Octocog alfa

Octocog alfa je glykoprotein, který je biologickým ekvivalentem lidského koagulačního faktoru VIII. Je tedy indikován k léčbě a profylaxi krvácení u nemocných s hemofilií typu A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Octocog alfa je součástí rekombinantních přípravků (vyráběných rekombinantní DNA technologií), které představují vrchol nabídky v terapii hemofilie typu A a u nichž odpadá obava z rizika přenosu virové či prionové infekce. Dávka a frekvence podávání závisí na tom, zda se octocog alfa používá k léčbě, nebo k prevenci krvácení.
Nepříjemnou komplikací při léčbě hemofilie typu A je u některých pacientů tvorba neutralizačních protilátek – obvykle IgG (inhibitorů) – namířených proti aktivitě faktoru VIII. To způsobí nedostatečnou účinnost léčiva a s tím související ztrátu kontroly nad krvácením.

Úvod

Hemofilie je onemocnění projevující se poruchou krevní srážlivosti. Jedná se o geneticky podmíněnou koagulopatii spojenou s nedostatkem koagulačního faktoru VIII (hemofilie A) nebo faktoru IX (hemofilie B). Následkem toho dochází u nemocných k přílišnému krvácení. Hemofilie A se v populaci vyskytuje mnohem častěji a tvoří 80–90 % všech případů. Na hemofilii bychom měli pomýšlet u pacientů, z jejichž anamnézy je patrný výskyt spontánního krvácení bez zjevné příčiny (zejména v oblasti kloubů, svalů a měkkých tkání) či excesivního krvácení po traumatu či chirurgickém zákroku [1]. Pro stanovení diagnózy a tíže onemocnění je nutné přímé vyšetření hladiny deficitních koagulačních faktorů [2].

Tíže klinického průběhu a rozsah krvácení koreluje s plazmatickou koncentrací daného koagulačního faktoru, jak je patrno z tab. 1.Celých 90 % krvácivých epizod u hemofilických pacientů představuje krvácení do kloubů, nejčastěji kolenních a loketních, a do svalů. Klinickou známkou takového krvácení je bolest následovaná otokem a fixací kloubu ve flexním postavení [2]. Hlavním cílem léčebné péče je prevence a léčba krvácení náhradou chybějícího faktoru srážení, stejně jako i předcházení komplikacím souvisejícím s hemofilií (zejména na pohybovém aparátu) a jejich léčba. Akutně vzniklé krvácení je třeba řešit co nejrychleji [4].

Léčba hemofilie prošla značným vývojem. Ještě před rokem 1989 spočívala léčba nemocných v aplikaci transfuzí plazmy anebo tzv. kryoprecipitátu. V praxi se nepoužívala ani profylaktická léčba, i když její výhody již byly zřejmé. Kromě toho se řešila problematika bezpečnosti těchto přípravků ve vztahu k infekčním agens.Dnes lze v terapii hemofilie používat jen vysoce čištěné a protivirově ošetřené koncentráty plazmatického původu nebo koncentráty připravené rekombinantní technologií [2]. Bezpečnost substitučních přípravků pro léčbu hemofilie se dnes posuzuje ze dvou hledisek. Jedním je mikrobiologická bezpečnost, druhým pak imunogenicita neboli schopnost indukovat tvorbu protilátky – inhibitoru. Z hlediska mikrobiologické bezpečnosti představují vrchol nabídky rekombinantní přípravky; koncentráty vyráběné z plazmy jsou dnes ale rovněž velmi bezpečné [5]. Nový způsob léčby výrazně snížil počet hospitalizací nemocných, což má velice příznivý vliv i na jejich psychický stav. Díky této terapii, která zahrnuje i léčbu profylaktickou, mohou vést pacienti s hemofilií téměř normální život.

Farmakologická skupina

Hemostatikum, krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02.
Octocog alfa je glykoprotein s molekulovou hmotností 280 kDa sestávající z 2332 aminokyselin. Je biologicky ekvivalentní koagulačnímu faktoru VIII, který se přirozeně nachází v krevní plazmě.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Aplikace octocogu alfa nemocným s hemofilií nahrazuje nedostatečnou aktivitu koagulačního faktoru VIII, interakcí s von Willebrandovým faktorem se aktivuje a slouží jako kofaktor pro koagulační faktor IX. Ten poté katalyzuje aktivaci koagulačního faktoru X, jenž následně přeměňuje protrombin na trombin. Fibrinogen se štěpí díky trombinu na fibrin a vytváří se koagulum [6]. Základní mechanismus koagulační kaskády ilustruje obr. 1.

Farmakokinetické vlastnosti

Analýza všech uváděných uzdravených, dříve léčených pacientů ukázala, že po podání jedné IU/kg tělesné hmotnosti (pro daný přípravek) dojde k průměrnému zvýšení koncentrace faktoru VIII o 2 %. Tento výsledek je podobný hodnotám zaznamenaným pro faktor VIII získaný z lidské plazmy [7]. Po podání přípravku s obsahem octocogu alfa klesala nejvyšší aktivita faktoru VIII s dvoufázovým exponenciálním poklesem s průměrným terminálním poločasem kolem 15 hodin. Obdobně jako u faktoru VIII získaného z plazmy, jehož průměrný terminální poločas je přibližně 13 hodin.  Další farmakokinetické parametry pro bolusové injekce jsou průměrná doba setrvání v těle (Mean Residence Time, MRT 0-48), která je přibližně 22 hodin, a clearance, která je asi 160 ml/h. Průměrná výchozí clearance zjištěná u 14 dospělých pacientů, kteří podstupují velký chirurgický zákrok s kontinuální infuzí, je 188 ml/h, což odpovídá 3,0 ml/h/kg (rozmezí 1,6–4,6 ml/h/kg) [7].Znalost poločasu koagulačního faktoru VIII může být užitečná pro vytváření profylaktického režimu. Pro výpočet profylaktického dávkování koncentrátu je významnější znalost poločasu faktoru než in vivo recovery (tzn. dochází-li k přiměřenému procentuálnímu vzestupu plazmatické hladiny faktoru VIII po aplikaci určitého množství přípravku udaného v IU/kg). Z pohledu farmakokinetiky se ukazují být vhodnějšími profylaktické režimy, kdy je koagulační faktor VIII podáván obden [8].

Zařazení do současné palety léčiv

Základem léčby hemofilie se vedle krevních transfuzí, podávání plazmy a kryoprecipitátu (čerstvě zmrazená plazma a kryoprecipitát přicházejí dnes v našich podmínkách v úvahu pouze jako vysloveně nouzové prostředky) postupně stávají rekombinantní přípravky, u nichž je eliminováno riziko přenosu virové či prionové infekce [9]. V České republice se tyto přípravky používají od roku 2006.Substituce koagulačních faktorů je dnes léčebným standardem. Podle potřeby proteinů plazmy při jejich přípravě rozlišujeme tři generace rekombinantních přípravků s obsahem octocogu alfa. První generace těchto přípravků obsahovala v médiu buněčné kultury zvířecí i lidské plazmatické proteiny a ty byly přítomny i v produktu finálním. Ve druhé generaci jsou zvířecí nebo lidské proteiny přítomny v médiu, ale ve finálním produktu nikoliv.

Třetí generace vůbec nevyžaduje použití proteinů plazmy a během své výroby přípravek nepřijde do styku s lidskou tkání. Užití takových přípravků je tak zbaveno rizika přenosu výše uvedených typů infekcí [10].U lehčích forem hemofilie může být využit analog antidiuretického hormonu schopný zvýšit uvolňování scházejícího koagulačního faktoru VIII.
Jako podpůrná léčba jsou využívána antifibrinolytika (kyselina tranexamová, kyselina aminomethylbenzoová), jejichž podání je vhodné např. při krvácení v důsledku extrakce zubu či při epistaxi nebo podkožním krvácení [11].

Klinické zkušenosti

Na základě několika klinických studií, v nichž bylo zahrnuto celkem 73 pacientů, je s ohledem na účinnost a bezpečnost léčby přípravek s obsahem octocogu alfa druhé generace rovnocenným v terapii dříve léčených i doposud neléčených pacientů [12].V současné době je při léčbě hemofilie často diskutována otázka tvorby inhibitoru, tedy protilátky proti faktoru VIII, která vyvstává u některých jedinců, zejména u těch s těžkou formou onemocnění. Příčina vzniku tohoto jevu není zcela známa a svůj podíl na tom má řada vlivů. Navíc má tato skutečnost zásadní klinický dopad: aplikovaný koagulační faktor je v léčbě krvácení zcela neúčinný.

Evropská léková agentura (EMA) zahájila proces přehodnocení u některých léčivých přípravků druhé generace, aby zjistila, zda u pacientů s hemofilií A v minulosti neléčených těmito přípravky převažují přínosy nad riziky. Farmakovigilanční výbor (PRAC) Evropské lékové agentury dospěl po posouzení léčivých přípravků k závěru, že dostupné důkazy nepotvrzují zvýšené riziko vývoje protilátek (inhibitorů faktoru VIII) proti těmto přípravkům ve srovnání s ostatními přípravky s faktorem VIII u dříve neléčených pacientů s hemofilií A [13, 14].

V uplynulém desetiletí byl zaznamenán pokrok také v oblasti pomůcek pro rekonstituci koagulačních faktorů. Khair a kol. provedli studii, která zkoumala čtyři dostupné cesty aplikace. Patnáct dětí s poruchou krevní srážlivosti, u nichž bylo třeba profylakticky aplikovat koagulační faktor v rámci domácí péče, hodnotilo formou dotazníku tato zařízení z různých hledisek (zejména z pohledu snadné aplikace). Nejvíce populárním bylo zařízení Mix2Vial, které preferovalo sedm účastníků (46,7 %); ti se jej naučili velice rychle ovládat. Naopak předplněné stříkačky byly preferovány nejméně (26 %) [15].

Indikace

Octocog alfa je indikován k léčbě a profylaxi krvácení u nemocných s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Kontraindikace

Podání octogogu alfa je kontraindikováno v případě hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, stejně jako i při známé alergické reakci na myší nebo křeččí protein.

Nežádoucí účinky

V souvislosti s intravenózním podáváním octocogu alfa jsou popisovány nežádoucí účinky typické i pro aplikaci jiných léčivých látek bílkovinného charakteru, tj. horečka, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, zrudnutí, zimnice, spavost či alergické reakce.

Lékové interakce

Interakce octocogu alfa s jinými léčivými přípravky dosud nejsou známy.

Dávkování

Počet jednotek podaného faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách IU, které jsou odvozeny od současné normy WHO pro přípravky s faktorem VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII se vyjadřuje buď jako procento (vztažené k normální lidské plazmě), nebo v IU (odvozených z mezinárodní normy pro faktor VIII v plazmě).
Aktivita jedné mezinárodní jednotky faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII obsaženému v jednom mililitru normální lidské plazmy. Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirické zkušenosti, že jedna mezinárodní jednotka IU faktoru VIII na jeden kilogram tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII přibližně o 2 % normální aktivity. Dávkování je individuální, přičemž platí, že potřebnou dávku (IU) je možné orientačně určit dle rovnice: tělesná hmotnost (kg) × požadovaný vzestup hladiny faktoru VIII (%) × 0,5.

Doporučené hladiny faktoru VIII jsou následující:

• lehčí krvácení: 20–40 % minimálně po dobu jednoho dne do vymizení bolesti nebo do úpravy stavu;
• těžší krvácení: 30–60 % po dobu 3–4 dnů nebo do úpravy stavu;
• život ohrožující krvácení: 60–100 % tak dlouho, dokud není pacient mimo ohrožení života;
• menší chirurgické zákroky: 30–60 % do úpravy stavu, minimálně po dobu jednoho dne;
• velké chirurgické zákroky: 80–100 % do uspokojivého zhojení rány s následnou udržovací léčbou nejméně po dobu jednoho týdne s hladinou faktoru VIII doporučenou v rozmezí 30–60 %.

Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvykle podávány dávky 20 IU až 40 IU octogogu alfa na jeden kg tělesné hmotnosti v intervalech dvou až tří dnů [7].

Závěr

Mnoho nemocných s hemofilií vede díky stávající terapii téměř plnohodnotný život. Rekombinantní přípravky zůstávají hlavním směrem, kterým se léčba hemofilie zřejmě bude ještě nějaký čas ubírat, a to až do doby, než bude k dispozici kauzálně působící genová terapie.