Ramiprilum

Ramipril patří mezi dlouhodobě pusobící inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Jde o tzv. prodrug (proléčivo), které po perorální aplikaci podstupuje hydrolýzu na vlastní aktivní metabolit ramiprilat. Ramipril se používá k léčbě chronického srdečního selhání či poinfarktové dysfunkce levé komory, některých nefropatií, stejně jako v monoterapii či v kombinaci s jinými antihypertenzivy při léčbě arteriální hypertenze a recentně také v prevenci kardiovaskulárních příhod u jedincu s vysokým rizikem. Kvalitativně je výskyt nežádoucích účinku ramiprilu podobný jako u ostatních inhibitoru ACE, týká se zejména suchého kašle, cefalgií a vertiga.

Farmakologická skupina

Antihypertenzivum, dlouhodobě pusobící inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Ramipril je chemicky [2S-[1[R*(R*)], 2a, 3ab, 6ab]]-1-[2-[[1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-amino]-1-oxopropyl]oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina.

Sumární vzorec: C23H32N2O5

Molekulová hmotnost: 416,5

Ramipril je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, mírně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu.

Mechanismus účinku

Ramiprilat jako kompetitivní inhibitor ACE snižuje plazmatické hladiny angiotenzinu II a zesiluje účinky méně odbourávaného bradykininu. To přispívá významnou měrou k vazodilatačnímu a některým dalším účinkum této lékové skupiny. Sekundárně pod vlivem jeho účinku stoupá plazmatická reninová aktivita a klesá koncentrace aldosteronu. Význam cirkulujícího ACE převyšují (alespoň pokud jde o hemodynamické účinky) tzv. tkáňové ACE, uložené zejména v endoteliích a adventicii tepenné stěny. K nim vykazuje právě ramipril relativně vysokou afinitu [1].

Ramipril má vyšší vazebnou aktivitu k angiotenzin konvertujícímu enzymu než enalaprilat nebo captopril [2]. V preklinických modelech byly také popsány určité antioxidační účinky ramiprilu, pravděpodobně prostřednictvím aktivace bradykininových B2 receptoru [3]. Ramipril také zpomaloval toxické účinky oxidovaných LDL částic na aortální stěnu [4].

Farmakodynamické vlastnosti

Inhibicí ACE dochází k poklesu zvýšeného krevního tlaku, cévní rezistence, preloadu a afterloadu. Tím lze při srdečním selhání zmenšit zvýšené plnící tlaky stejně jako tlaky v pravostranných srdečních oddílech [5]. Druhotně se tak zvyšuje srdeční výdej, a tím i srdeční index, a to bez zvýšení tonu sympatiku. Zlepšení hemodynamických parametru následuje zlepšené prokrvení ledvin. Nezanedbatelné je také zvýšení koncentrace již zmíněného, vazodilatačně pusobícího bradykininu vlivem oslabení jeho degradace enzymem ACE. Blokádou receptoru pro bradykinin se například ruší příznivý vazodilatační účinek inhibitoru ACE, měřený jako na prutoku závislá vazodilatace. Touto metodou se sleduje úprava či narušení endoteliální funkce. V dusledku terapie ramiprilem dochází vedle vazodilatace a poklesu periferní cévní rezistence také k mírnému posílení natriurézy a navození postupné regrese myokardiální hypertrofie i te-penné remodelace [6,7].

U jedincu s normální hodnotou krevního tlaku přináší ramipril pouze nepatrný pokles jeho hodnot, u hypertoniku je hypotenzní účinek vyjádřen dostatečně. Duležité je, že léčba ramiprilem (2,5 až 10 mg za den) sníží tlak krve, aniž by vedla k tachykardii či projevum posturální hypotenze. Pokles středního arteriálního tlaku během prvních hodin dosahuje v pruměru u ramiprilu 5,2 mm Hg, pro srovnání u enalaprilu 13,3 mm Hg, u lisinoprilu 15 mm Hg a u captoprilu dokonce 16,8 mm Hg [5,8].

U pacientu s esenciální hypertenzí vede léčba ramiprilem k pozitivním změnám ve struktuře myokardu a stěnách cév [9]. K dispozici jsou doklady, že ramipril snižuje tuhost karotické tepny a zvyšuje její pružnost [10].

Ramipril potencuje fibrinolytickou aktivitu u pacientu po čerstvě prodělaném infarktu myokardu, jak bylo zjištěno ve studii HEART. Pacienti léčení ramiprilem měli oproti skupině placeba o 22 % nižší hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1) a o 44 % hladiny

PAI-1 antigenu [11].

Farmakokinetické vlastnosti

Jako u většiny inhibitoru ACE je vlastní ramipril biologicky neúčinná látka, tzv. prodrug – proléčivo. To po perorální aplikaci podstupuje v játrech (méně také v enterocytech a krevní plazmě) již při prvním pruchodu velmi rychlou deesterifikaci na aktivní metabolit ramiprilat. Přibližně 56 % podaného ramiprilu je konvertováno na účinný ramiprilat. Současný příjem potravy prakticky neovlivní vstřebání ani rychlost hydrolýzy na ramiprilat. Ramipril se po perorálním podání dobře vstřebává s pruměrnou biologickou dostupností mezi 28 % a 44 % [7].

Nejvyšší koncentrace v plazmě dosáhne ramipril za 1 hodinu a ramiprilat přibližně za 3 hodiny od požití. Tehdy nastupuje vlastní hypotenzní účinek s nárustem k maximu během 5–12 hodin. Ten pak přetrvává zhruba 24–48 hodin. Podání dávky 10 mg ramiprilu zdravým dobrovolníkum vedlo k pruměrné maximální plazmatické koncentraci 52,2 mg/l a ramiprilatu 33,6 mg/l. V oběhu je ramipril vázán na plazmatické bílkoviny ze 73 % a ramiprilat z 56 % [2].

Ramipril uspokojivě kontroluje tlak krve v době mezi jednotlivými dávkami. Tzv. poměr trough/peak (udávající poměr snížení TK v době minimálního a maximálního účinku) činí u ramiprilu 0,78 (78 %). Délka biologického poločasu eliminace tedy dovoluje podávat ramipril pouze jednou denně, s malým množstvím tekutiny [12].

Ramipril je vylučován ve formě konjugátu s kyselinou glukuronovou z větší části močí (60 %). Zbytek (40 %) je vyloučen stolicí. Jen asi 2 % ramiprilu jsou vyloučena v nezměněné podobě močí. Jeho eliminace vykazuje polyfázický charakter s poločasy 1,5 a 4,5 hodiny. Terminální, velmi protrahovaná fáze je měřitelná na desítky hodin (asi 50–110 hodin), neboť představuje vylučování části navázané na tkáňový ACE [13].

Pokročilý věk či snížená funkce ledvin vedou k nižší eliminaci ramiprilu i jeho metabolitu. Sníženou funkci ledvin je třeba zohlednit a přiměřeně snížit dávku ramiprilu. Při hodnotě clearance kreatininu pod 40 ml/min by léčba měla být zahajována dávkou 1,25 mg denně a titrována až do maximální dávky 5 mg denně [14,15].

Naproti tomu postižení jaterních funkcí nezvyšuje maximální hladiny ramiprilatu, ale jen mateřské látky ramiprilu. Hepatopatie proto úpravu dávky sama o sobě nevyžaduje. Ramipril neproniká nepoškozenou hematoencefalickou bariérou. Ramipril není určen pro léčbu dětí, studie byly provedeny pouze s dospělými jedinci.

Klinické zkušenosti

Ve studii AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy Study) se začal ramipril podávat 3.–10. den po vzniku infarktu nemocným s projevy levostranné srdeční dekompenzace bez ohledu na velikost ejekční frakce. Přínos byl patrný již na konci prvního měsíce. Tehdy se podařilo zachránit 21 životu při léčbě tisícovky nemocných v aktivní větvi. Během pruměrně 15měsíčního sledování dosáhla redukce celkové mortality 27 %, což vyjádřeno v absolutních číslech znamená záchranu 57 životu na tisíc léčených ramiprilem. Větší užitek měli nemocní se závažnějším postižením a spíše starší kardiaci. Dále byla popsána 19% redukce reinfarktu, progrese srdečního selhání, iktu či úmrtí včetně náhlé smrti [16].

Dosud nejznámější studií s ramiprilem je prukopnická HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) nemocných s přítomnou ischemickou chorobou srdeční, onemocněním diabetes mellitus, ischemickou chorobou dolních končetin nebo po cévní mozkové příhodě a s dalším rizikovým faktorem. Ramipril titrovaný do denní dávky 10 mg významně snížil rizika celé řady kardiovaskulárních událostí. U celkové mortality šlo o 22 %, u kardiovaskulární dokonce o 25 %, pro akutní infarkt myokardu o 20 %, u iktu o 32 %. Citelná redukce se týkala také nutnosti budoucího revaskularizačního výkonu, zde o 15 %. Tento účinek byl patrný i u normotenzních jedincu. Dále u hypertoniku dokázal ramipril snížit riziko vzniku diabetes mellitus během sledování [17].

Při srovnání ramiprilu s atenololem ve studii RACE (Ramipril CArdioprotective Evaluation Study) vedl prvně jmenovaný k výraznějšímu potlačení hypertrofie myokardu, ač ve snížení tlaku nebyl rozdíl. Navíc byl ramipril lépe snášen [18].

Jednou ze závažných komplikací diabetu je diabetická nefropatie, od počáteční mikroalbuminurie až k terminálnímu renálnímu selhání s nutností chronického dialyzačního programu či transplantace ledviny. Inhibitory ACE dokáží postupující nefropatii zásadním zpusobem ovlivnit. Z několika prací nejlépe dokládají tento účinek výsledky studie REIN a LEWIS II.

Klinická studie REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) potvrdila, že ramipril příznivě ovlivňuje progresi nediabetické chronické nefropatie u normotenzních pacientu i hypertoniku. Šlo o nemocné ve věku mezi 18 a 70 lety, s chronickou nefropatií a přetrvávající proteinurií při clearance kreatininu mezi 20–70 ml/min, délka sledování činila 31 měsícu [19]. Podávání ramiprilu zpomalilo pokles glomerulární funkce a ve srovnání se skupinou placebo + konvenční antihypertenziva na polovinu snížilo riziko terminálního renálního selhání. Z léčby nejvíce profitovali pacienti s výchozími hodnotami glomerulární filtrace do 45 ml/min a proteinurií 1,5 g/24 h a více. Konkrétně se proteinurie snížila u léčených o 13 %, zatímco v kontrolní skupině se o 15 % zvýšila.

Studie LEWIS II doplnila předchozí práci, pokud jde o prukaz diabetické nefropatie při diabetes mellitus 1. typu. Podstudie MICRO-HOPE (Microalbu-minuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in HOPE) pak došla k podobným závěrum i u diabetiku

2. typu [20].

Zařazení do současné palety léčiv

Ramipril patří mezi inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu s dlouhodobým účinkem. K dispozici je dostatek klinických studií potvrzujících jeho účinnost v terapii arteriální hypertenze, srdečního selhání a dysfunkce levé komory po infarktu myokardu. Je také vhodnou volbou pro pacienty s diabetickou nefropatií.

U inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu byly opakovaně popsány kar-dioprotektivní a vazoprotektivní účinky. Jedná se především o zabránění remodelaci levé komory, zlepšení zásobení myokardu kyslíkem, antiproliferativní účinky, snížení tuhosti cévní stěny. Ramipril také upravuje renální funkce u pacientu s diabetickou nefropatií.

Ve studii HOPE zabránila léčba ramiprilem 128 závažným kardiovaskulárním příhodám na 1 000 léčených pacientu. Počet pacientu, které je třeba léčit po dobu 4 až 5 let, aby došlo k prevenci jedné takové příhody (NNT, tj. number needed to treat), je 17.

Indikace

První indikací ramiprilu je esenciální hypertenze od lehké po závažnou. Lze jej použít v monoterapii, u těžké hypertenze obvykle v kombinaci s dalšími antihypertenzivy z řad diuretik či blokátoru kalciových kanálu, podle charakteru účinku poněkud méně výhodná (často však nezbytná) se jeví kombinace s b-blokátory či sartany. Výhodné je použití ramiprilu při koincidenci hypertenzní choroby s diabetem, mírným až středním snížením renálních funkcí, stejně jako některými typy renální hypertenze samotné. Ramipril vede k významné regresi hypertrofie myokardu i tepen již při pouze mírném ovlivnění tlaku krve.

Chronické srdeční selhání ve funkční třídě II–IV, stejně jako dosud asymptomatické snížení systolické funkce levé komory srdeční (vyjádřené hodnotou ejekční frakce pod 40 %) představuje další stěžejní indikaci ramiprilu. A to u ischemické etiologie, stejně jako u dysfunkcí podmíněných dilatovanou kardiomyopatií, závažnou chlopenní insuficiencí či nitrosrdečními zkraty. Ramipril lze na základě studie AIRE i dalších studií podat po počáteční stabilizaci u srdečního selhání navazujícího na akutní infarkt myokardu s cílem omezit remodelace myokardu, vznik významné kardiovaskulární události včetně náhlé smrti. Současná doporučení apelují na podávání inhibitoru ACE u všech nemocných s chronickým srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory, pokud není přítomna některá z kontraindikací.

Na základě studie HOPE je ramipril (zatím jako jediný inhibitor ACE i jako jediné antihypertenzivum vubec) schválen v indikaci prevence kardiovaskulárních příhod u jedincu s vysokým rizikem, především v sekundární prevenci u diabetiku s alespoň jedním rizikovým faktorem.

Nadějné a oprávněné se jeví podání ramiprilu v individuálních případech primární plicní hypertenze, i když zkušenosti jsou doposud nejednoznačné.

Kontraindikace

Kontraindikace podávání ramiprilu zahrnují přecitlivělost na účinnou látku, angioneurotický edém v anamnéze, graviditu a laktaci. Ramipril je kontraindikován také při významných stenózujících chlopenních vadách a obstrukcích.

Relativní kontraindikaci představuje rovněž oboustranná stenóza renálních arterií nebo jednostranná stenóza renální arterie u solitární ledviny. K tomu se přiřazuje pokročilá renální nedostatečnost a ostatní příčiny závažné hyperkalémie. Opatrnosti je třeba u pacientu s pokročilou aterosklerózou karotického či vertebrálního povodí, stejně jako při závažné hyponatrémii a hypovolémii.

Nežádoucí účinky

Ramipril bývá obecně snášen nemocnými velmi dobře. Případné nežádoucí účinky jsou většinou přechodného rázu. V klinických studiích byla incidence nežádoucích účinku srovnatelná se skupinou placeba. Nejčastěji byla popisována bolest hlavy (5,4 %), závratě (2,2 %) a únava (2 %), ale jen únava byla častější ve skupině placeba než ramiprilu (2 % vs. 1 %) [21].

Relativně specifický je suchý dráždivý kašel. Dále následuje arteriální hypotenze, především na počátku léčby, ruzné vyrážky, gastrointestinální obtíže, poruchy chutě a citlivosti, cefalgie a vertigo. V řídkých případech byl pozorován i ramiprilem navozený izolovaný mírný nárust kreatininémie, většinou přechodného rázu. U chronické renální insuficience někdy dochází vlivem výrazné dilatace odvodné arterioly k výraznějšímu poklesu glomerulárních funkcí.

Incidence suchého kašle byla při jednoletém sledování popisována na úrovni 12 % a 4 % pacientu přerušila z tohoto duvodu léčbu. Ve studii HOPE přerušilo léčbu pro suchý kašel 7,3 % pa-cientu ve skupině ramiprilu 10 mg denně a 1,8 % ve skupině placeba [17].

Za raritní, ale potenciálně nebezpečný nežádoucí účinek se považuje angioneurotický edém. Vzácný bývá rovněž pokles leukocytu v periferní krvi po zahájení léčby ramiprilem.

Lékové interakce

Současné podávání diuretik vede k podstatnému zvýšení antihypertenzního účinku ramiprilu. I předchozí diuretická terapie s navozenou hypovolémií či deplecí soli zesiluje výrazně účinek ramiprilu, a muže tak dojít k těžké hypotenzi nebo zhoršení renálních funkcí. U těchto jedincu proto volíme nízkou počáteční dávku. Nebezpečí hyperkalémie stoupá při současném podávání spironolactonu, amiloridu či jiných ka-lium šetřících diuretik. Podobně je tomu při podávání blokátoru receptoru pro angiotenzin II, tzv. sartanu. V určitých přesně stanovených indikacích srdečního selhání a při respektovánání bezpečnostních pravidel však muže nemocný z obou kombinací výrazně profitovat, jak dokládají provedené mortalitní studie.

Ramipril nicméně neovlivňuje kinetiku digoxinu ani warfarinu, stejně jako podávání antacid nezmění významněji kinetiku ramiprilu.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva oslabují antihypertenzní účinek všech inhibitoru ACE, ramipril nevyjímaje. Na druhou stranu i ona mohou potencovat pokles renálních funkcí [22]. K tomu také poměrně často dochází při současné léčbě ciclosporinem. Kombinace rami-prilu s azathioprinem zvyšuje riziko projevu krvetvorby s anémií či leukopenií. Při terapii solemi lithia nelze vyloučit zvýšení jejich hladin v dusledku pusobení inhibitoru ACE, včetně ramiprilu. Určité opatrnosti je třeba u pacientu v anestezii, kdy muže dojít k zesílení hypotenzních účinku anestetik a ramiprilu [21].

Dávkování

U mírné až středně těžké hypertenze se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg jednou denně, nepředchází-li zahájení léčby ramiprilem intenzivní diuretická terapie či není-li v anamnéze renální insuficience nebo srdeční selhání.

Nedojde-li k normalizaci krevního tlaku, dávka se zvyšuje v jedno- až třítýdenních intervalech až do maximální doporučované denní dávky 10 mg. Při suboptimální korekci tlaku krve je poté vhodnější přidat léčivo z jiné skupiny antihypertenziv.

U pacientu se srdečním selháním se bez ohledu na diuretickou terapii začíná stejně jako při renální insuficienci dávkou 1,25 mg. Nezbytné jsou pravidelné kontroly krevního tlaku, mineralogramu, renálních funkcí. Udržovací dávky se řídí mimo jiné především hodnotou clearance kreatininu: při hodnotách 10–30 ml/min by se měly pohybovat mezi 2,5–5 mg denně, u poklesu clearance pod 10 ml/min pouze 2,5 mg. V určitých indikacích byl měl léčbu zahajovat a vést příslušný specialista (kardiolog, nefrolog, internista či diabetolog).

Balení

(viz tab. 2)