Paroxetinum

Paroxetin se řadí mezi antidepresiva ze skupiny inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a patří mezi nejčastěji předepisované látky tohoto typu. Jde o dobře snášené antidepresivum se širokým spektrem účinku včetně anxiolytického pusobení. Indikacemi jsou akutní, udržovací a pokračovací léčba depresivní poruchy ruzné závažnosti, úzkostné poruchy (generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha a sociální fobie). Paroxetin prokázal v řadě kontrolovaných studií srovnatelnou účinnost s tricyklickými antidepresivy a jeho výhodou oproti této skupině je lepší snášenlivost, absence kardiovaskulárních nežádoucích účinku a relativní bezpečnost při předávkování. Účinnost a bezpečnostní profil ověřený v kontrolovaných studiích u ruzných skupin nemocných jej řadí mezi antidepresiva první volby nejen u tělesně zdravých pacientu, ale i v rámci léčby organické afektivní poruchy. Před zahájením léčby je nutné zohlednit interakční potenciál paroxetinu, a zejména významnou schopnost inhibice jaterního cytochromoxidázového systému P-450, přesněji jeho izoenzymu CYP 2D6, který je duležitý z hlediska biotransformace dalších léčiv. Náhlé ukončení léčby bývá spojeno se syndromem z vysazení a pacienti by měli být o této skutečnosti náležitě poučeni. Vysazení léčby by mělo být uskutečněno v rámci postupného snižování dávek v pruběhu 3–4 týdnu.

Farmakologická skupina

Paroxetin náleží mezi perorálně podávaná antidepresiva selektivně inhibující zpětné vychytávání serotoninu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor – SSRI). Chemickou strukturou se liší od dalších SSRI, tricyklických, tetracyklických, ale i jiných v současné době dostupných antidepresivně pusobících látek.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Paroxetin je fenylpiperidinové antidepresivum, chemicky se jedná o (-)-trans -4R-(p-fluorfenyl)-3S-[[(3’,4’-methylendioxy)fenoxy]methyl]piperidin.

Sumární vzorec: C19H20FNO3 (paroxetin)

C19H20FNO3 . HCl . 0,5 H2O (paroxetin hydrochlorid hemihydrát)

Molekulová hmotnost: 329,37 (paroxetin)

374,84 (paroxetin hydrochlorid hemihydrát)

Přibližně 1,138 mg hemihydrátu paroxetin hydrochloridu odpovídá 1 mg báze paroxetinu. Rozpustnost: 5,4 mg paroxetin hydrochloridu/1 ml vody.

Paroxetin hydrochlorid hemihydrát je bílý prášek těžce rozpustný ve vodě, bez charakteristického zápachu, s teplotou tání v rozmezí 120–138 įC.

Mechanismus účinku

Paroxetin výrazně a selektivně inhibuje neuronální mechanismus zpětného vychytávání serotoninu tím, že antagonizuje serotoninový transportér. Jeho antidepresivní účinky, účinky při léčbě obsedantně-kompulzivních a panických poruch jsou spojeny se schopností potenciace serotoninergní aktivity v centrálním nervovém systému. Paroxetin inhibicí aktivní membránové transportní aktivity zpětného vychytávání serotoninu zvyšuje koncentraci tohoto neurotransmiteru v synaptické štěrbině [1,2], a prodlužuje tak jeho schopnost stimulovat serotoninové receptory jak postsynaptické, tak presynaptické. Inhibicí zpětného vychytávání dochází také k zesílení serotoninergní neurotransmise [2,3,4] redukcí obratu neurotransmiteru mechanismem negativní zpětnovazebné regulace [1].

Farmakodynamické vlastnosti

Paroxetin inhibuje zpětné vychytávání serotoninu in vitro selektivněji [5,6] a mohutněji než fluoxetin, sertralin, fluvoxamin [3,5,7] nebo clomipramin [6,8]. Paroxetin jen slabě inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu [9,10,11] a dopaminu [1,9].

Receptorové vazebné studie ukázaly, že paroxetin neinteraguje přímo [1] s centrálními neurotransmiterovými receptory zahrnujícími a1-, a2- [3,7,12],

b-adrenoreceptory [12], dopaminové D2- [3,7,12], serotoninové 5-HT1- [3] nebo 5-HT2- [3,7] a histaminové

H1-receptory [2,3,7]. Paroxetin vykazuje velmi slabou afinitu k muskarinovým cholinergním receptorum [2,3,7] a neinhibuje aktivitu monoaminoxidázy [9]. Tomu, že neexistují interakce s postsynaptickými receptory in vitro, odpovídají i výsledky studií in vivo, při nichž nedochází k útlumu centrálního nervového systému ani k hypotenznímu účinku. V terapeutických dávkách paroxetin signifikantně neovlivňuje psychomotorické funkce [13–19] a nemá signifikantní vliv na srdeční frekvenci [8,13,15,20–22], hodnoty krevního tlaku [8,13,15,20–25] nebo parametry elektrokardiogramu [13,15,20–24]. Paroxetin nevyvolává epileptiformní aktivitu [20, 25] a nesnižuje záchvatový práh [5,25].

Podá-li se paroxetin v pokusu na zvířeti současně s inhibitory monoaminoxidázy nebo s tryptofanem, dochází, stejně jako u ostatních SSRI, k rozvoji serotoninergního syndromu vyvolaného intenzivní stimulací serotoninových receptoru.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Paroxetin se po perorálním podání dobře vstřebává [26–28], přičemž absorpce je nezávislá na přítomnosti potravy, tekutin nebo antacid [29,30]. Maximální plazmatické koncentrace (cmax) je dosaženo v rozmezí 2–8 hodin po podání [21,30,31] a u zdravých dobrovolníku se při dávkování 30 mg denně pohybuje od 0,02 do 0,28 mmol/l [1,3]. Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo asi za 7–14 dní po zahájení léčby a farmakokinetické parametry se během dlouhodobé léčby nemění [8,26,27,31]. Rovnovážné plazmatické koncentrace u mladší populace depresivních nemocných dlouhodobě léčených 20–50 mg paroxetinu denně se pruměrně pohybují od 0,13 do 0,31 mmol/l [32]. Plazmatická koncentrace paroxetinu nekoreluje s klinickou účinností [11,24,30,33] ani s výskytem nežádoucích účinku [6,24, 30,33,34].

Distribuce

Paroxetin je intenzivně distribuován do tkání. Distribuční objem je velký zejména díky lipofilnímu charakteru paroxetinu [26,28]. V plazmě zustává jen 1 % celkového množství paroxetinu a asi 95 % paroxetinu [26,36,38] se v plazmě váže v terapeutických koncentracích na proteiny, proteinová vazba phenytoinu a warfarinu není paroxetinem ovlivněna. Malé množství paroxetinu přechází do mateřského mléka v koncentracích podobných jako v plazmě a přenáší se na plod laboratorních zvířat.

Biotransformace

Paroxetin podléhá extenzivnímu „first-pass“ metabolismu v játrech [26,27, 38,39]. Nejméně 85 % dávky paroxetinu je oxidováno na katecholové metabolity, které jsou dále methylovány a konjugovány na klinicky inaktivní glukuronidové a sulfátové [28,40] metabolity.

Cestou cytochromu P-450 2D6 (CYP 2D6) probíhá hlavní metabolická cesta paroxetinu. Paroxetin silně inhibuje 2D6 izoenzym hepatálního cytochromoxidázového systému P-450 [41–43]. Korelace mezi velikostí denní dávky a inhibicí CYP 2D6 je nelineární a vede k autoinhibici metabolismu paroxetinu samotného. In vitro studie prokázaly jen mírnou inhibici CYP 3A4, která není klinicky významná a při pozorování in vivo nebylo zaznamenáno farmakokinetické ovlivnění metabolismu substrátu CYP 3A4 terfenadinu.

Eliminace

Paroxetin se vylučuje převážně ve formě polárních konjugovaných látek s rychlou eliminací. Vzhledem k jejich relativní farmakologické neúčinnosti je velmi nepravděpodobné, že by mohly potencovat terapeutický účinek paroxetinu. Asi 64 % podané dávky se vylučuje močí, nezměněného paroxetinu se obvykle vyloučí méně než 2 %.  Přibližně 36 % podané dávky se vylučuje stolicí, pravděpodobně prostřednictvím žluči, z toho méně než 1 % připadá na nemetabolizovaný paroxetin. Vylučování metabolitu je dvojfázové.

Biologický poločas eliminace

Biologický poločas eliminace je u zdravých osob přibližně 24 hodin [4,17,18, 19,30] (rozmezí 3–65 hodin) [9,26,28, 30]. Biologický poločas eliminace muže být prodloužen u starších jedincu [26,27,35,36], ale existuje zde výrazná interindividuální variabilita [17,18,19, 26,31,35]. Tento parametr je prodloužen také u nemocných s těžším jaterním [2,28,36] nebo renálním [25,26,28,37] funkčním poškozením.

Klinické zkušenosti

Paroxetin byl poprvé uveden do praxe v roce 1993. Od té doby byla provedena řada klinických kontrolovaných studií ověřujících jeho bezpečnost a snášenlivost při léčbě ruzných psychických poruch.

Depresivní poruchy

Účinnost paroxetinu byla ověřena v nejméně 6 placebem kontrolovaných studiích. Jedním z nejstarších publikovaných sledování účinnosti paroxetinu v léčbě depresivních poruch byla Byrneho metaanalýza [44] studií léčby depresivních hospitalizovaných nemocných. Laursen a kol. [45] porovnávali paroxetin s amitriptylinem v roce 1985 a konstatovali obdobnou účinnost, avšak lepší snášenlivost paroxetinu. Claghornova dvojitě slepá studie [46], provedená v roce 1992 u nemocných se středně těžkými a těžkými formami deprese, trvala 6 týdnu. Z tohoto experimentu vyplynulo, že hlavním nežádoucím účinkem paroxetinu je nauzea a zácpa. Ze studie odstoupilo 9 % pacientu léčených paroxetinem a 8 % ze skupiny placeba, což ukázalo na dobrou snášenlivost. V dlouhodobé léčbě se ukázalo, že paroxetin je účinnější v prevenci relapsu v období delším než 1 rok [47].

V klinických sledováních bylo upozorněno také na anxiolytický účinek paroxetinu u depresivních nemocných [48]. Byla též rozpoznána schopnost léčby mírnit agitaci této skupiny pacientu.

Paroxetin se v krátkodobé léčbě ukázal stejně účinným a snášeným jako fluoxetin [49]. Tyto nálezy byly replikovány v roce 1998 Favou a kol. [50], kteří konstatovali u ambulantních depresivních nemocných léčených paroxetinem (n = 55) a fluoxetinem (n = 54) srovnatelný antidepresivní a anxiolytický účinek při podobném profilu snášenlivosti léčby.

Existuje mnoho ruzných studií či metaanalýz, které potvrzují, že paroxetin je minimálně stejně účinný jako tricyklická antidepresiva, jako lofepramin [51], imipramin [52], amitriptylin [53] a clomipramin [54]. Paroxetin je však obecně lépe snášen než starší typy antidepresiv, jako je amitriptylin a clomipramin, a jeho podávání je spojeno s menším přírustkem hmotnosti léčených pacientu.

Paroxetin byl shledán účinným a dobře snášeným i v léčbě depresivních poruch u dětí [55] v rámci otevřeného sledování 45 depresivních dětí.

U starších pacientu trpících depresí je léčba paroxetinem ve srovnání s tricyklickými antidepresivy srovnatelně účinná, ale lépe snášená. Hutchinson a kol. v roce 1992 [56] koncipovali dvojitě slepou studii, ve které srovnávali léčbu paroxetinem a amitriptylinem u starších pacientu v rámci primární péče. Obě antidepresiva byla srovnatelně účinná. Rozdíl byl však v množství nežádoucích účinku a vyzněl ve prospěch paroxetinu (amitriptylin 63 % vs 34 % paroxetin). Katona a kol. [57] provedli 8týdenní dvojitě slepou studii se dvěma paralelními skupinami depresivních starších nemocných trpících demencí. Srovnána byla léčba paroxetinem 20–40 mg/den vs imipramin 50–100 mg/den. I zde bylo zjištěno, že obě antidepresiva vykazují srovnatelnou účinnost. Paroxetin zpusoboval méně anticholinergních vedlejších nežádoucích účinku (paroxetin 6,1 %, imipramin 13,1 %) a méně závažných nežádoucích účinku (paroxetin 4,0 %, imipramin 8,1 %).

Práce Kerra a kol. z roku 1992 [58] prokázala, že u zdravých dobrovolníku nedochází k redukci psychomotorických funkcí při podání paroxetinu v běžných dávkách, což je výhodou při použití u starších pacientu, kde jsou rezervy funkčních schopností omezeny. Argumentem pro podávání paroxetinu u starších jedincu je současně i absence schopnosti indukce ortostatické hypotenze ve srovnání s tricyklickými antidepresivy [45].

Při použití paroxetinu u adolescentu byla zvolena dávka 10 mg jednou denně. Existují zde určité farmakokinetické odlišnosti a látka muže být mladšími jedinci rychleji odbourávána. Studie Findlinga a kol. [59] zkoumala účinek u 30 depresivních adolescentu v rámci otevřeného sledování po dobu 8 týdnu. Byla zjištěna výrazně vysoká míra interindividuální variability. Clearance a exkrece močí korelovaly s aktivitou

CYP 2D6. U dvou jedincu došlo ke vzniku hypomanie a paroxetin byl vysazen. Vcelku však byla léčba u tohoto omezeného vzorku pediatrických pacientu dobře snášena. Dvojitě slepá studie s 275 adolescenty, kteří trpěli středně těžkou a těžkou depresí, srovnávala po dobu 8 týdnu léčbu paroxetinem (20–40 mg), imipraminem (s postupnou titrací na 200–300 mg) a placebem. Terapie paroxetinem vedla k signifikantně výraznějšímu zlepšení oproti placebu, ale léčebná odpověi ve skupině léčených imipraminem nebyla signifikantně odlišná od placeba pro žádný z měřených parametru deprese. Počet ukončení léčby pro nežádoucí účinky byl 9,7 % a 6,9 % u paroxetinu, resp. u placeba, a 31,5 % u imipraminu [60].

Paroxetin v léčbě organické depresivní poruchy

Léčba deprese pacientu se závažným somatickým onemocněním nebyla v rozsáhlé míře zkoumána. Existují však studie, které prokázaly, že paroxetin vykazuje podobnou účinnost jako tricyklická antidepresiva v léčbě organických depresivních poruch provázejících Parkinsonovu chorobu, demence ruzných typu, infekci HIV, karcinom prsu a revmatoidní artritidu. Duležité je však upozornit na skutečnost, že u nemocných trpících ischemickou chorobou srdeční léčených tricyklickými antidepresivy mortalita výrazně vzrustá [61]. Tesei a kol. [62] sledovali účinnost a snášenlivost léčby paroxetinem (10–20 mg jednou denně) po dobu nejméně 3 měsícu u 65 ambulantních nemocných trpících Parkinsonovou nemocí a depresí. Pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu 13 pacientu. Pruměrné skóre Hamiltonovy stupnice pro posuzování deprese pokleslo z 21,7 Ī6,4 na 13,8 Ī5,8 (p <0,001). Účinek paroxetinu u pacientu po prodělaném infarktu myokardu byl za dvojitě slepých kontrolovaných podmínek srovnáván s nortriptylinem [63]. Účinnost byla srovnatelná, ale výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinku byl 2 % u paroxetinu a 18 % u nortriptylinu. Tak zvané preventivní podávání paroxetinu u těchto nemocných prokázalo preventivní účinky, a dokonce došlo ke snížení rizika opakování infarktu myokardu. Existuje samozřejmě mnoho hypotéz, jedním z možných vysvětlení, jak ukazují nejnovější studie, muže být i ovlivnění endoteliálního metabolismu NO [64].

Panická porucha

Paroxetin je účinný v léčbě příznaku panické poruchy stejně jako clomipramin, což bylo prokázáno ve střednědobé dvojitě slepé studii [65]. Léčba paroxetinem je lépe snášena i v této skupině nemocných, jak to ukázalo množství pacientu, kteří odstoupili z duvodu nežádoucích účinku (clomipramin 19 %, placebo 9 %, paroxetin 7 %). Za optimální dávku je v této indikaci považováno 40 mg denně [66].

Generalizovaná úzkostná porucha

Jednotlivá dávka od 20 do 50 mg paroxetinu byla shledána signifikantně účinnou v redukci symptomu generalizované úzkostné poruchy v podmínkách dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studie [67]. Pozitivní ovlivnění nastupuje překvapivě časně, někdy již první týden léčby, což potvrdila redukce skóre příslušných faktoru v Hamiltonově stupnici pro posuzování deprese.

Sociální fobie

Sociální fobie patří mezi závažné, dlouhodobě probíhající a zneschopňující psychické poruchy, postihující kolem 5 % populace. Stein a kol. [68] popsali ve výsledcích svého pozorování, že při krátkodobé léčbě této poruchy 55 % z 91 pacientu  léčených paroxetinem a 23,9 % z 92 užívajících placebo se v závěru léčby velmi výrazně nebo značně zlepšilo. Baldwin a kol. v roce 1999 [69] za dvojitě slepých podmínek sledovali 12 týdnu 290 pacientu trpících sociální fobií, kteří byli randomizováni na skupinu léčených paroxetinem (20–50 mg/den s možností flexibilního dávkování) a placebem. Léčení paroxetinem vykázali v závěru sledování vyšší počet respondéru a signifikantně vyšší redukci skóre na Liebowitzově škále symptomu sociální fobie ve srovnání s placebem. Účinnost léčby lze nacházet při jejím dlouhodobějším vedení, což je u této skupiny poruch vždy žádoucí. V pruběhu 36týdenní studie relabovalo při léčbě paroxetinem 14 % nemocných oproti 39 % pacientu, kterým bylo podáváno placebo. Počet respondéru měřený stupnicí Globálního klinického dojmu byl při celkovém hodnocení paroxetin vs placebo 78 % vs 51 % [70].

Posttraumatická stresová porucha

Otevřená studie Marshalla a kol. [71] u pacientu trpících chronickým pruběhem posttraumatické stresové poruchy prokázala účinnost paroxetinu v redukci ve všech třech symptomových trsech (asociační úzkost, depresivní a disociativní symptomy).

Obsedantně-kompulzivní porucha

Ve studiích zkoumajících účinnost [72] v závislosti na dávce se ukázalo, že denní dávky 40 mg a 60 mg jsou účinné v léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy, což bylo zjišťováno poklesem skóre škály YBOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale). Jako nejúčinnější byla označena dávka 60 mg/den. Při pokračování 12týdenního randomizovaného, dvojitě slepého sledování [73] se prokázalo, že k redukci skóre YBOCS dochází ještě i v dalším pruběhu 6měsíční léčby. Paroxetin byl relativně bezpečný a účinný při použití u dětí trpících obsedantně-kompulzivní poruchou. U 10 % těchto dětí vedla terapie k poruchám chování a hyperaktivitě [74], což zhruba odpovídá míře indukce hypomanických stavu ve studii s depresivními adolescenty Findlinga a kol. z roku 1999 [59].

Sucidiální tendence

Montgomery a kol. [75] ve své metaanalýze zjistili, že míra suicidiální aktivity v rámci Montgomeryho-Āsbergové stupnice pro posuzování deprese klesá signifikantně při léčbě paroxetinem a je 2,8krát nižší při srovnání s aktivním komparátorem a 5,6krát nižší ve srovnání s placebem.

Předčasná ejakulace

Ludovico a kol. [76] určili paroxetin pro jeho ejakulaci oddalující vedlejší účinek jako vhodný prostředek k ovlivnění předčasné ejakulace. Dávky 20 mg denně jsou dostatečné pro většinu pacientu. Prospěch z léčby je patrný zhruba po 14 dnech kontinuální terapie. Tři týdny po ukončení léčby dochází k relapsu obtíží až u 90 % léčených.

Zařazení do současné palety léčiv

Podávání paroxetinu je indikováno u depresí všech typu, včetně lehkých, středně těžkých i těžkých, a také je vhodný u depresí, které jsou doprovázeny anxietou. Jak již bylo uvedeno, při léčbě depresí je účinnost paroxetinu srovnatelná s ostatními antidepresivy; paroxetin však muže být terapeuticky úspěšný i u pacientu, kteří na léčbu standardními antidepresivy nereagují. Některé studie konstatují zlepšení stavu pacienta dokonce již po prvním týdnu léčby, ale výraznějšího účinku v porovnání s placebem je dosaženo až ve druhém týdnu léčby, podobně jako je tomu v případě podávání jiných antidepresiv. Potvrzena je i účinnost paroxetinu v pokračovací a udržovací léčbě. Účinnost a bezpečnostní profil ověřený v kontrolovaných studiích u ruzných skupin nemocných jej řadí mezi antidepresiva 1. volby nejen u tělesně zdravých pacientu, ale i v rámci léčby organické afektivní poruchy.

Indikace

Indikacemi jsou akutní, udržovací a pokračovací léčba depresivní poruchy ruzné závažnosti, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha a sociální fobie (viz dále dávkování).

Nežádoucí účinky

Paroxetin patří mezi dobře snášená antidepresiva a jím zpusobené nežádoucí účinky jsou většinou mírného charakteru a nenarušují pacientuv běžný režim. Podobně jako u jiných látek typu SSRI dochází s pokračující léčbou ke snížení intenzity a frekvence výskytu nežádoucích účinku a ve většině případu není nutné léčbu z těchto duvodu přerušit.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientu užívajících paroxetin při klinických studiích patří: nauzea, somnolence, pocení, tremor, astenie, sucho v ústech, insomnie, poruchy sexuálních funkcí, závrať, zácpa, prujem a menší chuť k jídlu. Pocit sucha v ústech, obstipace a somnolence jsou při léčbě paroxetinem méně časté než při použití tricyklických antidepresiv (přehled viz tab. 2).

Náhlé ukončení léčby paroxetinem bývá spojeno se vznikem tzv. syndromu z vysazení (nejčastěji se projevuje následujícími příznaky: závratě, nevolnost, bolesti hlavy, únavnost, pocení, chřipkovité potíže, nechutenství, parestezie, neudržení rovnováhy, třes, zvýšená iritabilita, nespavost a děsivé sny, senzorická hypersenzitivita, poruchy soustředění, agresivita, suicidiální úvahy). Příznaky většinou odezní do 24 hodin po opětovném zavedení léčby SSRI, neléčené trvají v pruměru 7–14 dní. Pacienti by měli být o této skutečnosti náležitě poučeni. Vysazení léčby by mělo být uskutečněno v rámci pozvolného snižování dávek v pruběhu 3–4 týdnu.  

Klinická praxe ukazuje, že při léčbě paroxetinem nedochází k výraznému ovlivnění pozornosti ani psychomotorických funkcí. Léčení nemocní by se však měli vyvarovat řízení motorových vozidel nebo obsluhování stroju, podobně jako při užívání jiných látek ovlivňujících centrální nervový systém.

Kontraindikace

Paroxetin se nesmí užívat při známé přecitlivělosti na účinnou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku v přípravku. Paroxetin se nesmí, stejně jako většina antidepresiv, užívat společně s inhibitory monoaminoxidázy (MAO). Léčbu paroxetinem je možné zahájit až po dvou týdnech od skončení léčby inhibitory MAO. Léčbu inhibitory MAO lze zahájit až po 2 týdnech od přerušení terapie paroxetinem. Paroxetin se nesmí užívat současně s tryptofanem. 

Lékové interakce

Metabolismus a farmakokinetika paroxetinu mohou být ovlivněny aktivací nebo inhibicí enzymu podílejících se na biotransformaci léčiv zejména na úrovni jaterních enzymu P-450. Při podávání paroxetinu společně se známými enzymatickými inhibitory (např. cimetidinem) je nutné pečlivě uvážit velikost dávky a podávat dávku co nejnižší. Podává-li se paroxetin společně se známými enzymatickými induktory (např. s antikonvulzivy carbamazepinem, phenytoinem nebo s deriváty kyseliny valproové), není nutné upravovat běžně doporučované úvodní dávkování. Pozdější úprava dávkování závisí na klinickém účinku.

Paroxetin svým pusobením inhibuje specifický izoenzym 2D6 jaterního enzymatického systému cytochromu

P-450. Inhibice CYP 2D6 muže vést ke zvýšení plazmatických hladin těch látek, které se metabolizují prostřednictvím zmíněného izoenzymu. Mezi jeho substráty patří některá tricyklická antidepresiva (např. nortriptylin, amitriptylin, imipramin a desipramin), fenothiazinová antipsychotika (např. perphenazin a thioridazin) a antiarytmika typu 1c (např. propafenon, flecainid a metoprolol).

Při současném užívání paroxetinu a přípravku obsahujících extrakt třezalky tečkované (Hypericum perforatum) muže dojít ke zvýšení serotoninergních účinku a vzniku nežádoucích reakcí. 

Ve studii s depresivními pacienty, kteří užívali lithium, nebyly pozorovány mezi paroxetinem a lithiem farmakokinetické interakce. Protože o kombinaci paroxetinu a lithia je k dispozici velmi málo údaju, současnému užívání obou léku je nutné věnovat zvýšenou pozornost. 

V pozorování zabývajícím se interakcí paroxetinu a diazepamu nebyly prokázány výraznější změny ve farmakokinetice paroxetinu, které by u pacientu užívajících obě léčiva současně vyžadovaly změnu dávky paroxetinu.

Paroxetin neprohlubuje psychomotorické změny vyvolané alkoholem, přesto se nedoporučuje při užívání paroxetinu konzumovat alkohol.

Těhotenství a laktace 

Studie prováděné na zvířatech neprokázaly teratogenní ani selektivní embryotoxický účinek, ale přesto je nutné konstatovat, že není v současné době dostatek údaju o bezpečnosti podávání paroxetinu v těhotenství. Paroxetin se vylučuje do mateřského mléka. Těhotné a kojící ženy mohou paroxetin užívat pouze v případě, že očekávaný přínos léčby převáží nad jejími případnými riziky.

Dávkování

Doporučená denní dávka paroxetinu u depresivních nemocných je 20 mg a u nemocných, kteří nereagují nebo reagují nedostatečně, je možné dávku pozvolna zvyšovat o 10 mg denně do maximálních 50 mg/den. Zlepšení stavu pacienta lze pozorovat už po prvním týdnu, ale výraznějšího účinku bývá dosaženo až ve druhém týdnu léčby. Ranní užívání paroxetinu nemá negativní vliv na kvalitu ani na délku spánku. Pacienti většinou pozorují zlepšení spánku. Při současném užívání krátkodobě pusobících hypnotik nebyly hlášeny žádné dodatečné nežádoucí účinky. Již během prvních několika týdnu léčby zmírňuje paroxetin deprese a doprovodné suicidiální sklony. 

Odlišný postup se volí u obsedantně-

-kompulzivní poruchy, panické poruchy, sociální fobie, generalizované úzkostné poruchy a posttraumatické stresové poruchy.

Při podávání paroxetinu nemocným trpícím obsedantně-kompulzivní poruchou je doporučená denní dávka 40 mg, přičemž se zahajuje 20 mg denně a zvyšuje každý týden o 10 mg. U některých pacientu dochází ke klinickému účinku až při zvýšení dávky na maximálních 60 mg denně.

Paroxetin je účinný při léčbě panické poruchy a agorafobie doprovázené panickou poruchou a zabraňuje jejich relapsu. Při léčbě panické poruchy se ukázala kombinace paroxetinu a kognitivně-behaviorální terapie účinnější než kognitivně-behaviorální terapie samostatná. Doporučená denní dávka je 40 mg; její dosažení se řídí podobnými pravidly jako při léčbě obsedantně-

-kompulzivní poruchy, avšak doporučuje se zahájit dávkou 10 mg denně, která se podle reakce pacienta zvyšuje každý týden o 10 mg. Nízká úvodní dávka je vhodná zejména proto, aby nedocházelo ke zhoršení symptomatiky panického syndromu v dusledku masivního obsazení serotoninových receptoru. Léčebný přístup k sociální fobii, generalizované úzkostné poruše a posttraumatické stresové poruše je obdobný. Pacient profituje při dlouhodobém užívání mimo jiné z toho, že nedochází k relapsum těchto úzkostných poruch. Doporučená denní dávka je v této skupině diagnóz 20 mg. U pacientu, kteří nereagují na toto dávkování, je možné dávku podle jejich reakce postupně zvyšovat o 10 mg denně až do maximální dávky 50 mg/den. Z hlediska nástupu účinku lze shrnout, že antidepresivní účinek nastupuje od 1. do 4. týdne léčby [15], přičemž zlepšení narušeného spánku u těchto nemocných nastává obvykle v prvním [77] až druhém [78] týdnu. Ke zmírnění obsedantně-kompulzivních a panických příznaku dochází až v pruběhu několika týdnu kontinuálního podávání [12].

Balení

(viz tab. 3)