Nintedanib

Souhrn:
Nintedanib je perorální trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), destičkového růstového faktoru (PDGFR) a fibroblastového růstového faktoru (FGFR). Vědecký výzkum prokázal, že tyto receptory hrají důležitou roli v procesu angiogeneze, růstu nádoru a metastazování. V roce 2014 byl nintedanib (Vargatef®) v kombinaci s docetaxelem schválen v Evropské unii pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím nebo s lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic, histologicky prokázaným adenokarcinomem po předchozí první linii léčby chemoterapií. Studie LUME Lung 1 a LUME Lung 2 prokázaly účinnost a bezpečnost léčby nintedanibem. Kromě onkologických indikací vykázal nintedanib (Ofev®) vysokou účinnost ve zmírnění progrese nevyléčitelného onemocnění – idiopatické plicní fibrózy.

Key words: angiogenesis – nintedanib – LUME-Lung 1.

Summary:
Nintedanib is an oral triple angiokinase inhibitor which simultaneously inhibits vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR), platelet derived growth factor receptors (PDGFR), and fibroblast growth factor receptors (FGFR) signalling pathways. Growing scientific evidence shows that these three different angiokinase receptors play an important role not only in angiogenesis but also in tumour growth and metastasis. Nintedanib (Vargatef®) in combination with docetaxel was approved in the EU in 2014 for use by adult patients with locally advanced, metastatic or locally recurrent NSCLC of adenocarcinoma tumour histology after first line chemotherapy. The LUME-Lung 1 and LUME-Lung 2 studies demonstrated the efficacy and safety of the treatment by nintedanib. Nintedanib (Ofev®) is used to treat a lung disease called idiopathic pulmonary fibrosis to slow down disease progression.

Farmakologická skupina

Chemické a fyzikální vlastnosti

Nintedanib patří mezi indolinové deriváty. Účinnou látkou je nintedanib esylát s molekulovou hmotností 649,76 g/mol. Sumární vzorec nintedanibu je C₃₁H₃₃N₅O₄.C₂H₆O₃S (obr. 1). Jedná se o jasně žlutý krystalický prášek rozpustný ve vodě (> 20 mg/ml) [2].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika nintedanibu je lineární vzhledem k času. Interindividuální variabilita farmakokinetiky nintedanibu je středně vysoká až vysoká, zatímco intraindividuální variabilita je nízká až střední. Distribuční kinetika nintedanibu je nejméně dvojfázová. Léčivo se váže na bílkoviny, predominantně na albumin, a je distribuováno zejména do plazmy (poměr krev/plazma je 0,869). Nintedanib dosahuje maximální plazmatické koncentrace zhruba za 2–4 hodiny po perorálním podání (rozpětí 0,5–8 hodin). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolismem při prvním průchodu játry, k absorpci perorálně podaného léku ve střevě dochází jen ve 4,7 % [2]. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo do týdne od podání první dávky. Po požití stravy je expozice nintedanibu zvýšena přibližně o 20 % v porovnání s podáním nalačno a absorpce je zpožděna (medián času do dosažení maximální plazmatické koncentrace, t_max, nalačno je 2 hod., po jídle 3,98 hod., tab. 1). Po absorpci se nintedanib nachází ve většině tkání kromě centrálního nervového systému (CNS).

Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, výsledný produkt, kterým je kyselina karboxylová, je následně glukuronidován. Hlavní cestou eliminace je vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky), ledvinami se vyloučí jen malé množství léku (0,649 % dávky). Cytochrom P450 je součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře. Biologický poločas eliminace nintedanibu je 10–15 hodin (více než 90 % léku se z organismu vyloučí za 4 dny) [1,2].

Úvod do problematiky angiogeneze

Angiogeneze je proces novotvorby cév, který se uplatňuje jak za fyziologických okolností, tak v patogenezi různých onemocnění, včetně nádorových. Jde o vícestupňový proces, který je regulován souborem humorálních působků, zejména cytokinů, integrinů, adhezních molekul, proteolytických enzymů a nízkomolekulárních látek. K aktivaci angiogeneze dochází uvolněním proangiogenních faktorů (např. VEGF a bFGF) vylučovaných nádorovou buňkou zejména v prostředí hypoxie. Vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) je růstový faktor pro endotelie a je považován za nejvýznamnější faktor angiogeneze. Bylo identifikováno šest variant tohoto faktoru (VEGF, PGF – platelet derived growth factor, homologní s VEGF, dále VEGF B, C, D a E) tvořících tzv. rodinu VEGF. Uvolňují se převážně z fibroblastů a za patologických okolností z nádorových buněk, účinkem epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor, EGF) a jiných nepřímých angiostimulátorů. Produkce VEGF se zvyšuje také při hypoxii působením faktoru označovaného jako HIF‑1 (hypoxia inducible factor 1). Faktor VEGF se podobně jako jiné růstové faktory váže na specifické receptory lokalizované na membráně endotelových buněk a touto vazbou aktivuje receptorové tyrosinkinázy.

U nádorových onemocnění je zvýšená angiogeneze většinou považována za negativní prognostický faktor, který znamená zvýšenou agresivitu nádoru a riziko vzniku metastáz (obr. 2) [3,4].

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Nintedanib je trojnásobný inhibitor angiokináz, který současně blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR 1–3), destičkového růstového faktoru (platelet derived growth factor receptor, PDGFR α a ß) a fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor receptor, FGFR 1–3) a tím následně i signální dráhy, které aktivace těchto receptorů spouštějí. Nintedanib se kompetitivně váže na vazebnou kapsu těchto receptorů pro adenosintrifosfát (ATP) a blokuje intracelulární signalizaci, která je zásadní pro proliferaci a přežití endotelových a perivaskulárních buněk (pericyty a buňky cévní hladké svaloviny) [5]. Dochází navíc k inhibici proteinové tyrosinkinázy podobné Fms – (Flt)‑3, proteinové tyrosinkinázy specifické pro lymfocyty (Lck) a protoonkogenní proteinové tyrosinkinázy Src (Src). Inhibicí receptorových i nereceptorových kináz brání nintedanib nádorové neoangiogenezi, porušuje integritu nádorové tkáně, znemožňuje růst a šíření nádorových buněk a dezintegruje mikrocirkulaci nádoru [6]. V rámci klinických studií byla/je účinnost nintedanibu zkoumána u nemalobuněčného karcinomu plic (non‑small cell lung carcinoma, NSCLC), mezoteliomu, renálního, ovariálního, hepatocelulárního a kolorektálního karcinomu (obr. 3) [5].

Klinická účinnost a bezpečnost

Nintedanib v kombinaci s chemoterapií byl srovnáván se standardní chemoterapií v kombinaci s placebem ve studiích LUME‑Lung 1 a LUME‑Lung 2 u pacientů s pokročilým NSCLC ve druhé linii léčby [6–11].

Studie LUME‑Lung 1

Účinnost a bezpečnost nintedanibu byla zjišťována v stěžejní studii fáze III LUME‑Lung 1. Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, která probíhala ve 27 zemích v Evropě, Asii a v jižní Africe [7]. Do studie bylo zařazeno celkem 1 314 nemocných s NSCLC všech histologických typů, zatím bez ověření přítomnosti známých mutací. Analýza molekulárních charakteristik je však plánována.

Z celkového počtu 1 314 pacientů jich 658 (50,1 %) trpělo adenokarcinomem, 555 (42,2 %) dlaždicobuněčným karcinomem a 101 (7,7 %) pacientů mělo nádory s jinou histologií.

Do studie byli zařazeni pacienti ve stadiu lokálně pokročilého, metastatického nebo rekurentního NSCLC po jedné předchozí linii chemoterapie. Ve studii převažovali muži (72,7 %) a většina nemocných byla neasijské rasy (81,6 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě nintedanibem v dávce 200 mg podávané perorálně dvakrát denně v kombinaci s docetaxelem aplikovaným intravenózně každých 21 dnů (n = 655) v dávce 75 mg/m2 nebo k podávání placeba perorálně dvakrát denně v kombinaci s docetaxelem ve stejném režimu a dávce. Pacienti byli stratifikováni v obou léčebných ramenech podle stavu výkonnosti hodnoceného pomocí škály ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 oproti 1, podle předchozí léčby bevacizumabem (ano/ne), podle přítomnosti mozkových metastáz (ano/ne) a podle histologie nádoru (dlaždicobuněčná nebo jiná histologie).

Primárním cílovým ukazatelem studie byla doba do progrese onemocnění (progression‑free survival, PFS), sekundárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití (overall survival, OS). Dalšími sledovanými parametry byly objektivní léčebná odpověď, kontrola onemocnění, změna velikosti nádoru a kvalita života. Studie přinesla očekávané výsledky. Medián PFS byl v rameni s nintedanibem delší o 0,7 měsíce (3,4 měsíce vs. 2,7 měsíce), a to u všech nemocných bez ohledu na histologický typ nádoru (poměr rizik, HR = 0,79; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,68–0,92; p = 0,0019), graf 1. Medián OS byl 10,1 měsíce u pacientů léčených nintedanibem a docetaxelem a 9,1 měsíce při podávání placeba a docetaxelu. Delšího celkového přežití dosáhli nemocní s adenokarcinomy léčení nintedanibem v kombinaci s docetaxelem ve srovnání s nemocnými v rameni placeba s docetaxelem (12,6 vs. 10,3 měsíce; p = 0,0359, HR = 0,83). Ze studie vyplývá, že nintedanib v kombinaci s docetaxelem oproti placebu s docetaxelem ve druhé linii léčby pokročilého NSCLC signifikantně prodlužuje PFS bez závislosti na histologické diagnóze, OS významně prodlužuje u pacientů s adenokarcinomem, graf 2, 3. Nintedanib také o čtvrtinu zvýšil šanci na přežití delší než dva roky (po léčbě první linie) v porovnání se samotným docetaxelem (25,7 %, vs. 19,1 %.). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a elevace hodnot alaninaminotransferázy (ALT). Průjem se vyskytl u 42,3 % pacientů (21,8 % – placebo + docetaxel), elevace hodnot ALT u 28,5 % pacientů (8,4 % – placebo + docetaxel). Procentuálně vyjádřený počet pacientů, u nichž musela být ukončena léčba z důvodu závažnosti nežádoucích účinků, byl v obou ramenech podobný: 22,7 % oproti 21,7 % (placebo s docetaxelem). Podobné výsledky byly zaznamenány při výskytu hypertenze, krvácení či trombózy stupně 3. Nežádoucí účinky léčby se ve většině případů daly zvládnout snížením dávky léčiva a symptomatickou léčbou. Součástí studie bylo i hodnocení kvality života, která byla u pacientů užívajících nintedanib vyšší [7].

Studie LUME‑Lung 2

LUME‑Lung 2 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která srovnávala účinnost a bezpečnost nintedanibu s pemetrexedem s kombinací placebo a pemetrexed ve druhé linii léčby nemocných s pokročilým NSCLC neskvamózního typu. Studie se 713 pacienty probíhala v Asii, v Severní a Jižní Americe a v Evropě. V rameni s nintedanibem bylo zařazeno 353 pacientů, placebo užívalo 360 pacientů. Pacienti v obou skupinách byli léčeni až do progrese onemocnění či do nepřijatelné toxicity, a to dávkou 200 mg nintedanibu podávanou perorálně denně, pemetrexed byl podáván v dávce 500 mg/m2 intravenózně po 21 dnech. Primárním cílovým ukazatelem studie byl PFS, sekundárními cílovými ukazateli byly OS, zmenšení nádoru, bezpečnost a snášenlivost léčby.

Přestože byla studie LUME‑Lung 2 na základě interim analýzy předčasně ukončena, primárního cíle bylo dosaženo. Medián PFS byl 4,4 měsíce (3,6 měsíce – placebo a pemetrexed), délka OS se v obou ramenech zásadně nelišila [8]. Studie nebyla ukončena z bezpečnostních důvodů, výskyt nežádoucích účinků byl předvídatelný a nebyl vysoký. Nežádoucí účinky měly stejnou četnost výskytu v obou ramenech studie a byly stejné jako ve studii LUME‑Lung 1. Studie i přesto, že byla na základě předběžné analýzy předčasně zastavena, prokázala, že nintedanib v kombinaci s pemetrexedem ve druhé linii léčby NSCLC neskvamózního typu signifikantně prodlužuje PFS [8,9].

Z výsledků uvedených studií vyplývá, že nintedanib prodlužuje dobu do progrese onemocnění jak ve srovnání s docetaxelem ve studii LUME‑Lung 1, tak při srovnání s pemetrexedem ve studii LUME‑Lung 2 [7,8].

Zařazení do současné palety léčiv

Nintedanib je trojnásobný inhibitor angiokináz. Ireverzibilně blokuje receptory pro VEGF, PDGF a FGF, které hrají zásadní roli v angiogenezi. Blokádou těchto receptorů brání novotvorbě cév, která je u nádorových onemocnění považována za negativní prognostický faktor a představuje zvýšenou agresivitu nádoru a riziko vzniku metastáz [3,4]. Tento mechanismus účinku je unikátní, ostatní inhibitory angiogeneze v současnosti registrované pro použití u NSCLC (bevacizumab, ramucirumab) blokují pouze VEGF. Bevacizumab (v trojkombinaci s cytostatikem III. generace a s platinovým derivátem) lze použít pouze v první linii léčby NSCLC (ne u dlaždicobuněčného karcinomu), ramucirumab není v České republice hrazen ani není uveden v doporučeních pro léčbu NSCLC pro Českou republiku [12]. Ve druhé linii léčby NSCLC, histologicky adenokarcinomu, lze kromě kombinace nintedanibu s docetaxelem dle doporučení Modré knihy České onkologické společnosti použít pemetrexed nebo erlotinib, pokud nebyly podány v první linii [12]. Přínos podávání nintedanibu na základě výsledků klinických studií porovnávajících účinnost kombinace nintedanib s docetaxelem/pemetrexedem s monoterapií docetaxelem/pemetrexedem je popsán výše [7,9]. Je rovněž vhodné zdůraznit, že podávání nintedanibu bylo provázeno jen nízkým výskytem nežádoucích účinků jako hypertenze, krvácení, perforace a tromboembolie, které jsou spojovány s antiangiogenními přípravky [7].

Indikace a užívání nintedanibu

Nintedanib v kombinaci s docetaxelem je indikován ve druhé linii léčby (po první linii chemoterapie) dospělých pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím nebo s lokálně rekurentním NSCLC, histologicky prokázaným adenokarcinomem.

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Vargatef^® platné v celé Evropské unii dne 21. listopadu 2014 [1].

Kontraindikace léčby nintedanibem

Kontraindikací podávání přípravku je hypersenzitivita na nintedanib, na arašídy nebo na sóju (jedna tobolka obsahuje 1,2 mg sójového lecitinu, v případě síly 150 mg obsahuje 1,8 mg sójového lecitinu). Existuje riziko vzniku zkřížených alergických reakcí u osob alergických na arašídy [1].

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky léčby nintedanibem se nejčastěji manifestují v oblasti gastrointestinálního traktu. Objevuje se průjem, nauzea, zvracení, nechutenství a v souvislosti s těmito obtížemi následně i dehydratace, minerálová dysbalance a hubnutí (tab. 2). Nejčastější je průjem. Pokud se objeví, je třeba včas zajistit dostatečnou hydrataci a podávat protiprůjmové léky (např. loperamid). Z laboratorních odchylek jsou časté zvýšené hodnoty jaterních testů, zejména aktivity ALT.

Z dalších nežádoucích účinků, které vyplývají z mechanismu účinku samotného léčiva (inhibice VEGF), jsou to různé krvácivé komplikace, nejčastěji epistaxe. Riziko závažných krvácivých, arteriálních tromboembolických příhod nebo perforace v oblasti gastrointestinálního traktu není veliké, přesto bychom měli u rizikových pacientů léčbu nintedanibem zvážit. U pacientů, kteří mají v anamnéze chirurgický zákrok v břišní dutině, je možné zahájit léčbu nejdříve za čtyři týdny od operace. Zvýšené riziko krvácení hrozí především u pacientů užívajících antikoagulační léčbu warfarinem, nezbytná je proto pravidelná monitorace koagulačních parametrů (INR). Pacientům léčeným kyselinou acetylsalicylovou nebo nízkomolekulárními hepariny v nízkých (profylaktických) dávkách nehrozí riziko zvýšené frekvence krvácení. U pacientů s anamnézou hemoptýzy, s centrálně uloženými tumory s invazí do velkých cév, s kavitujícími či s nekrotickými nádory se doporučuje léčbu nintedanibem nepodávat, neboť tito pacienti nebyli zařazeni do klinických studií a nejsou dostupná klinická data týkající se rizik krvácivých komplikací [1,7,8].

Lékové interakce

Možné lékové interakce vyplývají z metabolismu nintedanibu. Nintedanib je substrátem P‑glykoproteinu (P‑gp) a CYP3A4. Současné podávání nintedanibu se silnými inhibitory P‑gp (např. erythromycin, ketoconazol) může způsobit zvýšení expozice nintedanibu. Naopak induktory P‑gp (např. rifampicin, carbamazepin, phenytoin a třezalka tečkovaná) mohou expozici nintedanibu snižovat. Při terapii nintedanibem je vhodné sledování koagulačních parametrů při antikoagulační léčbě [1].

Dávkování

Nintedanib je vyráběn ve formě želatinových tobolek o síle 100 mg a 150 mg. ­Užívá se ­perorálně, nejlépe s jídlem. Doporučená dávka je 200 mg dvakrát denně, což je také maximální denní dávka. Nepodává se ve stejný den jako docetaxel ‚ který je podáván první den 21denního léčebného cyklu. Nintedanib se tedy podává 2.–21. den. Léčba nintedanibem pokračuje i po ukončení léčby docetaxelem až do progrese onemocnění či do nepřijatelné toxicity [1].

Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky, může být léčba dočasně přerušena a po odeznění nebo zmírnění obtíží opětovně zahájena nižší dávkou. Doporučuje se dávku upravovat postupně po 100 mg denně (tedy snížení o 50 mg na jednu dávku), v závislosti na toleranci pacienta. V případě, že nežádoucí účinek přetrvává a pacient netoleruje ani dávku 100 mg dvakrát denně, léčba se trvale ukončuje.

Průjem je třeba léčit při prvních příznacích hydratací a léčivými přípravky proti průjmu (např. loperamidem). U pacientů se sníženými renálními funkcemi, ale s hodnotou clearance kreatininu > 30 ml/min není nutno dávky snižovat, protože pouze zhruba 1 % nintedanibu se vylučuje močí. Pokud dojde ke zvýšení hodnot jaterních enzymů (AST, ALT), doporučuje se snížit dávku při 3–5násobném vzestupu hodnot a léčbu ukončit, pokud jsou tyto hodnoty zvýšeny více než pětinásobně [1].

Těhotenství a kojení

Nintedanib má teratogenní a embryocidní účinky, proto není určen pro těhotné ženy. Léčivo je vylučováno do mateřského mléka. Nebyly prováděny studie s těhotnými ženami a s kojenci, proto není vhodné nintedanib podávat kojícím ženám [1].

Ovlivnění pozornosti

Nintedanib může snižovat pozornost, pacienty je třeba upozornit na nutnost zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů.