační účinek a snížení frekvence močení. Po podání mirabegronu se zvýšil mikční objem a snížila se frekvence kontrakcí bez mikce, neměl však vliv na mikční tlak a objem reziduální moče. V průběhu plnicí fáze převládá stimulace sympatických nervů. Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, tím dochází k aktivaci β-adrenoreceptorů ve svalovině močového měchýře a k jejímu následnému uvolnění. Během mikční fáze je močový měchýř ovládán převážně parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin uvolněný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M₂ a M₃, tím navozuje kontrakci močového měchýře. Aktivace dráhy M₂ navíc inhibuje vzestup hladiny cAMP, vyvolaný prostřednictvím β₃-adrenoreceptorů. Aktivace β₃-adrenoreceptorů proto nezasahuje do mikčního procesu (obr. 4).

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání per os dosahuje mirabegron maximální plazmatické koncentrace (c_max) za 3–4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je 35 % při dávce 50 mg. Průměrná hodnota c_max a AUC se zvyšuje více než dávka, proporcionálně v celém rozpětí dávkování. V celkové populaci mužů a žen vedlo dvojnásobné zvýšení dávky z 50 mg na 100 mg mirabegronu ke zvýšení hodnoty c_max přibližně 2,9násobně a AUCtau 2,6násobně, zatímco čtyřnásobné zvýšení dávky z 50 mg na 200 mg mirabegronu zvýšilo hodnoty c_max přibližně 8,4krát a AUCtau 6,5krát. Ustálených koncentrací je dosaženo do 7 dnů při dávkování mirabegronu jednou denně.
Při pravidelném denním podávání je plazmatická koncentrace léčiva v ustáleném stavu přibližně dvojnásobná oproti podání jediné dávky.

Současné podání tablety o dávce 50 mg spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku snížilo c_max mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %. Potrava s nízkým obsahem tuku snížila c_max mirabegronu o 75 % a AUC o 51 %. Mirabegron je možné užívat v doporučené dávce spolu s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Distribuce

Mirabegron je rozsáhle distribuován v organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je přibližně 1670 l. Přibližně v 71 % se váže na proteiny lidské plazmy. Vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a α1-kyselému glykoproteinu. Mirabegron proniká do červených krvinek a koncentrace ¹⁴C-mirabegronu in vitro byla v erytrocytech dvojnásobná oproti plazmě.

Metabolismus

Biotransfomace mirabegronu probíhá více cestami – dealkylací, oxidací, glukuronidací a amidovou hydrolýzou. Mirabegron je hlavní cirkulující složkou po podání jediné dávky ¹⁴C-mirabegronu. V plazmě jsou detekovatelné dva hlavní metabolity – glukuronidy fáze 2, které představují 16 % a 11 % celkové expozice. Oba jsou farmakologicky neaktivní. Mirabegron neinhibuje metabolismus současně podávaných léčiv, která jsou metabolizována enzymy cytochromu P450. Omezenou úlohu v eliminaci mají CYP2D6 a CYP3A4 při oxidačním metabolismu. Kromě CYP3A4 a CYP2D6 jsou do metabolismu zapojeny butyrylcholinesteráza,
uridin difosfo-glukuronosyltransferáza (UGT) a pravděpodobně i alkoholdehydro-
genáza (ADH).

Exkrece

Závislost na věku a pohlaví

Klinické zkušenosti

Na studie fáze II (BLOSSOM [2]a DRAGON [3]) navázaly studie fáze III. Účinnost a bezpečnost byla ověřena ve 41 klinických studiích s více než 10 tisíci pacienty se symptomy dolních močových cest, kteří se účastnili studií fáze I, II a III; 622 z nich užívalo mirabegron déle než jeden rok.Studie fáze III 178-CL-046, 178-CL--047 a 178-CL-074 byly 12týdenní, studie 178-CL-049 byla roční. Všechny probíhaly v Evropě, Severní Americe a Austrálii.

Studie 046 je komparátorem kontrolovaná studie [4], v níž mirabegron v dávce 50 mg výrazně snížil frekvenci močení (ve srovnání s placebem, p < 0,05) a tolterodin ve standardní dávce (4 mg) nebyl v tomto cílovém ukazateli signifikantně účinnější než placebo. Mirabegron 50 mg dále významně (p < 0,05) zvýšil objem vymočené moči během jednoho vymočení a signifikantně (p < 0,05) snížil počet epizod inkontinence.
Studie 047 [5, 6] rovněž dokládá signifikantní snížení počtu epizod inkontinence za 24 hodin (-1,47 mirabegron vs. -1,13 placebo; p < 0,05) a výrazné snížení frekvence močení během 24 hodin (-1,66 mirabegron vs. -1,05 placebo; p < 0,05). Mirabegron v dávce 50 mg dále statisticky významně zvýšil objem vymočené moči (18,2 ml mirabegron vs. 7,0 ml placebo; p < 0,05).

Studie 074 [7] sledovala podání mirabegronu v dávce 25 nebo 50 mg vs. placebo. Mirabegron v dávce 25 mg i 50 mg signifikantně snížil počet epizod inkontinence za 24 hodin (-1,36 mirabegron 25 mg, -1,38 mirabegron 50 mg vs. -0,96 placebo; p < 0,05) a výrazně snížil frekvenci močení za 24 hodin (-1,65 mirabegron 25 mg, -1,60 mirabegron 50 mg vs. -1,18 placebo; p < 0,05), což byly předem definované primární cílové ukazatele této studie. Mirabegron v dávce 50 mg pak dále statisticky významně zvýšil objem vymočené moči (20,7 ml mirabegron 50 mg, 12,8 ml mirabegron 25 mg vs. 8,3 ml placebo; p < 0,05 pro 50 mg). Navíc mirabegron 50 mg zlepšil kvalitu života pacientů s OAB měřenou pomocí vizuální analogové škály TS-VAS (+1,88 mirabegron vs. +1,05 placebo; p < 0,001) nebo pomocí specifického dotazníku OAB-q (obtěžování symptomy OAB – výraznější snížení ve prospěch mirabegronu -18,8 vs. -16,0 placebo; p = 0,028).

Studie 049 [8], mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s paralelními skupinami, kontrolovaná aktivním komparátorem, dlouhodobě sledovala bezpečnost léčby mirabegronem. Celkový bezpečnostní profil mirabegronu byl velmi dobrý a srovnatelný s placebem a s výsledky zaznamenanými v ostatních kratších studiích fáze III. Mirabegron navíc znamenal 3–4krát nižší výskyt sucha v ústech (nejtypičtější a nejčastější nežádoucí účinek antimuskarinik) ve srovnání s tolterodinem. Mirabegron 50 mg si zachovával účinnost na všechny symptomy OAB po celou dobu sledování srovnatelnou s výsledky časově kratších studií fáze III. Metaanalýza tří studií fáze III s 4611 pacienty [9] dokládá lepší, odlišný bezpečnostní profil léčby a nižší výskyt:

• sucha v ústech ve srovnání s tolterodinem (1,7 % vs. 10,1 %) a s ostatními antimuskariniky (29,6 %);
• pruritu ve srovnání s tolterodinem (0,2 % vs. 1,4 %) a s ostatními antimuskariniky (15,4 %);
• retence moči ve srovnání s tolterodinem (0,1 % vs. 0,6 %) a s ostatními antimuskariniky (1,1 %). 

Nepřímé srovnání na základě Network meta-analysis s dostupnými antimuskariniky (Mixed Treatment Comparison; MTC) bylo provedeno s celkem 40 studiemi (26 033 pacientů). Grafy 1 a 2 srovnávají výskyt sucha v ústech a obstipace u pacientů léčených antimuskariniky, mirabegronem či placebem [10].

Zařazení do současné palety léčiv

Farmakologickou léčbou volby nemocných s příznaky OAB je podání močových spasmolytik. V první linii léčby jsou neretardované lékové formy (s okamžitým uvolňováním léčiva) oxybutynin, propiverin, trospium, tolterodin. Možné je i v první linii podání tricyklických antidepresiv; lze využít jejich kombinovaného účinku (centrální a periferní anticholinergní efekt, blokáda aktivity transportního systému na presynaptické membráně vychytávající zpětně noradrenalin a serotonin) a také centrálního sedativního účinku – imipramin. Možné je podání inhibitorů fosfodiesterázy 5. typu (PDI5) – tadalafil, sildenafil.

Pokud se nedostaví požadovaný efekt léčby nebo pacient léčbu netoleruje pro výskyt nežádoucích účinků, volí urolog nebo urogynekolog léčivé přípravky s prodlouženým uvolňováním účinných látek zařazených do druhé linie léčby – tolterodin, solifenacin, darifenacin, fesoterodin, oxybutynin v transdermální náplasti. V léčbě bývají k dotitrování účinku kombinovány léčivé přípravky 1. a 2. linie.
Po selhání 2. linie léčby část pacientů rezignuje a své obtíže [11, 12] řeší pouze preskripcí a používáním hygienických pomůcek. Po selhání veškerých možností farmakoterapie přichází na řadu chirurgická léčba, např. aplikace botulotoxinu do sliznice močového měchýře a různé augmentace močového měchýře (náhrada střevem nebo žaludkem).

Na podkladě podrobné analýzy III. fáze studie 046 u selektované skupiny pacientů s předcházející léčbou antimuskariniky, kteří přerušili terapii buď pro nedostatečnou snášenlivost nebo nedostačující účinek, zaznamenala přibližně polovina pacientů přínos z léčby mirabegronem (graf 3). Předchozí terapie zahrnovala tolterodin, solifenacin, oxybutynin, trospium, darifenacin, propiverin, fesoterodin [13].
Zdá se tedy, že máme k dispozici přípravek, který za dobré snášenlivosti může být využit při selhání 2. linie léčby hyperaktivního močového měchýře, eventuálně v kombinaci s předcházející terapií. Zkoušeny jsou i další přípravky ve skupině, např. solabegron [14].

Indikace

Mirabegron je indikován k symptomatické léčbě urgence, zvýšené frekvence močení a/nebo urgentní inkontinence, jež se mohou vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře (OAB).

Dávkování

Doporučená dávka pro dospělé pacienty je 50 mg mirabegronu jednou denně, s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Insuficience ledvin a jater

Jediná dávka mirabegronu 100 mg podaná u dobrovolníků s mírnou insuficiencí ledvin zvýšila c_max o 6 %, se střední insuficiencí ledvin o 23 % a se závažnou insuficiencí o 92 %. Mirabegron nebyl studován u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 či u pacientů na hemodialýze) nebo se závažným poškozením jater (Childovo-Pug-hovo skóre C), a proto se jeho používání u těchto skupin pacientů nedoporučuje.

Hypertenze

Pacienti s vrozeným nebo získaným prodloužením intervalu QT

Při používání mirabegronu v terapeutických dávkách nebylo v klinických studiích prokázáno klinicky relevantní prodloužení intervalu QT. Vzhledem k tomu, že pacienti se známou anamnézou prodloužení intervalu QT nebo pacienti, kteří užívají léky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, nebyli do těchto studií zařazeni, není účinek mirabegronu u těchto pacientů znám. Při podávání mirabegronu těmto pacientům je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Ovlivnění pozornosti

Kontraindikace

Lékové interakce

Mirabegron je transportován a metabolizován více cestami. Mirabegron je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterázy, uridin difosfo-glukuronosyltransferázy (UGT), efluxního transportéru P-glykoproteinu
(P-gp) a influxních organických kationových transportérů (OCT) OCT1, OCT2 a OCT3. Studie mirabegronu využívající lidské jaterní mikrozomy a rekombinantní lidské CYP enzymy ukázaly, že mirabegron je mírný a časově závislý inhibitor CYP2D6 a slabý inhibitor CYP3A [15]. Mirabegron při vysokých koncentracích inhiboval transport léku zprostředkovaný P-gp.

Účinek mirabegronu na transportéry

Jiné interakce