Naratriptanum

Naratriptan je antimigrenikum, agonista serotoninových 5-HT1B/1D-receptoru. Je účinný v terapii migrenózních záchvatu s aurou nebo bez ní. Maximálních plazmatických koncentrací naratriptanu je dosaženo během 1,5 až 3 hodin, biologická dostupnost je 63 až 74 %. Většina podaného naratriptanu je vyloučena ledvinami s biologickým poločasem eliminace kolem 6 hodin. Rekurence migrenózních záchvatu během 24 hodin je u naratriptanu nižší než u ostatních triptanu. Naratriptan je velmi dobře snášen a je alternativou u pacientu s vysokým výskytem nežádoucích účinku.

Farmakologická skupina

Antimigrenikum k terapii akutních záchvatu, agonista 5-HT1B/1D-receptoru, triptan.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Naratriptan je chemicky N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidyl)-1H-indol-5-ethansulfonamid.

V přípravku je obsažen ve formě hydrochloridu (2,78 mg naratriptan hydrochloridu odpovídá 2,5 mg naratriptanu).

Sumární vzorec: C17H25N3O2S (naratriptan)

C17H25N3O2S.HCl (naratriptan hydrochlorid)

Molekulární hmotnost: 335,48 (naratriptan)

371,9 (naratriptan hydrochlorid)

Naratriptan hydrochlorid je bílý až nažloutlý prášek, dobře rozpustný ve vodě.

Mechanismus účinku

Naratriptan je selektivní agonista serotoninových 5-HT1B/1D-receptoru, který má také vysokou afinitu k 5-HT1F-receptorum. Jen slabě se váže na serotoninové 5-HT1A, 5-HT1E-receptory a vubec neovlivňuje 5-HT2A-receptory, které zprostředkovávají periferní vazokonstrikci, a 5-HT7-receptory pusobící relaxaci hladkého svalstva. Jedním z mechanismu účinku je vazokonstrikce v oblasti cerebrálního řečiště, bez ovlivnění systémové cirkulace [1].

Dalšími mechanismy účinku triptanu jsou periferní neuronální inhibice, a tím potlačení neurogenního zánětu a extravazace (uvolnění substance P a CGRP – calcitonin gene related peptide), a dále potom inhibice trigeminocervikálního přenosu, který je považován za jeden ze spouštěču migrenózního záchvatu [2] – obr. 2.

Farmakodynamické vlastnosti

V experimentálním modelu neurogenního zánětu naratriptan účinně inhiboval extravazaci v oblasti dura mater po elektrické stimulaci trigeminu (ED50 = 4 mg/kg i.v.). V klinicky relevantních dávkách snižoval naratriptan aktivitu neuronu v nucleus caudalis anestezovaných koček. Tento účinek bylo možné zrušit antagonistou 5-HT1B/1D-receptoru GR127935 [3].

Jak bylo uvedeno, významným mechanismem účinku naratriptanu je, jako u jiných triptanu, vazokonstrikce cerebrálních tepen, která je zprostředkována receptory 5-HT1B. Naproti tomu, systémová vazokonstrikce je vyvolána receptory 5-HT2A. V koronárních tepnách je vazokonstrikce řízena jen asi z 20 % 5-HT1B-receptory, a proto je po triptanech klinicky nevýznamná u zdravých jedincu, u pacientu s ischemickou chorobou srdeční je léčba triptany kontraindikována. Také v experimentálních studiích pusobil naratriptan mírnou vazokonstrikci koronární tepny, srovnatelnou se sumatriptanem [4]. V klinické studii s 10 pacienty se suspektní ischemickou chorobou srdeční vyvolal naratriptan (1,5 mg subkutánně) zúžení prusvitu koronárních tepen o 1 až 10 %.

Podávání naratriptanu nevede ke klinicky významným změnám krevního tlaku při 24hodinovém monitorování krevního tlaku.

Farmakokinetické vlastnosti

Naratriptan se po perorálním podání velmi dobře vstřebává s biologickou dostupností okolo 70 %. Při použití 2,5mg tablet nastupují maximální plazmatické koncentrace mezi 1,5. a 3. hodinou. Při migrenózním záchvatu dochází ke zpomalení resorpce léčiv z gastrointestinálního traktu. Současný příjem potravy neovlivňuje farmakokinetiku naratriptanu, kterou je možné charakterizovat jako lineární [5].

V ustáleném stavu je distribuční objem naratriptanu 170 l, což odráží jeho lipofilitu a dobrý prunik do periferních tkání. V cirkulaci je z 28–31 % vázán na plazmatické bílkoviny [6].

Eliminace naratriptanu probíhá především ledvinami, 50 % podané látky je vyloučeno v nezměněné podobě, 30 % ve formě neaktivních metabolitu. Metabolickými cestami v játrech je cytochrom P-450 a monoaminoxidáza typu A (MAO-A). Biologický poločas eliminace naratriptanu se pohybuje kolem 6 hodin, což souvisí s nízkým výskytem rekurentních záchvatu migrény [7] – tab. 1.

Porucha renálních funkcí (clearance kreatininu 18–39 ml/min) vede ke snížení clearance naratriptanu asi o 50 %, prodloužení biologického poločasu eliminace na 11 hodin a k vzestupu maximální plazmatické koncentrace o 40 %. Porucha jaterních funkcí (Child-Pugh A až B) snižuje clearance naratriptanu o 30 %.

Klinické zkušenosti

Naratriptan byl vyvinut v roce 1997 jako další triptan pro klinické použití v terapii primárních bolestí hlavy (migrény a cluster headache), od té doby byla provedena řada klinických studií k ověření účinnosti a snášenlivosti tohoto léčiva. V české republice byl zaregistrován v roce 1999. Dosažené výsledky ukázaly dobrou účinnost, dobrou snášenlivost a nízký výskyt nežádoucích účinku naratriptanu. Jako minimální účinná byla nalezena dávka 1 mg, a dávka 2,5 mg byla vybrána jako doporučená dávka, která nemá více nežádoucích vedlejších účinku než placebo. V poslední době je naratriptan rovněž využíván k tzv. krátkodobé profylaxi bolestí hlavy u  menstruační migrény, ale také v léčbě tzv. refraktorní migrény.

Migréna

Účinnost a bezpečnost naratriptanu v akutní terapii migrény byly prověřeny v řadě dvojitě slepých, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií, stejně jako v porovnávacích studiích proti jiné akutní léčbě migrény (analgetika, nesteroidní antirevmatika a jiné triptany). Naratriptan byl testován oproti placebu v několika klinických studiích [8–10]. Zde byla prokázána lepší účinnost v léčbě bolestí hlavy i doprovodných příznaku.

Naratriptan byl rovněž v klinických studiích porovnáván se sumatriptanem. Ve dvou z těchto studií byl účinek sumatriptanu na ovlivnění bolestí hlavy v dávce 100 mg po 4 hodinách lepší než účinek 2,5 mg naratriptanu, procento pacientu s rekurencí bolesti hlavy po 24 hodinách bylo nižší u naratriptanu. V jedné studii [11] byl pozorován účinek naratriptanu v 60. minutě po užití léčiva. Například Stronks [12] recentně  referuje o výsledcích dvojitě slepé, randomizované klinické studie, kde porovnává účinnost naratriptanu s naproxenem v terapii migrény, se zaměřením na denní funkce. Pacienti byli léčeni bui 500 mg naproxenu, anebo 2,5 mg naratriptanu. Naratriptan prokázal výrazně lepší účinek než naproxen v ovlivnění bolestí hlavy, nauzey a vomitu, měření objektivních behaviorálních parametru bylo u naratriptanu a naproxenu stejné během prvních 6 hodin po aplikaci studijního léku.

Významným klinickým účinkem naratriptanu je nízká rekurence migrény. Ve dvou klinických studiích s porovnáním naratriptanu a sumatriptanu [11,13] byla rekurence při léčbě naratriptanem 17–19 % a při léčbě sumatriptanem 36–44 %. V jiné studii [14], které se účastnili pacienti s vysokou rekurencí migrény (nad 50 %), byla pruměrná doba rekurence ve skupině léčené naratriptanem u 45 % pacientu 12,5 hodiny a ve skupině léčené sumatriptanem to bylo 57 % pacientu s pruměrnou dobou začátku rekurence 10,5 hodiny.

Rapoport [14] recentně uveřejnil práci, jež prokázala účinek naratriptanu v terapii refraktorní chronické migrény. Naratriptan byl podáván v dávce 2,5 mg 2x denně po dobu nejméně 2 měsícu. Statisticky významná se ukázala redukce dnu s bolestí hlavy po celou dobu studie, nikdo z pacientu nebyl vyřazen pro nežádoucí vedlejší účinky.

Naratriptan v dávce 1 mg 2x denně po dobu 6 dnu se ukázal rovněž účinným v intermitentní krátkodobé profylaxi menstruační migrény [18,19]. Signifikantně více žen léčených naratriptanem nemělo s menstruací asociovanou migrénu oproti ženám léčeným placebem.

Zařazení do současné palety léčiv

Naratriptan je mezi triptany nejlépe snášeným léčivem s nejmenším množstvím nežádoucích účinku a také s nejdelším biologickým poločasem eliminace [16]. Jeho bezpečnost a účinnost byly prověřeny v řadě klinických studií jak oproti placebu, tak ve srovnání s jinou analgetickou terapií migrény. Jeho farmakokinetickými výhodami jsou vedle zmíněného delšího biologického poločasu eliminace také dobrá biologická dostupnost a vysoká lipofilita zaručující dostatečný prunik přes hematoencefalickou bariéru. Kromě akutní léčby migrény se nyní osvědčil v tzv. krátkodobé profylaxi u menstruační migrény anebo u migrény s menstruací asociované, tedy podávání po dobu zhruba pěti dnu v jedné nebo dvou denních dávkách.

Farmakoekonomika

Nákladová efektivita naratriptanu oproti klasickým analgetikum byla sledována v kanadské modelové studii založené na jednoletém sledování účinnosti naratriptanu [16]. Naratriptan oproti běžné terapii zkrátil dobu trvání příznaku o 225 hodin. I přes zvýšení nákladu na léky došlo k úspoře celkových výdaju, především díky poklesu počtu návštěv u lékaře a hospitalizací a snížení pracovní neschopnosti (tab. 2).

Indikace

Akutní terapie primárních bolestí hlavy: migréna bez aury, migréna s aurou, cluster headache. Naratriptan je účinný ve všech fázích migrény, podání v počátku záchvatu je výhodnější. Podle současných nových zkušeností by další indikací mohla být krátkodobá profylaxe primárních bolestí hlavy: menstruační migréna, migréna asociovaná s menstruací, s délkou podávání 3–6 dnu v období menstruace.

Přípravek mohou užívat pacienti od 18 do 65 let.

Kontraindikace

Přecitlivělost na některou složku přípravku. Neměl by být aplikován u pacientu s jakoukoliv formou ischemické choroby srdeční, kolísavým tlakem (nestabilní hypertenzí), s onemocněním periferních cév anebo u pacientu po cévní mozkové příhodě i tranzitorní ischemické atace. Opatrnosti je třeba u pacientu s bazilárním typem migrény (dříve tzv. bazilární migréna). Přípravek nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou jaterních a ledvinných funkcí. Pro jeho použití v graviditě nebo v období kojení musí být zvláště závažné duvody.

Nežádoucí účinky

Naratriptan je obvykle dobře snášen. Ojediněle se mohou vyskytnout některé nežádoucí účinky, jako je spavost, zrudnutí, tlak a tíha na hrudi, parestezie, slabost a závratě. Nežádoucí účinky, pokud se dostaví, jsou slabé nebo střední intenzity a obvykle rychle odezní. Po užití naratriptanu by neměly být prováděny činnosti spojené se zvýšenou pozorností a koordinací pohybu (řízení motorových vozidel, práce ve výškách, obsluha stroju apod.).

Dlouhodobá bezpečnost naratriptanu byla sledována v jednoleté klinické studii se 417 pacienty, kteří zaznamenali 15 301 migrenózních záchvatu. V 84 % všech záchvatu se neobjevil žádný nežádoucí účinek léčby, nejčastěji byla hlášena nauzea (3 %), hyposalivace (2 %) a únava (2 %) [17].

Naratriptan patří mezi nejlépe snášené triptany, jak ukázala metaanalýza 53 klinických studií z roku 2001. Výskyt nežádoucích účinku je srovnatelný s placebem [15] – obr. 3. Z toho duvodu je vhodnou volbou pro pacienty, kteří trpí nežádoucími účinky při léčbě jinými triptany.

Lékové interakce

Triptany nesmějí být použity v kombinaci s námelovými alkaloidy z duvodu rizika prolongované vazospastické reakce. Je třeba dodržet dostatečný interval při změně zmíněných dvou typu léčby. Opatrnosti je třeba v kombinaci se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), sibutraminem a extraktem z třezalky, kdy je vyšší riziko slabosti, hyperreflexie a nekoordinovaných pohybu.

Dávkování

V léčbě akutního migrenózního záchvatu by měla být tableta podána co nejdříve od začátku bolestí hlavy. Doporučená dávka je 2,5 mg (1 tbl), maximálně 5 mg za 24 hodin. Pokud je rekurence migrény anebo pokud se po první dávce bolest hlavy zlepší jen částečně, je možné druhou dávku užít nejdříve za 4 hodiny po první dávce. Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou.

V krátkodobé profylaxi menstruační migrény anebo s menstruací asociované migrény jsou zkoušeny dávky od 1 mg do 2,5 mg naratriptanu dvakrát denně od –1. do +4. dne menstruace.

Balení

(viz tab. 3)