Phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

Penicilin V je přirozený základní acidostabilní penicilin k perorálnímu podávání. Inhibuje syntézu buněčné stěny bakterií vazbou na specifické proteiny (PBP) a jeho baktericidní účinek závisí na koncentraci penicilinu a aktivitě autolytického systému bakterie. Penicilin V je rozkládán penicilinázou a dalšími -laktamázami bakterií. Po perorálním podání se penicilin V poměrně dobře vstřebává, v závislosti na jídle je jeho biologická dostupnost kolem 60 %. Maximální sérové koncentrace dosahuje za 0,5–1 hodinu po podání. Penicilin V je lékem volby u streptokokové tonzilofaryngitidy, u infekcí ústní dutiny a stomatologických infekcí, u dětí se používá v léčbě erythema migrans.

Farmakologická skupina

Základní penicilinové úzkospektré acidostabilní antibiotikum.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Penicilin V (phenoxymethylpenicillin) je chemicky (2S,5R,6R)-6-(phenoxyacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina. Penicilin V je přirozeně se vyskytující antibiotikum produkované plísní Penicillium chrysogenum. Je určen k perorální aplikaci ve formě draselné soli.

Sumární vzorec

(draselná sůl phenoxymethylpenicillinu): C₁₆H₁₇N₂O₅SK

Molekulová hmotnost (draselná sůl phen-oxymethylpenicillinu): 388,5

Draselná sůl je bílá mikrokrystalická látka se slabým charakteristickým zápachem, má teoretický obsah 1530 j/mg penicilinu V (obr. 1). Je velmi snadno rozpustná ve vodě, těžce rozpustná v 95% lihu a prakticky nerozpustná v chloroformu. Roztok ve vodě prosté oxidu uhličitého (5 g/l) má pH mezi 5–7,5.

Mechanismus účinku

PBP, penicillin-binding proteins, jsou esenciální komponenty terminálního stadia syntézy stěny bakteriálních buněk. PBP zahrnují druhově specifické transpeptidázy, karboxypeptidázy a endopeptidázy schopné vytvořit s penicilinem kovalentní vazbu. Tím je účinek těchto enzymů inaktivován a syntéza stěny je narušena. Baktericidní účinek penicilinu závisí na koncentraci penicilinu a funkčním autolytickém systému bakterie. Pokud je penicilin přítomen v subinhibiční koncentraci, syntéza stěny obvykle pokračuje, avšak bakterie se přestane dělit. Klesne-li koncentrace penicilinu pod detekovatelné hodnoty, bakterie se obvykle znovu začnou množit (nastává tzv. regrowth). Vyšší koncentrace penicilinu inhibují syntézu endopeptidáz, syntéza stěny buňky se zastavuje a pokud se spustí kaskáda autolytických enzymů, buňka podléhá lýze [1, 2].

Farmakodynamické vlastnosti

Antibakteriální spektrum a účinek

Antibakteriální spektrum účinku penicilinu zahrnuje řadu aerobních i anaerobních, grampozitivních i gramnegativních bakterií. In vitro jsou spektra účinnosti penicilinu G a V téměř identická, penicilin V je o něco méně aktivní na streptokoky a je zhruba 5–10krát méně aktivní na gramnegativní bakterie (neisserie, hemofily) [3].

Spektrum účinku jako významná součást charakteristiky vymezuje možnost použití antibiotika pro léčbu podle prokázaného nebo předpokládaného původce infekce. Udává se v hodnotách minimální inhibiční koncentrace (MIC v mg/l) čili nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst bakterie [4].

Hraniční koncentrace (break-point) antibiotika je průměrná koncentrace dosažitelná v séru pacienta po podání běžné dávky obvyklým způsobem. Hraniční koncentrace pro původce infekcí, u nichž připadá v úvahu léčba penicilinem V, je 0,063 mg/l [5]. Znamená to, že pokud MIC penicilinu převýší hodnotu 0,063 mg/l, je vyšetřovaná bakterie k penicilinu V necitlivá nebo zcela rezistentní. Bakterie necitlivé k penicilinu V však mohou být inhibovány penicilinem G, který při parenterálním podání ve vysokých dávkách vytváří vysoké plazmatické koncentrace. Tuto relativní rezistenci k penicilinu ilustruje graf 1 na příkladu MIC penicilinu i tří druhů grampozitivních koků.

Spektrum bakterií, které jsou citlivé k penicilinu in vivo, závisí na výši dávky a způsobu podání penicilinu. Proto je penicilin V terapeuticky účinný pouze na omezené spektrum bakterií ve srovnání s penicilinem G (tab. 1).

Rezistence

Předpokládá se, že rezistence bakterií k penicilinu je způsobena třemi hlavními mechanismy. Nejvýznamnějším z nich je produkce specifických enzymů, b-laktamáz, které penicilin inaktivují. b-laktamázy vytváří řada grampozitivních i gramnegativních bakterií. V současné době např. vytváří penicilinázu zhruba 80–90 % kmenů druhu Staphylococcus aureus. Příčinou snížené citlivosti nebo rezistence k penicilinu u druhu Streptococcus pneumoniae je alterace cílového místa, kterým jsou PBP (tzv. proteiny vázající peniciliny). PBP jsou druhově specifické, mezi některými druhy bakterií však existuje vysoký stupeň homologie, která umožňuje rekombinaci genů. Tímto horizontálním transferem získávají kmeny S. pneumoniae výhodné geny od viridujících streptokoků, které jsou méně citlivé k penicilinu [7]. Tento typ tzv. neenzymatické rezistence je možno v některých případech překonat dosažením dostatečně vysoké koncentrace antibiotika. Třetím mechanismem rezistence, který se uplatňuje u gramnegativních bakterií, je snížená permeabilita buněčné stěny pro peniciliny. Některé grampozitivní bakterie jako S. pneumoniae nebo stafylokoky mohou tolerovat penicilin v důsledku absence autolyzinů nezbytných pro terminální lýzu buňky [2].

Toxikologie

Penicilin je netoxický. Akutní toxicita po perorálním podání bílým myším a krysám byla nižší než 2 000 mg/kg. U psů a králíků, kterým bylo podáváno 100 mg/kg, respektive 30 mg/kg tělesné váhy po dobu více než pět týdnů, nebyly pozorovány žádné známky toxicity.

Dlouhodobé studie karcinogenity a mutagenity u zvířat nebyly provedeny. Reproduktivní studie na myších, krysách a králících neprokázaly žádný vliv penicilinu V na fertilitu. Dlouhodobé podávání tohoto antibiotika těhotným ženám nepřineslo žádné důkazy o jeho teratogenitě [8].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

V rozmezí 30–60 minut po perorálním podání 250 mg dosahuje nejvyšší plazmatická koncentrace penicilinu V hodnoty 0,1–2,5 mg/l (graf 2) [8]. Biologická dostupnost je v rozmezí 25–60 % [8]. Absorpci snižuje průjem trvající déle než týden [9]. Podání jídla před požitím dávky nemá vliv na celkovou absorpci, maximální plazmatická koncentrace je však nižší než při podání na lačno.

Distribuce

Celková vazba na plazmatické bílkoviny je 60–80 % [8]. Distribuční objem je 0,5–0,7 l/kg. Distribuce do kloubní, pleurální a perikardiální tekutiny a do ascitu je pravidelná, do mozkomíšního moku a slin je minimální [10]. Penicilin V prochází placentou, koncentrace ve tkáních jsou variabilní, nejvyšší jsou v ledvinách, játrech, kůži a zažívacím traktu [8]. Do mateřského mléka jsou sice vylučovány nízké koncentrace, avšak kojenci mohou být penicilinem senzibilizováni s projevy průjmu a kandidózy [11].

Metabolismus

Penicilin V se částečně metabolizuje v játrech, 30 % je metabolizováno na phenoxymethylpenicillinovou kyselinu, která je spolu s 20–30 % nezměněného léčiva eliminována do moči, převážně tubulární sekrecí. Vylučování se značně prodlužuje u pacientů se sníženou funkcí ledvin, u novorozenců a malých dětí [8]. Asi jedna třetina podané dávky je vyloučena stolicí [12].

Eliminace

Biologický poločas v délce 30–40 minut se prodlužuje u pacientů se selháním ledvin. Při clearance kreatininu (Cl_Cr) 50–100 ml/min je poločas 40–80 minut; při Cl_Cr 20–50 ml/min je poločas 80–150 minut a pokud je Cl_Cr méně než 20 ml/min, je biologický poločas prodloužen na více než 150 minut [13]. U anurických pacientů s normální funkcí jater je biologický poločas 7–20 hodin, ten se pak dále prodlužuje u pacientů s poškozenou funkcí jater na 16–31 hodin [13]. Stručný přehled farmakokinetických vlastností penicilinu V viz tab. 2.

Klinické zkušenosti

Phenoxymethylpenicillin je v klinickém použití od roku 1948. Navzdory výborné účinnosti penicilinu zejména na b-hemolytické streptokoky ze skupiny A dochází v posledních letech bezdůvodně k poklesu spotřeby úzkospektrých penicilinů [16] v jeho obvyklých a nezměněných indikacích (tab. 3).

Klinická praxe, kontrolované i nekontrolované studie prokázaly, že phenoxymethylpenicillin je lékem volby v léčení streptokokové tonzilofaryngitidy [17,18].

S objevováním se nových b-laktamů a makrolidů byla uskutečněna řada srovnávacích studií s klasickým penicilinem. Provedené studie prokázaly prakticky stejnou účinnost na streptokokové infekce, infekce ústní dutiny a stomatologické infekce jako penicilin [19, 20]. V 90. letech stoupla spotřeba makrolidů na úkor penicilinových antibiotik v indikaci streptokokových infekcí. Následně byl zaznamenán nárůst rezistence makrolidů k S. pyogenes ve světě i ČR [21, 22]. Na základě těchto poznatků je penicilin V lékem volby pro léčení streptokokové faryngitidy, jak je zřejmé z publikovaných doporučených postupů u nás i v zahraničí [17, 23–25]. Compliance s doporučenými postupy se však pohybuje od 30 do 70 % [26]. Jsou dobré zkušenosti s léčením infekcí dutiny ústní a s použitím penicilinu V v profylaxi stomatologických výkonů [19, 20].

Penicilin V se dodnes používá jako alternativa benzathin penicilinu v primární prevenci revmatické horečky [27, 28]. Pro profylaxi bakteriální endokarditidy doporučuje Americká kardiologická společnost amoxicilin, alternativní podání penicilinu V je přípustné u rizikových pacientů v případě malých stomatologických výkonů nebo chirurgických procedur v horních cestách dýchacích (2 g 1 hodinu před výkonem, 1g o 6 hodin později) [28]. Penicilin V byl dále použit u mírných infekcí kůže měkkých tkání vyvolaných streptokoky, případně stafylokoky neprodukujícími penicilinázu [15, 29].

U pneumokokových infekcí je lékem volby amoxicilin, alternativou léčby dobře citlivých pneumokokových otitid u dětí starších 12 let může být phenoxymethylpenicillin [30]. Američtí autoři používají penicilin V i v profylaxi pneumokokových infekcí u dětí se srpkovitou anémií a funkční či anatomickou asplenií od 2 měsíců věku do 3 let. Není-li možné očkovat konjugovanou vakcínou, podává se penicilin V v dávce 250 mg dvakrát denně [24].

V prospektivní randomizované studii u 148 pacientek byl prokázán dobrý účinek penicilinu V snížením incidence infekce Streptococcus agalactiae u novorozenců matek s předčasnou rupturou blán [31]. Penicilin V je možné s výhodou použít v léčení Lymeské borreliózy, v časné lokalizované fázi u erythema migrans. Borrelia burgdorferi je dobře citlivá k penicilinům [32]. Byl také úspěšně použit v léčení erysipeloidu a kožních infekcí u dětí, vyvolaných Capnocytophaga spp. [33, 34]. Po roce 2000, s objevením se rizika bioterorismu, byl penicilin V uveden v doporučených postupech pro antimikrobiální léčbu a profylaxi antraxu [35, 36]. Je zřejmé, že si penicilin V udržuje svoje místo v klinické praxi [37].

Indikace

Přehled indikací phenoxymethylpenicillinu (tab. 4) vychází z konsenzuálního doporučení použití penicilinových antibiotik a směrnic pro antibiotickou léčbu respiračních infekcí [6, 23]. Je zřejmé, že je lékem volby v léčení streptokokových tonzilofaryngitid, infekcí ústní dutiny a stomatologické infekce, u akutní ulcerózní stomatitidy a u faryngeálních a tonzilárních infekcí vyvolaných anaeroby a spirochetami. U závažných průběhů streptokokových onemocnění léčených parenterálním penicilinem je vhodným léčivým přípravkem k dokončení léčby perorálně.

Je alternativou benzathin penicilinu v profylaxi revmatické horečky a procain penicilinu u středně těžkých streptokokových infekcí měkkých tkání. U pneumokokových infekcí ho lze použít na dokončení léčby po počáteční parenterální aplikaci benzylpenicilinu, případně procain benzylpenicilinu. V dalších indikacích je vhodný zejména v pediatrické praxi u Lymeské borreliózy (erythema chronicum migrans), u erysipeloidu (pokud jeho průběh vyžaduje antibakteriální léčbu) a k dokončení parenterální léčby aktinomykózy [7, 32, 33].

V profylaxi revmatické horečky zůstává alternativou benzathin penicilinu, v profylaxi infekční endokarditidy se dává přednost amoxicilinu. U dětí mladších 3 let se srpkovitou anémií, primární či sekundární asplenií je profylaxe penicilinem V alternativou vakcinace konjugovanou pneumokokovou vakcínou.

Výhodou použití perorálního penicilinu je, že má poměrně úzké spektrum a prakticky neovlivňuje střevní mikrobiální flóru, zachoval si do dnešních dnů výbornou citlivost k pyogenním streptokokům.

Kontraindikace

Absolutní kontraindikací podání penicilinu V je přecitlivělost k penicilinům a cefalosporinům. Pokud má pacient v anamnéze přecitlivělost k cefalosporinům, je vysoká pravděpodobnost zkřížené přecitlivělosti i k penicilinům. Relativní kontraindikací je jakákoli alergie, asthma bronchiale, senná rýma a kopřivka v anamnéze.

Nežádoucí účinky

Phenoxymethylpenicillin je jako i další peniciliny jen velmi málo toxický. Z nežádoucích účinků se mohou objevit přechodně nauzea či průjem, tranzitorní mírná elevace jaterních enzymů. Ojediněle byly popsány hemolytická anémie, intersticiální nefritis, benigní intrakraniální hypertenze, hypotermie, antibiotiky indukovaná meningitida. U pacienta, který penicilin požíval bez zapití tekutinou, tableta přilnula k stěně jícnu a vznikla ezofageální ulcerace [15, 20]. Kontaktní dermatitida vzniká spíše u zdravotnických pracovníků.

Penicilin nemá teratogenní účinek a lze ho bezpečně použít u těhotných žen bez alergické anamnézy.

Lékové interakce

Souběžné použití aminoglykosidů a penicilinu může snižovat účinek aminoglykosidů, tato situace nastává i u chloramfenikolu a sulfonamidů. Penicilin může redukovat účinek perorálních hormonálních kontraceptiv. Monitorováním pacientů léčených methotrexatem a penicilinem byl zjištěn vyšší výskyt toxicity methotrexatu [15]. Pokud je penicilin V podáván s potravou, snižuje se jeho biologická dostupnost.

Imunologická interakce

Souběžné podávání penicilinu a živé tyfové vakcíny snižuje imunologickou odpověď na tyfovou vakcínu.

Upozornění

Během léčby může dojít k benigní intrakraniální hypertenzi, po vysazení antibiotika příznaky vymizí.

Dávkování

Obvyklá dávka je u dospělých 0,8 MIU (nebo 500 mg) každých 6 hodin nebo 1,2–1,5 MIU (nebo 750 mg) každých 8 hodin. U dětí se podává 20 kIU/kg (nebo 10–12,5 mg/kg) každých 6 hodin nebo 25–30 kIU/kg (nebo 15–17,5 mg/kg) každých 8 hodin. Pevné lékové formy jsou určeny pro dospělé a děti starší 3 let. Dávkování podle diagnózy viz tab. 5.

Balení

Viz tab. 6

Stabilita

Skladovat při teplotě 15–25 °C a chránit před světlem.