Naltrexon/bupropion

Souhrn:
Naltrexon/bupropion (Mysimba) je nové centrálně působící antiobezitikum. Tato fixní kombinace (v tabletě s prodlouženým uvolňováním) je v léčbě obezity velmi účinná, neboť obě její složky se v terapeutickém efektu vzájemně doplňují. Bupropion je inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu a naltrexon antagonista opioidních receptorů. Bupropion uvolňuje hormon stimulující alfa melanocyty (alpha‑melanocyte stimulating hormone, α‑MSH), který působí anorekticky, a beta endorfiny, jež vytvářejí zpětnou inhibiční vazbu a tlumí anorektický efekt. Úbytek tělesné hmotnosti je zapříčiněn α‑MSH, jehož působení zesiluje naltrexon, který blokuje inhibiční účinek beta endorfinů. Právě kombinace léčiv má výrazný efekt na hmotnost a další složky meta­bo­lického syndromu. Proběhla už rovněž studie s velmi zajímavým pozitivním kardiovaskulárním účinkem v prvních měsících léčby kombinací ­naltrexon/bu-­propion. Do české obezitologie a diabetologie tak vstupuje nová účinná fixní kombinace, která ukončuje téměř desetileté období s omezeným přístupem k podávání centrálně působících antiobezitik.

Key words: anti‑obesity drugs – bupropion – naltrexone – obesity – diabetes – metabolic syndrome – cardiovascular effect.

Summary:
Naltrexone/bupropion (Mysimba) is a new centrally acting anti‑obesity medication. It is a fixed combination of two drugs (in prolonged release tablet) that is higly effective in obesity treatment because of synergistic therapeutic effect of both its components. Bupropion acts as both dopamine, and norepinephrine reuptake inhibitor. Naltrexone is an opioid receptor antagonist. Bupropion releases alpha‑melanocyte stimulating hormone (α‑MSH) causing loss of appetite, while at the same time stimulates the release of beta‑endorphins creating negative feedback to supress anorexic effect. Weight loss is caused by α‑MSH supported in its action by naltrexone which blocks inhibitory effect of beta endorphins. It is the combination of the two drugs that has a significant effect on body weight and other components of the metabolic syndrome. Very interesting beneficial cardiovascular effect in the first few months of naltrexone/bupropion treatment has been shown by clinical trial. Introduction of this new effective fixed drug combination into the Czech obesitology and diabetology community announces the end of almost ten years lasting period of limited access to centrally acting anti‑obesity drugs.

Farmakologická skupina

Přípravek patří do farmakoterapeutické skupiny A08AA, centrálně působící léčiva k terapii obezity, ATC kód: A081162 (bupropion a naltrexon). Základní informace o přípravku uvádíme podle Souhrnu údajů o přípravku [1].

Léková forma

Naltrexon/bupropion (Mysimba) je k dispozici ve formě tablety s prodlouženým uvolňováním (8 mg/90 mg). Jedna tableta obsahuje naltrexoni hydrochloridum 8 mg, což odpovídá naltrexonum 7,2 mg, a bupropioni hydrochloridum 90 mg, což odpovídá bupropionum 78 mg. Jedná se o modrou, bikonvexní, kulatou tabletu o průměru 11,9 mm s vyraženým nápisem „NB  890“ na jedné straně.

Mechanismus účinku‚ farmakodynamika

Přesné neurochemické vlivy kombinace naltrexon/bupropion potlačující chuť k jídlu nebyly do detailu objasněny, její předpokládaný mechanismus účinku ilustruje obrázek 1. Léčivý přípravek má dvě složky: naltrexon, μ opioidního antagonistu, a bupropion, slabý inhibitor neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Uvedené složky ovlivňují dvě hlavní oblasti mozku, konkrétně nucleus arcuatus hypothalami a dopaminergní mezolimbický systém odměny. Bupropion řídí v nucleus arcuatus hypothalami neurony proopiomelanokortinu (proopiomelanocortin, POMC), které uvolňují hormon stimulující alfa melanocyty (alpha melanocyte stimulating hormone, α MSH) působící na receptory melanokortinu 4. Pokud se vyplaví α MSH, neurony POMC zároveň uvolňují beta endorfin, endogenního agonistu μ opioidních receptorů. Vazba beta endorfinu na μ opioidní receptory v neuronech POMC zprostředkovává negativní zpětnovazební smyčku k těmto neuronům, což vede k poklesu vyplavování α MSH. Blokování uvedené inhibiční zpětnovazební smyčky naltrexonem je navrženo k usnadnění silnější a déletrvající aktivace neuronů POMC a tím ke zvýšení účinku bupropionu na energetickou rovnováhu. Předklinické údaje naznačují, že naltrexon a bupropion mohou mít při souběžném podání v této oblasti více než aditivní účinky na snížení příjmu potravy.

Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky studie relativní biologické dostupnosti s jednorázovou dávkou přípravku u zdravých jedinců prokázaly, že kombinované tablety jsou bioekvivalentní tabletám naltrexonu s okamžitým uvolňováním (IR) nebo bupropionu s prodlouženým uvolňováním (ER) podávaným jako samostatné látky.

V návaznosti na jednorázové perorál­ní užití kombinovaných tablet naltre­xon/bupropion zdravými osobami bylo dosaženo vrcholové koncentrace (c_max) naltrexonu a bupropionu přibližně dvě, resp. tři hodiny po podání. Na základě měření plochy pod křivkou sérové koncentrace (AUC) nebyly zjištěny žádné rozdíly v biologické dostupnosti naltrexonu nebo bupropionu při podání v kombinaci ve srovnání se samostatným podáním obou látek. Avšak vzhledem k prodlouženému charakteru uvolňování léčiva v případě kombinace byla výrazně snížena hodnota maximální plazmatické koncentrace pro naltrexon ve srovnání s 50 mg naltrexon hydrochloridu IR podávaného samostatně (přibližně dvojnásobný rozdíl po úpravě dávky). Hodnota c_max bupropionu v kombinaci naltrexon/bupropion (180 mg bupropion hydrochloridu) byla ekvivalentní hodnotě c_max bupropionu ER (150 mg bupropion hydrochloridu), což ukazuje, že hodnota c_max bupropionu dosažená léčbou kombinací naltrexon/bupro­pion (360 mg bupropion hydrochloridu denně) je srovnatelná s hodnotou dosaženou za použití komerčně dostupného bupropionu ER (300 mg bupropion hydrochloridu denně) podaného samostatně.

Naltrexon a bupropion jsou dobře absorbovány z gastrointestinálního traktu (z více než 90 %), avšak naltrexon má významný efekt prvního průchodu játry, a tedy omezenou systémovou biologickou dostupnost s pouze 5–6 % dosahujícími systémové cirkulace. Pokud byla kombinace naltrexon/bupropion podávána s vysoce tučným jídlem, hodnoty AUC a c_max pro naltrexon se zvýšily 2,1násobně, resp. 3,7násobně, a hodnoty AUC a c_max pro bupropion 1,4násobně, resp. 1,8násobně.

Vazba na plazmatické bílkoviny není u naltrexonu (21 %) ani u bupropionu (84 %) rozsáhlá, což ukazuje nízký potenciál pro lékové interakce při vytěsňování. V návaznosti na jednorázové perorální podání kombinovaných tablet naltrexon/bupro­pion zdravým jedincům byl průměrný eliminační poločas (t_½) přibližně 5 hodin pro naltrexon a 21 hodin pro bupropion.

Hlavní metabolit naltrexonu představuje 6 beta naltrexol. Ačkoliv je méně účinný než naltrexon, eliminuje se ­pomaleji, a proto cirkuluje v mnohem vyšších koncentracích. Naltrexon a 6 beta naltrexol nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 a studie in vitro neukazují na existenci možné inhibice nebo indukce důležitých izoenzymů. Naltrexon je primárně metabolizován na 6 beta naltrexol pomocí dihydrodiol dehydrogenáz.

Naltrexon a jeho metabolity jsou vylučovány především ledvinami (37‒60 % dávky). Odvozená hodnota pro renální exkreci naltrexonu po perorálním podání upravená pro vazbu plazmatické bílkoviny je 89 ml/min. Enzym odpovědný za hlavní cestu eliminace není znám. Vylučování stolicí je vedlejší eliminační cestou.

Bupropion je z velké části metaboli­zo­ván na tři aktivní metabolity: hydro­xy­bupropion, treohydroxybupropion a ery­tro­hydroxybupropion. Tyto metabolity mají delší eliminační poločasy než bupropion a akumulují se ve větší míře. Nálezy in ­vitro naznačují, že CYP2B6 je hlavním izoenzymem podílejícím se na tvorbě hydroxybupropionu, zatímco podíl CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a 2E1 je výrazně nižší. Naproti tomu tvorba treohydroxybupropionu byla v odborné literatuře popsána jako zprostředkovaná 11 beta hydroxysteroid dehydrogenázou.

V případě cirhózy je systémová expozice významně vyšší u bupropionu a jeho metabolitů (dvoj  až trojnásobně) a naltrexonu (až 10násobně) u pacientů vykazujících středně těžké až těžké poškození jater. Naltrexon/bupropion je proto kontraindikován u nemocných s těžkou poruchou funkce jater a jeho podávání se nedoporučuje u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Na základě informací z publikované literatury je systémová expozice rovněž významně vyšší u obou složek kombinace a jejich metabolitů u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením ledvin. Naltrexon/bupropion je kontraindikován u nemocných s terminálním selháním ledvin nebo s těžkou poruchou funkce ledvin a jeho podávání není doporučeno u osob se středně těžkým poškozením ledvin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky kombinace naltrexon/bupropion na pokles tělesné hmotnosti, její udržení, obvod pasu, stavbu těla, na markery kardiovaskulárních a metabolických parametrů souvisejících s obezitou a na pacientem hlášená hodnocení byly zkoumány ve dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných placebem (rozmezí BMI 27–45 kg/m²). Z množství provedených sledování, jež shrnuje graf 1 a tabulka 1, ukazuje například studie Waddena a kol. [3] až 9% pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) v průběhu ročního podávání kombinace naltrexon/bupropion. Pokles tělesné hmotnosti byl zaznamenán v průměrné hodnotě 5 % za rok. Randomizovaná zaslepená kardiovaskulární studie [4] zahrnovala 4 544 pacientů, jimž bylo podáváno placebo, a 4 456 pacientů, kteří dostávali naltrexon v dávce 32 mg denně a bupropion v dávce 360 mg denně. Poměrně vysoký byl průměrný věk pacientů (61 let), 32,1 % mělo anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, 85 % bylo diabetiků, průměrný BMI byl 36,6 kg/m². Zjištěná redukce rizika byla v průběhu léčby antiobezitikem signifikantní ‒ HR (hazard ratio, poměr rizik) = 0,59, resp. 0,89 po dosažení 25 %, resp. 50 % předpokládaného počtu kardiovaskulárních příhod. Autoři uzavírají tím, že bude třeba upřesnění prostřednictvím dalších sledování, protože ve studii nebylo dosaženo původně uvažovaného počtu příhod.

Účinek u pacientů s diabetem

Hollanderova studie, která byla publikovaná v časopise Diabetes Care [5], hodnotila podání 32 mg naltrexonu IR a 360 mg bupropionu ER u obézních pacientů a pacientů s nadváhou trpících diabetem 2. typu s podáním i bez podání perorálních antidiabetik. Během 56 týdnů v zaslepené, placebem kontrolované studii zahrnující 505 pacientů klesla tělesná hmotnost v průměru o 5 % a hodnota HbA_1c o 0,6 %.

Účinek u pacientů s metabolickým syndromem

V další studii [6] byl podrobně zkoumán vliv na složky metabolického syndromu a další rizikové faktory aterosklerózy. Ve sledování došlo k poklesu hmotnosti až o 8 % a byl zaznamenán velmi komplexní účinek v případě metabolického syndromu i aterosklerózy: BMI, obvod pasu, koncentrace triglyceridů, koncentrace HDL i LDL cholesterolu, hodnota C reaktivního proteinu, výše inzulinemie, citlivost na inzulin hodnocená indexem HOMA a krevní tlak. V tabulce 2 shrnujeme signifikantní vliv na tyto faktory u nediabetiků a diabetiků [5,6]. Výrazný efekt je přítomen u obou skupin pacientů, přičemž u diabetiků převažuje účinek na kompenzaci diabetu, koncentraci triglyceridů a HDL cholesterolu, u nediabetiků pak účinek na krevní tlak, lipidy a inzulinovou senzitivitu.

Kontraindikace podání

Léčivý přípravek má oproti jiným antiobezitikům odlišné kontraindikace:

• hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku;
• pacienti s nekontrolovanou hypertenzí;
• pacienti s aktuálním záchvatovitým onemocněním nebo s epileptickými záchvaty v anamnéze;
• pacienti se známým nádorem centrální nervové soustavy;
• pacienti podstupující akutní ukončení konzumace alkoholu nebo ukončení podávání benzodiazepinů;
• pacienti s anamnézou bipolární poruchy;
• pacienti užívající souběžnou léčbu obsahující bupropion nebo naltrexon;
• pacienti se současnou nebo předchozí diagnózou bulimie nebo mentální anorexie;
• pacienti aktuálně závislí na chronicky podávaných opioidech, opioidních agonistech (např. metadonu) nebo pacienti s akutním ukončením podávání opioidů;
• pacienti současně užívající inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) ‒ mezi ukončením podávání IMAO a zahájením léčby kombinací naltrexon/bu­propion by mělo uplynout minimálně 14 dnů;
• pacienti s těžkou poruchou funkce jater;
• pacienti s terminálním selháním ledvin nebo s těžkou poruchou funkce ledvin.

Závěr

V současné době se významně ­rozšiřuje spektrum podávaných antiobezitik o kom­binaci naltrexon/bupropion. Obě léčiva se vzájemně potencují a jejich podání signifikantně snižuje tělesnou hmotnost i hodnotu HbA_1c u diabetiků. Dostává se nám tak k terapeutickému použití nové antiobezitikum, které svým účinkem výrazně překonává všechna dříve podávaná centrální antiobezitika [7]. Zůstává otázkou, zda tento léčivý přípravek zaznamená stejné úspěchy jako antiobezitika užívaná ve Spojených státech amerických, ale v Evropě zatím nepovolená [8].