Pemetrexed

Chemický vzorec pemetrexedu je N-[4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-ethyl]-benzoyl]-L-glutamová kyselina (obr. 1).Vyskytuje se jako disodná sůl, heptahydrát.

Pemetrexed představuje antifolátové cytostatikum působící na řadu enzymatických systémů. Rozhodující pro jeho účinek je narušení metabolického procesu folátů, které jsou potřebné pro replikaci buněk. Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed inhibuje tymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), tedy klíčové enzymy při procesu biosyntézy thymidinu a purinových nukleotidů de novo, viz obr. 2.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními tumory solidní formy, kterým byla léčivá látka podávána v dávkách od 0,2 mg/m² do 838 mg/m² infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem (Vd_ss) pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m². Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň postižení ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed je v omezené míře metabolizován v játrech [11]. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se eliminuje močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Celková systémová clearance (Cl) pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy (t_1/2) je 3,5 hodiny u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu Cl_R = 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou [11]. Farmakokinetika pemetrexedu zůstává shodná i při použití více léčebných cyklů. Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B₁₂ intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu [11]. Farmakokinetické vlastnosti shrnuje tab. 1.

Pemetrexed je v ČR indikován i k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). K dnešnímu dni je v této indikaci plně schválena úhrada jen pro druhou linii léčby. Výsledky studie JMEI [13] – dvojitě zaslepená studie fáze III u pacientů s pokročilým NSCLC – byly publikovány v roce 2004. Randomizováno bylo 571 nemocných do dvou ramen: pemetrexed 500 mg/m² vs. docetaxel 75 mg/m². Ve studii byla prokázána non-inferiorita, neboť medián přežívání byl 8,3 vs. 7,9 měsíce bez statistické významnosti. Čím se však výsledky lišily, byla toxicita. U pacientů léčených pemetrexedem byly zaznamenány lepší profily toxicity (stupeň 3/4): neutropenie 5,3 % vs. 40,2 % (p < 0,001), febrilní neutropenie 1,9 % vs. 12,7 % (p < 0,001), neutropenie s infekcí 0 % vs. 3,3 % (p = 0,004), hospitalizace pro febrilní neutropenii 1,5 % vs. 13,4 % (p < 0,001) a také se v menší míře podávaly hemopoetické růstové faktory G-CSF (2,6 % vs. 19,2 %; p < 0,001), méně častá byla rovněž alopecie, viz tab. 2.

V roce 2007 publikovali Peterson a kol. retrospektivní analýzu této studie s cílem zaměřit se na histologické typy NSCLC a na účinnost pemetrexedu v jednotlivých skupinách [14]. Mediány přežití byly u velkobuněčného karcinomu 12,8 měsíce, u adenokarcinomu 9 měsíců, u skvamocelulárního karcinomu 6,3 měsíce. Výsledky ukázaly, že v podskupině s neskvamocelulárním karcinomem bylo přežití u skupiny s pemetrexedem signifikantně delší než u skupiny léčené docetaxelem (p = 0,048), viz tab. 3.

Účinnost pemetrexedu v první linii léčby NSCLC byla prokázána dvojitě zaslepenou studií (JMDB) Scagliottiho a kol. v roce 2008 [15]. Jedná se o historicky nejrozsáhlejší klinickou studii u pokročilého/ metastatického NSCLC: 1725 chemonaivních pacientů bylo randomizováno do dvou ramen. V prvním rameni byli pacienti léčeni kombinací pemetrexed 500 mg/m² plus cisplatina 75 mg/m² (PC), ve druhém rameni kombinací gemcitabin 1250 mg/m² plus cisplatina 75 mg/m² (GC). Hlavním cílem studie bylo celkové přežívání (OS). V této studii byla předem naplánována analýza dle histologických typů, což se v závěru ukázalo jako klíčové, neboť u celkově testované populace bylo OS v obou ramenech identické, a to 10,3 měsíce. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ani v časovém intervalu do počátku progrese, v přežití jednoho a dvou let a ani v odpovědi na léčbu. Rozdíly byly opět v toxicitě. Skupina s pemetrexedem prokázala opět nižší profil hematologické i nehematologické toxicity, viz tab. 2. Výsledky se ale značně lišily v jednotlivých histologických typech. Kombinovaná léčba s pemetrexedem prokázala lepší celkové přežití u pacientů s adenokarcinomem, kde byl zaznamenán medián přežití 12,6 vs. 10,9 měsíce (p superiority = 0,033). Ještě větší rozdíl byl zjištěn u nemocných s velkobuněčným karcinomem, kde byl medián přežití 10,4 vs. 6,7 měsíce (p superiority = 0,027) pro pemetrexed. U skvamocelulárního karcinomu se ukázala jako výhodnější léčba GC s výsledným mediánem přežití 10,8 vs. 9,4 měsíce (p superiority = 0,050). Kombinace pemetrexed/cisplatina prokázala statisticky významné lepší celkové přežití u skupiny s histologicky neskvamózním typem nádoru (n = 1000; 11,8 vs. 10,4 měsíce), viz tab. 3.

Výsledky této studie vedly k tomu, že kombinace pemetrexed/cisplatina se stala standardem pro léčbu první linie pokročilého NSCLC. Na základě těchto dat je v České republice nyní žádáno o plnou úhradu v této indikaci. Novinkou letošního roku jsou velice příznivé výsledky ze studie JMEN, která se zabývala udržovací léčbou pokročilého NSCLC [16]. Tato studie byla první, která prokázala významné prodloužení jak časového úseku do počátku progrese, tak celkového přežití. Na základě výsledků byl pemetrexed jako první schválen v indikaci pokročilého NSCLC v udržovací terapii. Tato studie opět prokázala mimořádnou účinnost pemetrexedu oproti komparátorům v léčbě pacientů s tumory predominantně jiného typu než s převahou z dlaždicových buněk.

Vyšší účinnost u neskvamózní histologie nádorů, a tudíž i přítomnost tohoto prediktivního faktoru nám umožňuje určit, jaká je pozice pemetrexedu v terapii, viz tab. 5. Nesmíme zapomenout ani na příznivý toxikologický profil pemetrexedu, a tudíž na možnost prodloužení života nemocných se zachováním jeho kvality.

Pemetrexed je kontraindikován u pacientů s prokázanou hypersenzitivitou na léčivou látku či na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v léčivém přípravku. Dále nesmí být přípravek podáván při kojení a taktéž nesmí být podáván současně s vakcínou proti žluté zimnici.

Vzhledem ke způsobu vylučování ledvinami doporučuje výrobce opatrnost při současném podávání nefrotoxických léků. U pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu ≤ 80 ml/min) může současné podávání protizánětlivých léků a kyseliny acetylsalicylové zvýšit profil nežádoucích účinků. Díky omezenému průchodu játry nelze předpovědět klinicky významnou interakci mezi léčivými látkami metabolizovanými CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2. Běžnými interakcemi všech cytostatik jsou: variabilita koagulačního stavu při současném podávání antikoagulační léčby, kontraindikace podání vakcíny proti žluté zimnici, nedoporučuje se aplikace atenuovaných očkovacích vakcín.

Běžná dávka pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou je 500 mg/m²; podává se formou intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m² podaných infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. Pacienti musí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání (informace o dávkování cisplatiny – viz rovněž Souhrn údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny). Pemetrexed v monoterapii: doporučená dávka pemetrexedu je 500 mg/m² podávaných ve formě intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Režim premedikace: ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podává kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávaným perorálně 2krát denně.

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci. Pacienti užívají denně kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1000 µg). Během sedmi dnů před aplikací první dávky pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat po celý průběh léčby a po dobu 21 dní po podání poslední dávky pemetrexedu. Pacienti musí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B₁₂ (1000 µg) v týdnu před aplikací první dávky pemetrexedu a jednou každé tři cykly poté. Další injekce vitaminu B₁₂ se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.