Mirtazapinum

Mirtazapin je antidepresivum ze skupiny antagonistu skupiny noradrenergních a specificky serotoninergních receptoru (NaSSA). Mechanismus účinku spočívá v pusobení na presynaptických a2-autoreceptorech (zvýšení uvolňování noradrenalinu do synaptických štěrbin) a zvyšování serotoninergní neurotransmise dvěma zpusoby (zvýšením aktivity serotoninergních neuronu stimulací a1-adrenoreceptoru a blokádou a2-heteroreceptoru). Účinnost mirtazapinu byla v rámci předregistračního řízení ověřena u více než 5 000 jedincu, u kterých byl srovnáván s placebem, tricyklickými antidepresivy a trazodonem. Srovnání s placebem demonstruje několik studií. Schválenou indikací jsou středně těžké a těžké epizody depresivní poruchy, zvláště spojené s insomnií, tenzí, anxietou a eventuální sexuální dysfunkcí. Léčba mirtazapinem je nemocnými velmi dobře snášena. Doporučená iniciální dávka mirtazapinu je 15 nebo 30 mg/den.

Farmakologická skupina

Mirtazapin je jediným zástupcem skupiny noradrenergních a specificky serotoninergních antidepresiv (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant – NaSSA) a jde o tetracyklický 6-aza derivát mianserinu, který vykazuje převážně noradrenergní pusobení. Svou chemickou strukturou se tyto látky zcela odlišují od ostatních existujících skupin psychofarmak.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Mirtazapin patří do chemické skupiny piperazinoazepinu a jedná o 1,2,3,4,10, 14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin. Látka je vyráběna ve formě racemické směsi S(+) a R(-)-enantiomeru, přičemž oba jsou farmakologicky aktivní.

Sumární vzorec: C17H19N3

Molekulová hmotnost: 265,35

Mirtazapin je bílý nebo krémově zbarvený krystalický prášek, který je obtížně rozpustný ve vodě a plně solubilní v metanolu a chloroformu.

Mechanismus účinku

Mirtazapin vykazuje unikátní mechanismus pusobení. Antidepresivní účinek souvisí zejména s jeho antagonistickým pusobením na presynaptických a2-autoreceptorech, čímž dochází ke zvýšenému uvolňování noradrenalinu do synaptických štěrbin, a tím k zesílení noradrenergní neurotransmise [1–4]. Mirtazapin současně zvyšuje serotoninergní neurotransmisi dvěma komplementárními mechanismy – zvýšením aktivity serotoninergních neuronu stimulací a1-adrenoreceptoru (umístěných na tělech serotoninergních neuronu) rostoucí koncentrací noradrenalinu [5] a blokádou a2-heteroreceptoru (umístěných na presynaptických částech těchto neuronu) [1–4,6,7]. Zvýšené uvolňování noradrenalinu a serotoninu, které je spojováno s terapeutickým účinkem, bylo potvrzeno mikrodialyzačními vyšetřeními mozku krys [2], přičemž zvýšení koncentrace serotoninu je výraznější oproti noradrenalinu. Pravděpodobně nejpodstatnější pro antidepresivní a anxiolytické pusobení mirtazapinu je specifické zesílení neurotransmise převážně cestou 5-HT1A-receptoru [8], přičemž 5-HT2- a 5-HT3-receptory jsou mirtazapinem blokovány.

Farmakodynamické vlastnosti

Mirtazapin vykazuje 10krát vyšší afinitu k centrálním presynaptickým a2-adrenoreceptorum než k centrálním postsynaptickým a periferním a2-receptorum. Dále byla zjištěna 30krát vyšší afinita k presynaptickým a2-adrenoreceptorum než k centrálním a periferním

a1-receptorum [10].

Mirtazapin je k dispozici ve formě racemické směsi, přičemž oba enantiomery jsou farmakologicky aktivní. S(+)-enantiomer blokuje a2-receptory a receptory 5-HT2 a R(-)-mirtazapin antagonizuje

5-HT3-receptory a přispívá k blokádě a2-heteroreceptoru [11]. S(+)-enantiomer je 20krát účinnější v pusobení na a2-receptory [12]. Schopnost obou enantiomeru antagonizovat histaminové receptory typu 1 (H1) označují někteří autoři za shodnou [13], jiní [12] shledali R(-)-mirtazapin v blokádě H1- a muskarinových receptoru 2 až 20krát účinnější než S(+)-formu.

Na rozdíl od antidepresiv typu selektivních inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které zpočátku redukují zážehy (firing) serotoninergních neuronu, mirtazapin okamžitě a trvale zesiluje zážehovou aktivitu těchto neuronu [6,7], a tím zvyšuje koncentraci serotoninu v synaptické štěrbině [1–4,6,14]. Při dlouhodobém podávání dochází k down-regulaci 5-HT2-receptoru a desenzitizaci a2-heteroreceptoru při zachování zvýšené serotoninergní neurotransmise [15].

Specifický antagonistický účinek na postsynaptických serotoninových receptorech typu 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 zvyšuje žádoucí antidepresivně a anxiolyticky pusobící stimulaci 5-HT1A-postsynaptických receptoru a současně zamezuje vzniku nežádoucích účinku obvykle vyvolaných zvýšenou stimulací těchto receptorových subtypu. Blokáda 5-HT2A-receptoru je odpovědná za zlepšení spánku, anxiolytický účinek a absenci výskytu sexuálních dysfunkcí při léčbě. Antagonistické pusobení na 5-HT2C-receptorech je anxiolytické, ale je spojeno s přírustkem tělesné hmotnosti. Antagonismus mirtazapinu vuči 5-HT3-receptorum zamezuje vzniku bolestí hlavy a gastrointestinálních potíží (nauzea a zvracení) [16]. Mirtazapin je charakterizován nízkou afinitou k muskarinovým dopaminovým receptorum a nemá signifikantní afinitu k 5-HT1A- a

5-HT1B-receptorum. Histaminový H1-antagonismus mirtazapinu zpusobující jeho sedativní vlastnosti muže být redukován noradrenergním pusobením při vyšších denních dávkách [17].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Mirtazapin je po perorálním podání rychle a kompletně vstřebáván z gastrointestinálního traktu a maximální sérové koncentrace (cmax) dosahuje asi za 2 hodiny [20]. Přítomnost běžné potravy nebo tučného jídla v žaludečním obsahu jen minimálně zpomaluje absorpci mirtazapinu [21] a nevyžaduje úpravu dávky. Jeho biologická dostupnost činí po jednotlivém nebo opakovaném podání 50–57 % [20]. Mirtazapin se nespecificky a reverzibilně váže na plazmatické bílkoviny z 85 % [11]. Plazmatické koncentrace jsou přímo úměrné podané doporučené terapeutické dávce [22] a pohybují se od 0,01 do 10 mg/ml, přičemž bývají u mladších mužu nižší ve srovnání s mladšími ženami a pacienty staršího věku obou pohlaví. Rovnovážné plazmatické koncentrace je dosaženo za cca 5 dnu [20,23], s 50% akumulací.

Biotransformace a eliminace

Mirtazapin je biotransformován v játrech zejména procesy demethylace a oxidace, které jsou následovány glukuronidovou konjugací [46]. Na formování hydroxymetabolitu se podílejí izoenzymy cytochromu P-450 1A2 a 2D6 (CYP 1A2 a 2D6), izoenzym 3A4 (CYP 3A4) zajišťuje demethylaci a N-oxidaci. Látka je tak biotransformována na 2 hlavní produkty, cestou CYP 3A4 na N-demethyl a N-oxid a CYP 1A2 a 2D6 na 8-hydroxymirtazapin, z nichž pouze první látka je farmakologicky aktivní. Účinnost N-demethylmirtazapinu je pruměrně 5–10krát menší než mateřské látky [24], takže k léčebnému účinku přispívá jen z cca 3–6 % a v séru dosahuje přibližně třetinové koncentrace mateřské látky. Biologický poločas eliminace má shodný s mirtazapinem [25–27]. Vzhledem k tomu, že metabolismus neprobíhá pouze cestou jednoho izoenzymu, jsou minimalizovány komplikace u pomalých metabolizéru CYP 2D6 [11].

Mirtazapin je z těla kompletně eliminován močí a stolicí v pruběhu několika dní po perorálním požití. Většina ze 100 % podané dávky je vyloučena do 4 dní [23]; močí je vyloučeno cca 85 % a stolicí kolem 15 % [27]. Farmakokinetika je lineární v dávkách 15–80 mg [22].

Biologický poločas eliminace

Biologický poločas eliminace (t1/2) mirtazapinu činí u zdravých osob 20–40 hodin [28] při podávání jednou denně, v závislosti na věku a pohlaví. U žen všech věkových kategorií je biologický poločas eliminice signifikantně delší než u mužu (pruměrně 37 hodin vs 26 hodin).  Poločas eliminace R(-)-enantiomeru je více než dvakrát delší než u S(+)-enantiomeru (pruměrně 18 hodin vs 10 hodin; [27] ), a proto je plazmatická koncentrace R-formy mirtazapinu zhruba třikrát vyšší než plazmatická koncentrace S-formy.

Insuficience jater [29] a ledvin [30] muže mít za následek snížení clearance mirtazapinu. Jaterní nebo renální insuficience mohou prodloužit biologický poločas eliminace až o 40 %, což muže mít za následek zvýšení plazmatické koncentrace.

Klinické zkušenosti

Podrobný přehled podává Švestka [31].

Účinnost mirtazapinu byla v rámci předregistračního řízení ověřena u více než 5 000 jedincu, u kterých byl srovnáván s placebem, tricyklickými antidepresivy a trazodonem. Srovnání s placebem demonstruje několik studií [32–34]. Mirtazapin se ve svém účinku měřeném Hamiltonovou psychiatrickou stupnicí pro posuzování deprese (HAMD) a Stupnicí Montgomeryho a Āsbergové (MADRS) liší od placeba již v prvním týdnu léčby, přičemž míra zlepšení narustá s postupujícím časem. Avšak v první slepé studii v porovnání s placebem se aktivní látka nelišila od placeba [34]. Metaanalýza placebem kontrolovaných studií potvrzuje antidepresivní účinnost a časný nástup účinku [35]. Metaanalytické částečně se překrývající srovnání účinnosti mirtazapinu a amitriptylinu [36,37] potvrdilo stejnou léčebnou účinnost obou látek oproti placebu.

V dalších klinických studiích byl mirtazapin shledán stejně účinným jako tricyklická antidepresiva amitriptylin [38–42] a clomipramin [43], více účinný z této skupiny byl pouze imipramin [44]. Při srovnání se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu byl mirtazapin shledán srovnatelně účinný jako fluoxetin [45], citalopram [46], paroxetin [47–49] a sertralin [50]. Podobného výsledku bylo dosaženo při srovnání s trazodonem [51,52], který je řazen mezi serotoninové antagonisty a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Od registrace byla dále účinnost mirtazapinu při léčbě těžkých depresivních poruch porovnávána s duálně pusobícím selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu venlafaxinen [53]. I v tomto případě lze považovat mirtazapin za látku se srovnatelnou účinností jako komparátor. Ve většině studií bylo v obou léčených skupinách povoleno flexibilní dávkování a zvyšování dávky v souladu s klinickou odezvou.

Duležitou vlastností antidepresiva je schopnost dlouhodobé účinnosti, přičemž doporučená doba léčby první epizody depresivní poruchy je 6–9 měsícu, druhé 2 roky, třetí již 5 let, a nemocní, kteří prodělali čtvrtou epizodu, by měli být již léčeni celoživotně. V oblasti antidepresivní terapie nejsou k dispozici data potvrzující účinnost léčby za dvojitě slepých podmínek v uvedených dlouhodobých časových intervalech prakticky pro žádnou léčebnou modalitu.

Mirtazapin byl hodnocen v poolované analýze 4 randomizovaných, dvojitě slepých studií při srovnání s amitriptylinem a placebem [54]. Po iniciálním 6týdenním léčebném období byli respondéři zařazeni do následné dvojitě slepé části studie trvající až dva roky. Při ukončení sledování bylo signifikantně více nemocných léčených mirtazapinem bez příznaku deprese (HAMD £7) než ve skupině amitriptylinu. Počet relapsu při léčbě mirtazapinem (8,6 %) byl signifikantně nižší než při léčbě amitriptylinem (21,5 %) a placebem (35,5 %). Podobné výsledky přinesla další dvojitě slepá studie trvající 40 týdnu [55]. Počet relapsu redukoval mirtazapin na polovinu oproti placebu (19,7 % vs 43,8 %) a tyto relapsy v placebové skupině navíc nastávaly signifikantně dříve (36 dní vs 48 dní).

Převod z jiných antidepresiv

V placebem kontrolovaných studiích má 30–45 % pacientu částečnou nebo malou odpověi na iniciální monoterapii antidepresivem a pouze jedna třetina dosáhne remise (HAMD £7) [56,57], což samozřejmě vyvolává zájem o zjišťování, zda odlišným nebo podobným mechanismem pusobící antidepresiva mohou být účinná právě v těchto skupinách nemocných. Pro upřesnění, k substituci (výměně) antidepresiva bychom měli přistupovat až po optimalizaci dávky (tj. užití maximální dávky a vyloučení a/nebo zohlednění negativního vlivu lékových interakcí).

Srovnatelnou účinnost prokázala dvojitě slepá studie, ve které byl podáván mirtazapin vs sertralin u jedincu bez odpovědi na předchozí terapii SSRI [58]. Dále někteří autoři referují o tom, že mirtazapin muže být účinný i u jedincu, u kterých předchozí antidepresivní léčba běžnými antidepresivy typu SSRI, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a/nebo bupropionem selhala [59–61].

Data z otevřených studií potvrzují, že převod ze SSRI na mirtazapin muže být ve valné většině případu proveden bez vymývací periody [62]. Pozor však na riziko aditivního serotoninergního pusobení až po dobu 1 týdne po ukončení léčby SSRI (u fluoxetinu až po dobu 5 týdnu!).

Strategie augmentace nebo kombinace s jinými antidepresivy

Jinou možností, jak přistupovat k řešení refrakterních depresivních epizod nebo epizod s pouhou parciální reakcí na léčbu, je použití augmentace (přidání jiné látky než antidepresiva) nebo kombinace (současné podávání více antidepresiv, většinou s odlišným mechanismem účinku). Právě kombinace zlepšuje nebo udržuje účinek prvotní léčby, případně urychluje nástup antidepresivního pusobení. Unikátní mechanismus účinku řadí mirtazapin mezi kandidáty pro tento typ léčby a první otevřené studie [59,63,64], ale i dvojitě slepé studie [65] podporují svými pozitivními výsledky tuto myšlenku. Mirtazapin byl většinou kombinován v dávkách 15–30 mg. Kombinovaná léčba s paroxetinem byla účinnější oproti léčbě samotným mirtazapinem nebo paroxetinem [66]. Kombinace s lithiem se jeví jako perspektivní u nemocných trpících refrakterními depresivními epizodami doprovázenými psychotickými příznaky [67].

Zařazení do současné palety léčiv

Účinnost mirtazapinu byla hodnocena i z hlediska účinku na některé z významných symptomu depresivní poruchy a také z pohledu účinnosti u depresivních poruch ruzné závažnosti.

Deprese spojená s nespavostí je velice častou formou tohoto onemocnění a insomnie trápí 80–90 % pacientu [68,69]. Dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie prováděná u zdravých dobrovolníku, u kterých byl 24 hodin zaznamenáván elektroencefalografický záznam, ukázala, že podání 30 mg mirtazapinu vyvolává změny spánkové architektury podobné amitriptylinu [70]. Došlo ke krácení doby do nástupu spánku, snížila se fragmentace spánku, prodloužila se doba pomalovlnného spánku (stadium 3 a 4) a prodloužila se latence REM fáze spánku. Ve druhé podobně koncipované studii bylo dosaženo zvýšení spánkové efektivity (poměr doby strávené v lužku a skutečného spánku), snížil se počet probuzení a jejich trvání [71]. Pomalovlnný spánek byl prodloužen, zatímco spánkové stadium 1 bylo zkráceno.

Depresivní nemocní reagují podobně, zlepšením parametru spánkové architektury a efektivity [72–75]. Ačkoliv mirtazapin zlepšuje kvalitu spánku zdravých i depresivních jedincu, nezdá se, že by docházelo k ovlivnění bdělosti následující den. Histaminergní pusobení v úvodu léčby je kompenzováno adrenolytickým pusobením [4,76].

Anxieta a agitovanost nemocných

Podobně jako poruchami spánku trpí depresivní jedinci nezřídka ruznými variantami úzkostné symptomatiky a/nebo jejími tělesnými (vegetativními) projevy. Porovnáme-li v rámci hodnocení poolované analýzy [77] depresivní pacienty, u kterých dominovala v klinickém obraze anxieta (položky škály HAMD 10 – úzkost duševní složka a 11 – úzkost tělesná složka ≥≥7,5), neklid (položka 9 ≥≥2), inhibice (položka 8 ≥≥2), nacházíme ve všech skupinách srovnatelný terapeutický účinek. Schopnost potlačit psychickou i tělesnou složku úzkosti u nemocných bez specificky prominující psychopatologie potvrdila poolovaná analýza srovnání s placebem a amitriptylinem [78]. Mirtazapin se ukázal jako signifikantně účinnější oproti placebu a srovnatelně účinný jako amitriptylin.

Blokáda 5-HT2-receptoru je považována za mechanismus axiolytického pusobení mirtazapinu [2,4]. Nástup anxiolytického účinku je odlišný od SSRI a SNRI, kdy dochází k iniciálnímu zvýšení úzkosti [79].

Těžké depresivní epizody

Účinnost mirtazapinu byla metaanalyticky potvrzena nejen v léčbě mírných (HAMD <25), ale i těžkých depresivních epizod (HAMD >25) ve srovnání s amitriptylinem [36] a clomipraminem [80].

Dystymie a sezonní afektivní porucha

Účinnost v léčbě dystymie prokázal prozatím mirtazapin v pilotní studii s 15 nemocnými [81] a u 8 nemocných trpících sezonní afektivní poruchou [42]. Dva nemocní trpící periodickou krátkou depresí také profitovali z léčby mirtazapinem [44]. Prukaz účinnosti u výše uvedených diagnostických jednotek je nezbytné prokázat studiemi s větším počtem nemocných.

Suicidiální úvahy

Problematické v tomto ohledu bývá, že ve většině klinických studií bývají nemocní se suicidiálními tendencemi vyloučeni ze sledování. Schopnost antidepresiv odstraňovat suicidiální úvahy u depresivních nemocných je hodnocena zejména podle míry změny v položce HAMD Sklony k sebevraždě. Hodnotíme-li nemocné, kteří skórují ≥≥3, dochází v této položce v pruběhu léčby mirtazapinem k signifikantní redukci ve srovnání s placebem, amitriptylin je srovnatelně účinný [84]. Opačný trend, tj. zvýšení skóre (z 0/1 v úvodu na 3/4 v závěru studie) se vyskytl velmi ojediněle.

Účinnost mirtazapinu v léčbě specifických skupin nemocných

Mirtazapin byl podáván za dvojitě slepých podmínek v kontrolovaných studiích více než 500 starších pacientu. Srovnání s amitriptylinem [42], trazodonem [85] a paroxetinem [48] přineslo poznání o srovnatelné účinnosti těchto látek. Mirtazapin je skupinou starších nemocných dobře snášen. častěji vyvolával sucho v ústech, obstipaci a závratě než u mladších osob [16].

Tělesně nemocní

Léčba organické depresivní poruchy (depresivní poruchy vznikající v souvislosti s tělesným onemocněním) mirtazapinem byla ověřována prozatím pouze v otevřených studiích. Například nemocní s nádorovými chorobami profitovali zmírněním depresivní symptomatiky, ale také došlo k redukci bolesti, nauzey, úzkosti, nespavosti a ke zvýšení chuti k jídlu [86–88]. Existují první otevřená sledování a pozitivní zkušenosti v populaci kardiologicky nemocných [89], koncipovány jsou dvojitě slepé studie v populaci nemocných po infarktu myokardu, což je skupina pacientu s vysokou incidencí organické depresivní poruchy [90].

Publikovány byly první kazuistické série dokumentující antipruriginózní účinek mirtazapinu u nedepresivních nemocných trpících chronickým pruritem [91], podobně referuje Davis a kol. u pruritu spojeného s maligní cholestázou, lymfomem a urémií [92].

Účinnost u dalších psychických poruch

Mimo svou hlavní indikaci je mirtazapin zkoušen v léčbě úzkostných poruch. Teoretickým východiskem je podíl serotoninergní a noradrenergní neurotransmise v etiopatogenezi těchto onemocnění. Současně muže přinášet účinek i jeho histaminergní sedativní pusobení.

Účelnost použití u panické poruchy podporují prozatím ojedinělé dvojitě slepé studie [93], otevřená sledování [94–96] a kazuistická pozorování [97].

Jedna dvojitě slepá [98] a jedna otevřená studie [99] zkoumala účinek u jedincu postižených posttraumatickou stresovou poruchou. Mirtazapin se ukázal jako schopný redukovat příznaky poruchy, ale studie je nutné replikovat a zvětšit počet nemocných. Podobně otevřené, randomizované srovnání se sertralinem [100] prokázalo u obou látek podobnou účinnost. Retrospektivní hodnocení kazuistické série 300 nemocných trpících posttraumatickou stresovou poruchou dokumentuje možnost redukce nočních úzkostných projevu (noční mury) mirtazapinem [101].

Objevují se také první pozorování účinnosti mirtazapinu u malých skupin nemocných s projevy sociální fobie [102] a generalizované úzkostné poruchy [103].

Mirtazapin byl podáván také skupinám pacientu trpících bolestivými syndromy – neuropatickou bolestí, bolestí hlavy (migrény, cluster headache) [104–107] včetně dvojitě slepé studie [108], přičemž antinociceptivní účinek je podložen studiemi se zvířaty a je odvozován od serotoninergního, noradrenergního a jiných mechanismu účinku [109].

Negativní příznaky schizofrenie patří obvykle k problematickým oblastem terapie schizofrenie a jejich léčba antidepresivy je vždy záležitostí velmi kontroverzní. Mirtazapin ve studiích se zvířaty zvyšuje účinnost antipsychotik a současně snižuje výskyt extrapyramidových nežádoucích účinku [110]. Ve dvojitě slepé studii u 30 nedepresivních nemocných trpících schizofrenií léčených haloperidolem byl mirtazapin porovnán s placebem a prokázal schopnost signifikantně redukovat negativní příznaky schizofrenie [111]. Zdá se tedy, že jeho schopnost redukovat negativní příznaky nesouvisí se zlepšením nálady nemocných.

Indikace

Schválenou indikací mirtazapinu jsou středně těžké a těžké epizody depresivní poruchy, zvláště spojené s insomnií, tenzí, anxietou a eventuální sexuální dysfunkcí. Anxiolytické pusobení mirtazapinu je dáno blokádou 5-HT2-receptoru a je zřejmé již první týden terapie. Indikovanost mirtazapinu u jiných než depresivních poruch (posttraumatická stresová porucha, úzkostné poruchy) nebyla dosud dostatečně prokázána.

Nežádoucí účinky

Léčba mirtazapinem je nemocnými velmi dobře snášena, což dokumentuje signifikantně nižší výskyt stížností léčených nemocných (67 %) na nějaký nežádoucí účinek ve srovnání s placebem (76 %) a amitriptylinem (87 %) [37]. Incidence ruzných typu nežádoucích účinku je signifikantně nižší při léčbě mirtazapinem než amitriptylinem (tab. 2, 3).

Prominující nežádoucí účinky vyplývají z receptorového pusobení mirtazapinu a zahrnují zejména antihistaminové pusobení rezultující v somnolenci, zvýšenou únavnost a chuť k jídlu a odpovídající zvyšování tělesné hmotnosti [113,114].

Jak již bylo komentováno výše, výskyt somnolence závisí na denní dávce a při <15 mg se liší od dávky >15 mg/den (55,9 % vs 14,8 %) [16]. Teoretickým zduvodněním je převaha antihistaminového pusobení při nižším dávkování, které při vyšších denních dávkách (15–45 mg) převáží noradrenergní účinek [17]. Zvýšení tělesné hmotnosti bylo zaznamenáno u 8–19 % nemocných, nejvíce u žen (<40 let) v iniciální fázi léčby [54]. Kromě antihistaminového pusobení je uvažováno o vlivu blokády 5-HT2-receptoru, případně o změnách v metabolismu tukové tkáně, které vedou ke sníženému odbourávání tuku. Pruměrný přírustek hmotnosti je udáván 1–2 kg [16].

K typickým projevum anticholinergního pusobení mirtazapinu patří sucho v ústech (25 % léčených) a obstipace (13 %), které se však vyskytovaly významně méně často než při terapii amitriptylinem [16]. V 6 % provázejí nemocné po zahájení léčby závratě.

Výhodou mirtazapinu je ve srovnání se SSRI nižší schopnost indukovat vznik gastrointestinálních obtíží, sexuálních dysfunkcí a pocení, bezpečnost při předávkování je srovnatelná [45,115]. Zejména oblast sexuálních dysfunkcí je v poslední době velmi citlivou oblastí, ke které se obrací pozornost, neboť klíčově ovlivňuje spolupráci nemocných. Mirtazapin vzhledem ke schopnosti blokády 5-HT2- a a2-receptoru [9] indukuje významně nižší množství těchto obtíží ve srovnání s placebem nebo amitriptylinem [16]. Někteří autoři úspěšně převádějí nemocné trpící sexuálními dysfunkcemi při terapii SSRI na léčbu mirtazapinem [116]. Samotný mirtazapin stojí podle některých autoru za problémem sníženého libida u 1–7 % léčených, ale problematické bývá odlišit vliv vlastního onemocnění – depresivní poruchy [37,117,118].

Při srovnání s venlafaxinem [53] prezentovalo více nemocných léčených látkou typu SNRI nauzeu, zácpu a pocení, léčení mirtazapinem častěji trpěli suchostí v ústech.

Dosud nebylo prokázáno, že by mirtazapin ovlivňoval parametry kardiovaskulárních funkcí [15,113]. Švestka [31] udává, že existuje jediná cílená studie s 8 depresivními pacienty, kdy mirtazapin nenormalizoval vegetativní kardiovaskulární dysfunkci a vedl k signifikantnímu vzestupu srdeční frekvence a poklesu variability srdeční frekvence [119].

Není dokumentováno, že by mirtazapin pusobil významně prokonvulzivně, klinické projevy epileptické paroxysmální symptomatiky byly zaznamenány u 0,04 % léčených.

Schopnost indukce tzv. afektivního přesmyku do mánie je udávána u 0,26 % léčených, přesto jeho podávání vyžaduje opatrnost u pacientu s anamnestickým výskytem mánie, ev. hypomanie [16].

V předregistračních studiích se vyskytl jeden případ závažné neutropenie a dva případy agranulocytózy z celkového počtu 2 796 léčených pacientu (0,1 %). Incidence je tedy odhadována na 1,1 na 1 000 léčených pacientu [112], s intervalem spolehlivosti 95 %. Léčba mirtazapinem by proto měla být okamžitě přerušena, pokud se u pacienta objeví horečka, bolest v krku, stomatitis nebo jiné známky infekce s poklesem leukocytu v krevním obraze [112].

Asi u 2 % léčených muže dojít k přechodnému zvýšení aktivity aminotransferáz a zřídka k lehkému zvýšení cholesterolu (u 15 % pacientu ve srovnání s placebem) a triglyceridu (u 6 % pacientu ve srovnání s placebem) [15].

Při abruptním přerušení léčby, zvláště při vyšším dávkovacím schématu, se muže manifestovat tzv. syndrom z odnětí, charakterizovaný závratěmi, nauzeou, cefalalgií, únavností, anxietou, insomnií a paresteziemi [120].

Kontraindikace

Mirtazapin se nesmí používat u pacientu se známou přecitlivělostí na mirtazapin nebo na pomocné látky přípravku. Kontraindikováno je současné podávání mirtazapinu s inhibitory monoaminooxidázy jakéhokoliv typu.

Lékové interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Byly popsány případy závažných až fatálních reakcí u pacientu užívajících mirtazapin v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) a u pacientu, kteří právě přerušili léčbu mirtazapinem a ihned zahájili léčbu inhibitory MAO. Klinické projevy připomínaly tzv. serotoninový syndrom zahrnující nauzeu, zvracení, návaly, závratě, tremor, myoklonus, rigiditu, pocení, hypertermii, vegetativní dysbalanci s rychlým kolísáním vitálních funkcí, změny duševního stavu od agitovanosti až po kóma. Mirtazapin by proto neměl být užíván současně s žádným z inhibitoru MAO nebo by jeho podávání mělo mít odstup dvou týdnu od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory MAO. Při změně z dosavadní terapie reverzibilním inhibitorem MAO moclobemidem na mirtazapin je doporučována vymývací perioda 3 dny, naopak 3–5 dní!

Látky metabolizované izoenzymy cytochromu P-450 (1A2, 2D6, 3A4)

Podle údaju získaných in vitro je mirtazapin velmi slabým kompetitivním inhibitorem enzymu CYP P450 1A2, 2D6 a 3A4. Mirtazapin je výrazně metabolizován enzymy CYP 2D6 a CYP 3A4 a v menší míře enzymem CYP 1A2. Studie interakce u zdravých dobrovolníku neprokázala žádný vliv paroxetinu, inhibitoru enzymu CYP 2D6, na farmakokinetiku mirtazapinu ve stabilizovaném stavu. Účinky inhibitoru enzymu CYP 3A4 na farmakokinetiku mirtazapinu in vivo nejsou známy. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při podávání silných inhibitoru enzymu CYP 3A4, jako jsou inhibitory proteázy HIV, azolová antimykotika, erythromycin společně s mirtazapinem. Carbamazepin, induktor CYP 3A4, zvyšuje clearance mirtazapinu zhruba dvojnásobně, a dochází tak k následnému snížení plazmatické koncentrace o 45–60 %. Při současném podávání carbamazepinu nebo jiného induktoru metabolismu (např. rifampicinu nebo phenytoinu) [121] společně s mirtazapinem muže být nezbytné zvýšit dávku mirtazapinu. Pokud je léčba induktorem ukončena, je nutné dávku mirtazapinu snížit. Při současném podávání s cimetidinem dojde ke zvýšení biologické dostupnosti o více než 50 %. Dávku mirtazapinu je nutno snížit při současném zahájení léčby cimetidinem nebo zvýšit při ukončení léčby cimetidinem.

Ve studiích interakce in vivo neovlivňoval mirtazapin farmakokinetiku risperidonu [122] nebo paroxetinu [123] (substrátu CYP 2D6), carbamazepinu [124] (substrát CYP 3A4), amitriptylinu [125] ani cimetidinu [126].

Lithium, perorální kontraceptiva, antibiotika, analgetika a antikoagulancia

U osob současně užívajících tato léčiva nebyly pozorovány žádné relevantní klinické účinky nebo změny farmakokinetiky.

Antipsychotika

Při kombinaci s antipsychotiky bychom měli preferovat léčiva nepusobící antihistaminově, případně anticholinergně, a neinhibující izoenzymy cytochromu

P-450 typu 1A2, 2D6 a 3A4.

Warfarin

Přidání mirtazapinu ke stabilizované léčbě warfarinem muže vést k malému zvýšení INR (International Normalized Ratio). Vzhledem k minálmímu vlivu je však tato léková interakce považována za klinicky irelevantní [127].

Látky s tlumivým účinkem na CNS a alkohol

Absorpce alkoholu nebyla současnou administrací mirtazapinu ovlivněna, ale v kombinaci muže docházet k zesílení tlumivých účinku obou látek na centrální nervový systém [25,28]. Pacienty je z tohoto duvodu nutno poučit, aby se při léčbě vyvarovali požívání alkoholu. Podobně muže mirtazapin narušovat psychomotorické tempo při konkomitantním podávání s benzodiazepiny, aniž by byla ovlivněna farmakokinetika mirtazapinu nebo diazepamu. Proto je při předepisování těchto léčiv společně zapotřebí zvláštní opatrnosti [128].

Těhotenství a lakatce

Ačkoliv studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek mirtazapinu, není podávání vzhledem k nedostatku údaju v graviditě a laktaci doporučeno. Publikováno je několik kazuistik nekomplikovaného pruběhu těhotenství při léčbě [129,130]. Podle experimentu na zvířatech dochází k vylučování jen velmi malého množství mirtazapinu do mléka, avšak nedoporučuje se užívat mirtazapin během kojení. Těhotné a kojící ženy mohou mirtazapin užívat jen po zvážení prospěchu pro matku a rizika pro plod.

řízení motorových vozidel a práce vyžadující zvýšenou pozornost

Při léčbě mirtazapinem dochází k mírnému ovlivnění pozornosti, koncentrace a psychomotorických funkcí. Pacienti léčení antidepresivy by se měli vyvarovat potenciálně nebezpečných činností vyžadujících pozornost a dobré soustředění, jako je např. řízení motorových vozidel nebo obsluha stroju. Tyto činnosti je možno vykonávat pouze na základě výslovného souhlasu lékaře. Výrobce na základě zkoumání ovlivnění psychomotorických funkcí mirtazapinem v dávkách 15 a 30 mg [131] nedoporučuje řízení motorových vozidel či obsluhu stroju při léčbě mirtazapinem.

Předávkování

V rámci klinického zkoušení byl mirtazapin podáván 8 zdravým dobrovolníkum ve vyšších dávkách do 315 mg [16] a ani u jednoho nebyly zaznamenány klinicky významné změny vitálních funkcí nebo na elektrokardiogramu. Do roku 2002 bylo registrováno celkem 99 případu předávkování. Projevem předávkování nebylo ve většině případu respirační nebo kardiální selhání, ale somnolence a dezorientace. 23 případu mělo letální pruběh, z nich se v 17 případech jednalo o kombinovanou intoxikaci, u 6 zbylých případu nebyly informace prukazné. Nejvyšší dokumentovanou požitou dávkou je 2 100 mg (40násobek doporučené denní dávky!), kterou pacient přežil bez dalších následku [112]. Jiný nemocný požil 1 500 mg a 1 litr vína [132] a také došlo k plné restituci zdravotního stavu. Léčba intoxikace je symptomatická, zahrnuje výplach žaludku a podpurnou léčbu.

Dávkování

Doporučená iniciální dávka mirtazapinu je 15 nebo 30 mg/den. Tato dávka bývá velmi dobře snášena [72]. Postupným zvyšováním denní dávky v závislosti na individuální reakci pacienta by mělo být dosaženo optimální klinické odezvy. Maximální dávka je 45 mg/den. Doporučená dávka pro starší nemocné se neliší od dávky doporučované pro dospělé. Mirtazapin není doporučen pro léčbu dětí. Léčba starších nemocných, často komplikovaná přítomností komorbidity nebo komedikace, není výrazněji omezena, neboť látka má příznivý interakční potenciál a její bezpečnost byla prověřena u řady somaticky nemocných pacientu.

Paradoxně má mirtazapin nejsilnější histaminovými receptory zprostředkovaný sedativní účinek v dávkách nižších než 15 mg. Jeho míra však muže být snížena noradrenergním pusobením dávek vyšších než 15 mg. Někteří autoři proto doporučují zahájit léčbu dávkami 30 mg [133], neboť je shodný výskyt somnolence a únavnosti, pouze výskyt závratí byl v prvním týdnu dvojnásobný, přičemž tento rozdíl se ztrácí druhý týden léčby; současně po léčbě vyššími dávkami došlo k rychlejší úpravě spánku.

Mirtazapin je doporučeno užívat jednou denně, nejlépe večer. Potrava s vysokým obsahem tuku muže oddálit nástup nejvyšších hodnot plazmatických koncentrací, ale nemá vliv na celkové parametry absorpce nebo eliminace [21].

Tablety rychle rozpustné v ústech

Jednou ze současných cest zvyšujících snášenlivost léčby nemocnými je vývoj nových lékových forem již existujících antidepresiv. Nové lékové formy, ačkoliv se nezdá, že by disponovaly výrazně odlišnou klinickou účinností, mohou zvýšit spolupráci pacientu. Rychle rozpustné tablety mirtazapinu jsou bioekvivalentní normálním tabletám [134], rozpouštějí se na jazyku do 30 sekund a mají pomerančovou chuť. Rychle rozpustná tableta se skládá z drobných potažených pelet aktivní látky, které jsou navzájem stmeleny vodou rozpustnou substancí, která má i chuťovou složku. Běžné tablety jsou polykány celé a rozpouštějí se v žaludku, zatímco v ústech rozpustné tablety se rozpadají na drobné pelety již v této etáži trávicího traktu, což usnadňuje polykání. Další výhodu lze spatřovat v tom, že není třeba rychle rozpustné tablety zapíjet vodou a jejich užívání je tak diskrétnější. První studie potvrzují také rychlou a spolehlivou účinnost v běžné klinické praxi, ve srovnání s antidepresivy typu SSRI [50].

Balení

(viz tab. 4)