První sublinguální tableta k léčbě alergické rýmy a konjunktivitidy u pacientů s přecitlivělostí na pyly jarních stromů

Souhrn:
Bystroň J. První sublinguální tableta k léčbě alergické rýmy a konjunktivitidy u pacientů s přecitlivělostí na pyly jarních stromů. Remedia 2020; 30: 429–434.
Článek shrnuje informace o novém léčivém přípravku ITULAZAX® pro terapii sezonní alergické rinokonjunktivitidy. Přípravek v podobě tabletové alergenové imunoterapie je určen k podjazykové aplikaci pro pacienty s přecitlivělostí na pyly břízy a pyl s vysokou homologií k pylu břízy (břízovité: olše, líska, habr, dub, buk). Účinnost a bezpečnost této tabletové formy, která je součástí rozšiřujícího se portfolia společnosti ALK‑Abelló (tabletové formy pro SLIT – pyly trav, pyl ambrozie, roztoči domácího prachu), byly doloženy klinickou studií fáze III.

Summary:
Bystron J. First sublingual tablet to treat seasonal allergic rhinoconjuctivitis in patients with hypersensitivity to spring tree pollen. Remedia 2020; 30: 429–434.
The article presents information about ITULAZAX® in the treatment of seasonal allergic rhinoconjunctivitis in the form of tablet allergen immunotherapy for sublingual application for patients with hypersensitivity to birch pollen and pollen with high homology to birch pollen (trees: alder, hazel, hornbeam, oak, beech). It points to the efficacy and safety of this tablet formulation that fully fits into ALK‑Abelloʼs expanding portfolio (tablet formulations for SLIT ‒ grass pollens, ragweed pollen, house dust mites), which was supported by an extensive phase III clinical study.

Key words: SLIT, ITULAZAX® , birch,  trees.

Společnost ALK uvedla na trh v rámci portfolia alergenové imunoterapie novou sublinguální tabletu (sublingual immunotherapy, SLIT) pro léčbu alergické rýmy a konjunktivitidy (allergic rhinoconjunctivis, ARC) u pacientů s přecitlivělostí na pyl břízy a příbuzných pylů jarních stromů.

Alergenová imunoterapie (allergy immunotherapy, AIT) je pro obor alergologie a klinické imunologie nejcharakterističtějším léčebným postupem. Jedná se o příčinnou léčbu alergického onemocnění, které je vyvoláno konkrétním identifikovaným alergenem. První zmínky o použití takového způsobu léčby pocházejí od anglického lékaře Leonarda Noona z roku 1911, to znamená, že AIT v roce 2011 oslavila 100 let svého trvání. V České republice ve třicátých letech minulého století otorinolaryngolog profesor Vladimír Hlaváček spolu s MUDr. Františkem Kotyzou publikovali v Časopise lékařů českých výsledky první dlouhodobé, čtyřleté studie léčby polinózy injekcemi pylového extraktu. První diagnostické alergenové extrakty k nám přivezl MUDr. Josef Liška ze stážového pobytu v USA v padesátých letech a následně se začaly vyrábět diagnostické a léčebné alergeny v Ústavu sér a očkovacích látek (dále pak Sevac n.p. a Sevapharma a.s.) v Praze [1].

Alergenová imunoterapie je v současné době považována za jednoznačně účinnou a přínosnou léčbu alergických onemocnění, která jsou způsobena pyly travin, stromů, bylin, roztoči, některými plísněmi, alergeny domácích zvířat a jedem blanokřídlého hmyzu. Jsou potvrzeny účinky podkožně aplikovaných extraktů i sublinguálně podávaných tablet. Experimentálně je dokladován i mechanismus účinku AIT, který spočívá především v imunomodulačním působení. Přes problémy se standardizací alergenových extraktů v rámci Evropy či světa je v posledních letech přinášeno mnoho důkazů prostřednictvím kontrolovaných studií o účinnosti této léčby. Ustoupilo se od podávání vodných roztoků, přešlo se na alergenové roztoky vázané na nosiče (aluminium hydroxid, fosforečnan vápenatý nebo tyroxin), z nichž se alergeny uvolňují pozvolna a tím se významně sníží četnost a závažnost nežádoucích reakcí. V posledních desetiletích se začaly využívat kapkové formy s aplikací na sliznici pod jazyk, které mají výrazně větší účinnost než přípravky, jež se jako roztoky podávaly původně perorálně a polykaly se přímo po podání. Nejnovější formou jsou tabletové vakcíny, které se nechávají rozpouštět pod jazykem a mají standardní přesné dávkování příčinných alergenů [2,3]. Tyto sub­lin­guál­ně podávané extrakty jsou svou účinností na téměř stejné úrovni jako injekční přípravky podávané podkožně a jsou velmi bezpečné – s minimem nežádoucích reakcí.

Úplný a přesný mechanismus děje, který vyvolává klinický účinek, není ještě zcela znám. Ukázalo se, že léčba přípravkem ITULAZAX zvyšuje koncentraci specifických protilátek IgG₄ (imunoglobulin G) pro břízu a navodí celkovou protilátkovou odpověď tím, že tyto protilátky kompetují s imunoglobulinem E (IgE) o vazbu na alergeny břízy. V tomto je léčivo obdobné jako jiné přípravky ze skupiny SLIT. Rovněž se předpokládá přímý vliv na regulační T lymfocyty ve sliznici a podslizniční tkáni a v lymfatickém systému orofaryngu [2].

Termín „sezona pylu stromů“ (v našich zeměpisných polohách se jedná o období od konce ledna do poloviny května, dle konkrétních povětrnostních podmínek v daném roce) se používá k reprezentaci pylového období především pro lísku, olši a břízu, které byly vyhodnoceny i v klinických sledováních s tabletou ITULAZAX, zatímco termín „sezona pylu stromů v homologní skupině břízovitých“ se používá k označení pylové sezony pro břízu, olši, habr, lísku, dub, kaštan a buk, jak je definováno Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA). V tomto sdělení je potřeba si uvědomit, že v rámci informací specifických pro studii s tabletou ITULAZAX neobsahuje homologní skupina břízovitých kaštan. Mezi stromy skupiny břízovitých (zvláště olše, líska a bříza) je potvrzena významná homologie dosahující více než 80 %. V případě tablet ITULAZAX – vakcína z pylu břízy ‒ se vychází z poznatku, že pyly jarních stromů tvoří velmi homologní skupinu, do níž můžeme zařadit břízu (Betula verrucosa), olši (Alnus glutinosa) s více než 90% homologií, lísku (Corylus avellana) s více než 80% homologií a podobně habr (Carpinus betulus), dub (Quercus alba) a buk (Fagus sylvatica), obrázek 1. Navíc je u pylů jarních stromů známa zkřížená přecitlivělost na některé druhy ovoce (tzv. pylově potravinový alergický syndrom), hlavně na jablka, broskve, nektarinky, stromové ořechy a další, která ve vysokém procentu přetrvává po celý rok [4‒9].

V posledních letech výrazně stoupá zájem o užívání ne­in­jek­čních forem AIT. Světovým průkopníkem je především dánská společnost ALK, která vyvinula a registrovala první tabletovou vakcínu k sublinguální aplikaci v roce 2006 (Grazax) pro léčbu alergické rýmy způsobené pylem trav. Následovala tableta pro léčbu alergie na ambrozii (Ragwizax, 2014) a pro léčbu alergie na roztoče domácího prachu (Acarizax, 2016). Poslední novinkou, která je předmětem i tohoto článku, je sublinguální tableta pro léčbu alergie na pyly jarních stromů (ITULAZAX). Velkou výhodou těchto forem je možnost jejich užívání v domácím prostředí, bez potřeby častého docházení do odborných ambulancí z důvodu injekční aplikace. Výhodou je rovněž jejich bezpečnost. Nežádoucí reakce – vesměs mírné – ve smyslu dráždění a otoku sliznice v dutině ústní jsou pozorovány zejména při prvních aplikacích a spontánně do několika minut odeznívají. Z těchto důvodů se doporučuje první dávku aplikovat v ambulanci lékaře.

Doporučená denní dávka pro dospělé je jeden perorální lyofilizát jednou denně (12 SQ Bet; SQ ‒ metoda standardizace biologické účinnosti, obsahu hlavního alergenu a komplexity alergenového extraktu; Bet – bříza, Betula verrucosa). Léčbu přípravkem se doporučuje zahajovat mimo pylovou sezonu a pokračovat v průběhu pylové sezony stromů. Klinický účinek během období pylů stromů (homologních s břízou) byl prokázán u léčby započaté nejméně 16 týdnů před očekávaným startem sezony pylu stromů (homologních s břízou) a pokračující celou pylovou sezonu. Klinické údaje pro léčbu zahájenou během sezony nejsou k dispozici. Mezinárodní doporučené postupy uvádějí délku AIT tři roky k dosažení modifikace onemocnění, dlouhodobá účinnost této terapie nebyla dosud stanovena. Pokud nedojde během prvního roku léčby ke zlepšení, její pokračování není dále indikováno.

Nežádoucími účinky při terapii přípravkem ITULAZAX jsou zejména mírné až středně závažné lokální alergické reakce objevující se především na začátku léčby. Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří ušní pruritus, podráždění hrdla, otok v ústech, svědění v ústech, orální parestezie, svědění jazyka. Mezi časté patří rinitida, orální alergický syndrom, dys­geu­zie, kašel, sucho v krku, dysfonie, orofaryngeální bolest, faryngeální otok, faryngeální parestezie, bolest břicha, průjem, dyspepsie, dysfagie, gastroezofageální reflux, glosodynie, orální hypestezie, otok rtů, svědění rtů, ústní diskomfort, puchýře na sliznici dutiny ústní, stomatitida, otok jazyka, kopřivka, hrudní diskomfort či pocit cizího tělesa.

Kontraindikace SLIT jsou vždy relativní, a proto je potřeba u každého pacienta individuálně posoudit přínos a rizika této léčby. Alergenovou imunoterapii obecně nepodáváme u pacientů s maligním a závažným interním onemocněním a u pacientů s aktivní autoimunitní chorobou. V případě akutních infekčních onemocnění je doporučeno AIT přechodně přerušit a pokračovat až po stabilizaci zdravotního stavu. Léčba se nezahajuje, případně již probíhající léčba se přerušuje u akutních poranění nebo při zánětlivých projevech v dutině ústní (stavy po chirurgických zákrocích v dutině ústní, extrakci zubů, při aftózní stomatitidě, orální mykóze apod.) a pokračuje se až po jejich zhojení. Rovněž v těhotenství nezahajujeme AIT, ale pokud je již zahájena a dobře tolerována, není nutné léčbu přerušovat. Též je obecně jako kontraindikace uváděna přecitlivělost na jakoukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku a předpokládaná nedostatečná spolupráce pacienta.

Sublinguální imunoterapie tabletou s obsahem standardizovaného extraktu pylu břízy bradavičnaté SQ (ALK Abelló) byla vyvinuta k léčbě ARC vyvolané pylem stromů. V roce 2017 proběhla studie fáze I, která byla zaměřena na zjištění optimální dávky a tolerance tabletové vakcíny [10]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie u 70 dospělých pacientů (věkový průměr 19‒61 let) určila z 12 testovaných dávek klinicky signifikantně účinnou a přitom bezpečnou denní dávku. Nežádoucí reakce byly častější ve skupině aktivně léčených, ale nebyly závislé na testované dávce. V naprosté většině případů (96 %) byly mírné lokální reakce typické pro alergenové vakcíny podávané pod jazyk s průměrnou dobou trvání 10‒13 minut od vložení tablety do úst a léčba mohla pokračovat dle předepsaného protokolu bez přerušení. U tří pacientů byla pro závažné reakce léčba ukončena (1× pro asthma bronchiale, 1× pro výrazné svědění očí a 1× pro anafylaktickou reakci). Anafylaktická reakce byla zaznamenána u jednoho pacienta 16. den aplikace (do té doby se u něj projevovaly jen mírné lokální reakce). Jednalo se o pacienta trpícího od pěti let alergií na břízu s vysokými hodnotami specifického IgE na břízu (třída 4), s polysenzibilizací a anamnézou námahou indikovaného astmatu.

Klinický efekt a bezpečnost léčby následně ověřila rozsáhlá multicentrická studie fáze III, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2019 [11]. Cílem této klíčové studie bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost tabletové SLIT na pyly stromů. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii se 634 subjekty (12–65 let) se středně těžkou až těžkou ARC při současném použití standardní terapie na zmírnění symptomů. Sledovaní jedinci byli randomizováni v poměru 1 : 1 do aktivně léčené skupiny a do skupiny s placebem. Primární cílový ukazatel představovalo průměrné celkové kombinované skóre ARC (total combined score, TCS) během období pylu břízy (birch pollen season, BPS), jež bylo u subjektů analyzováno z dat získaných z deníku během BPS. Sekundární cílové ukazatele sledovaly průměrné denní skóre symptomů (daily symptom score, DSS) během BPS, průměrné TCS a DSS během pylové sezony jarních stromů (tree pollen season, TPS) a průměrné denní medikační skóre (daily medication score, DMS) v BPS a TPS.

Primární a klíčové sekundární cílové ukazatele byly statisticky významné a účinky SQ SLIT tablety klinicky relevantní ve srovnání s placebem. V případě TCS pro BPS činily absolutní (relativní) rozdíly od placeba 3,02 (40 %), pro DSS 1,32 (37 %) a pro DMS 1,58 (49 %), p < 0,0001 (graf 1).

V případě TPS činily absolutní (relativní) rozdíly oproti placebu 2,27 (37 %) pro TCS, 0,99 (33 %) pro DSS a 1,20 (47 %) pro DMS, p < 0,0001 (graf 2).

Zlepšeno bylo rovněž symptomatické a medikační skóre (obr. 2).

Léčba byla dobře tolerována. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou představovaly mírné nebo středně závažné lokální reakce související s podjazykovou aplikací.

Výsledky studie jsou shrnuty v následujících bodech:

• ITULAZAX významně zmírnil příznaky ARC a zredukoval užívání léků (TCS nižší o 39,6 %) oproti placebu během BPS (p < 0,0001).
• Přípravek během TPS (líska, olše a bříza) významně zmírnil příznaky ARC a zredukoval užívání léků (TCS nižší o 36,5 %) oproti placebu (p < 0,0001).
• Přípravek významně zmírnil příznaky ARC a zredukoval užívání léků (TCS nižší o 29,7 %) oproti placebu během dřívější sezony lísky a olše (p = 0,0015).
• Přípravek významně zlepšil kvalitu života pacientů ‒ celkové skóre dotazníku kvality života při rinokonjunktivitidě (RQLQ) bylo oproti placebu nižší o 31 % během BPS (p < 0,0001) a o 28 % během TPS (p < 0,0001).
• Přípravek snížil podíl počtu dní, kdy se u pacientů vyskytly vážné příznaky ARC, přibližně o polovinu oproti placebu během BPS (12,1 %, resp. 22,6 %) a během TPS (9,3 %, resp. 16,0 %).
• Přípravek během léčby modifikoval imunitní odpověď u pacientů s ARC vyvolanou pyly stromů.

Účinnost a bezpečnost portfolia tablet ALK SQ SLIT jsou testovány v klinických studiích v příslušné populaci pacientů. Tablety SLIT zahrnují rychle rozpustné formule, které poskytují rychlé a úplné dodání rozpustných alergenů. Novou rych­le rozpustnou tabletu představuje přípravek ITULAZAX. Vzhledem k rozsáhlé imunologické zkřížené reaktivitě se u pacientů s alergií na břízu vyskytují symptomy i mimo období výskytu pylu břízy. Klinická a imunologická odpověď na léčbu tabletou ITULAZAX byla prokázána i u nemocných s pokročilým alergickým onemocněním.

Přípravek byl dobře tolerován u pacientů alergických na stromový pyl. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly mírné až středně závažné lokální reakce spojené se sublinguálním podáním tablety (tj. vyskytly se v ústní dutině a v krku). Během studie nedošlo k žádným úmrtím a nebyly hlášeny anafylaktické šoky, obstrukce dýchacích cest ani podávání adrenalinu. Nebyly hlášeny žádné anafylaktické reakce související s uvedenou léčbou [11].

Přípravek ITULAZAX představuje u alergiků na pyl břízy první AIT, která prokazuje úlevu od příznaků a redukci užívání léků během celé sezony pylu stromů homologní skupiny břízovitých. Klinické přínosy přípravku zmírňují negativní dopad ARC a zlepšují kvalitu života u jedinců s ARC vyvolanou pylem stromů. ITULAZAX je určen pro pacienty s ARC vyvolanou pylem stromů, kteří nedosahují adekvátní úlevy od příznaků antialergickou farmakoterapií, kteří považují podkožní injekční léčbu za příliš těžkopádnou a nepohodlnou nebo kteří nadále pociťují příznaky mimo specifickou pylovou sezonu. Použití tablet ITULAZAX je podpořeno důkazy, jež dokládají zmírnění zátěže ARC a zlepšení kvality života během sezony pylu stromů homologní skupiny břízovitých. Terapie tímto přípravkem znamená nejen klinický přínos a větší pohodlí pro pacienty, ale rovněž nákladově efektivní léčebnou možnost.