Rilmenidinum

Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistu imidazolinových receptoru. Podstatou jeho mechanismu účinku je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I1-imidazolinových receptoru s následným snížením aktivity sympatiku. Po perorálním podání se rychle a dobře vstřebává se 100% biologickou dostupností. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly široce prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích u starších pacientu, hypertoniku s diabetes mellitus a metabolickým syndromem i u pacientu s renálním selháním. Nežádoucí účinky rilmenidinu se vyskytují zřídka, zejména významně méně ve srovnání se starší generací centrálně pusobících antihypertenziv. Indikací pro podávánání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientu všech věkových kategorií. Doporučená dávka je 1 mg denně (ráno).

Farmakologická skupina

Antihypertenzivum, agonista imidazolinových receptoru.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Rilmenidin je chemicky (N-dicyclopropylmethyl)amino-2-oxazolin.

Sumární vzorec: C10H16N20 (rilmenidinum)

C10H19N2O5P (C10H16N20 . H3PO4)

 (rilmenidini dihydrogenophosphas)

Molekulová hmotnost: 180,25 (rilmenidinum)

278,24 (rilmenidini dihydrogenophosphas)

Rilmenidin je v přípravku obsažen ve formě dihydrogenfosfátu – přibližně 1,544 rilmenidin dihydrogenfosfátu odpovídá 1 mg báze rilmenidinu.

Součástí molekuly rilmenidinu je oxazolinový cyklus, který je velmi podobný imidazolovému. Rozdíl je pouze v přítomnosti atomu kyslíku, který nahrazuje druhý atom dusíku v imidazolovém heterocyklu. Právě tato strukturní podobnost s imidazoliny umožňuje vazbu rilmenidinu k I1-receptorum a rovněž selektivitu této vazby.

Mechanismus účinku rilmenidinu

Základním mechanismem účinku rilmenidinu je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I1-imidazolinových receptoru uložených v LRN (nucleus reticularis lateralis) a v ledvinách [1–3]. Výsledkem toho je fyziologické snížení aktivity sympatiku, ovlivňující řadu cílových orgánu a systému zapojených do regulace krevního tlaku. Snížení aktivity sympatiku ovlivňuje příznivě nejen kardiovaskulární systém, ale i metabolické rizikové faktory, a tím snižuje kardiovaskulární riziko léčených pacientu. Rilmenidin zasahuje do okamžité (neurální) i pomalé (renální) regulace krevního tlaku, bez nepříznivého vlivu na další funkce organismu.

Krevní tlak (TK) je řízen třemi kontrolními mechanismy. Pruběh reakce těchto mechanismu regulujících krevní tlak (baroreceptory, hormonální systém, renální mechanismy) na náhlou změnu v čase ukazuje obr. 2 [4]. Zatímco většina antihypertenziv ovlivňuje pouze jeden z orgánu či systému regulujících TK, rilmenidin pusobí současně v mozkovém kmeni i v ledvinách – dvou hlavních orgánech regulace TK. Okamžitý účinek je zprostředkován přes I1-imidazolinové receptory v mozkovém kmeni (snížením zvýšené aktivity sympatiku) a je zesilován postupným a dlouhodobým účinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na+) [5–7].

Centrálním snížením tonu sympatického nervového systému v oblasti mozkového kmene (LRN) rilmenidinem dochází zároveň ke:

– snížení periferní cévní rezistence [8]

– snížení reabsorpce Na+ [9]

– úpravě baroreflexní senzitivity [10]

– regulaci tepové frekvence [11]

– snížení plazmatické sekrece reninu [10].

Na rozdíl od agonistu a2-adrenergních receptoru má rilmenidin nejen spolehlivý antihypertenzní účinek, ale především výbornou snášenlivost bez centrálních nežádoucích účinku.

Farmakodynamické vlastnosti

Selektivita vazby rilmenidinu k I1-imidazolinovým receptorum byla ověřována ve vazebných studiích na ruzných typech membránových preparátu. Selektivita byla určena stanovením poměru jeho afinity k I1-imidazolinovým receptorum a k a2-adrenergním receptorum, a dále porovnáním této hodnoty s odpovídajícím poměrem clonidinu a guanfacinu [12]. Rilmenidin ukázal 2,5krát selektivnější vazbu než clonidin a 3,5krát než guanfacin. V jiné studii, jejímž autorem je rovněž Bricca a kol., byla s použitím tkání lidského mozkového kmene stanovena IC50 rilmenidinu (tj. koncentrace potřebná k 50% inhibici vazby [3H] clonidinu vázaného na membrány LRN) na 593 Ī47 nM a moxonidinu >20 000 nM [13]. 

Antihypertenzní účinky krátkodobého i dlouhodobého podávání rilmenidinu byly demonstrovány v řadě experimentálních modelu hypertenze [14–17]. U spontánně hypertenzních potkanu vedlo intravenózní podání rilmenidinu (0,1–1 mg/kg) ke snížení krevního tlaku a srdeční frekvence závislému na dávce. Dlouhodobé podávání rilmenidinu formou subkutánní infuze vedlo u těchto potkanu rovněž k poklesu těchto parametru závislému na dávce. U králíku snižoval rilmenidin v dávce 22 mg/kg hodnoty krevního tlaku o 24 % a rovněž horní i dolní plateau křivky renálního sympatického baroreflexu. Rilmenidin snižuje plazmatickou hladinu noradrenalinu a vyplavování katecholaminu v dřeni nadlevinek, což přispívá k jeho antihypertenznímu účinku.

Účinek léčby rilmenidinem na funkce endotelu a destiček sledovala studie Remkové a kol. [18]. Bylo pozorováno snížení plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p <0,05), snížení agregace destiček bylo evidentní již po týdnu léčby, zejména však po 1 a 3 měsících podávání rilmenidinu.

Farmakokinetické vlastnosti [19–23]

Po perorálním podání se rilmenidin rychle a téměř úplně vstřebává. Biologická dostupnost je 100% a není ovlivněna potravou. Antihypertenzní účinek nastupuje také poměrně rychle, byl pozorován 1 hodinu po perorální aplikaci jednorázové dávky 1 mg. Tento účinek přetrvává 10–12 hodin po dávce 1 mg, 14–17 hodin po dávce 2 mg a 17–20 hodin po 3 mg rilmenidinu.

Po perorálním podání 1 mg rilmenidinu zdravým dobrovolníkum i pacientum s hypertenzí s normálními funkcemi ledvin dosahovala maximální plazmatická koncentrace 3,5 ng/ml (2,7–4,3 ng/ml). Po podání jednotlivých dávek 0,5, 1, 2 a 3 mg zdravým dobrovolníkum se zvyšovala maximální plazmatická koncentrace lineárně v závislosti na dávce (1,4, 3,25, 5,41, resp. 10,79 ng/ml). čas dosažení cmax je 2 hodiny a s dávkou se nemění. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) je 38 ng . h/ml.

Rilmenidin se velmi slabě váže na plazmatické bílkoviny (<11 %, 7,5 % na albumin a 3,5 % na kyselý a1-glykoprotein). Distribuční objem činí 5–7 l/kg. V organismu rilmenidin nepodléhá first-pass metabolismu, v játrech se biotransformuje pouze asi 5 % podané dávky na neúčinné metabolity (hydrolýzou a/nebo oxidací oxazolinového jádra).

Rilmenidin je primárně eliminován v nezměněné formě močí, 52–93 % dávky je vyloučeno renálně. Renální clearance se pohybuje mezi 297 a 330 ml/min, celková clearance je vyšší – 450–475 ml/min. Méně než 1 % dávky rilmenidinu je vylučováno do stolice. Biologický poločas eliminace rilmenidinu dosahuje 8,5 hodiny. Rilmenidin je z organismu odstranitelný dialýzou.

U pacientu se závažným poškozením renálních funkcí dochází k prodloužení biologického poločasu eliminace a snížení renální clearance (viz dále v článku). Není známo, zda rilmenidin přechází do mateřského mléka.

Klinické zkušenosti

Klinické zkušenosti v léčbě hypertenze

Rilmenidin byl zkoumán v rámci mnoha studií u pacientu s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. K prokázání jeho antihypertenzní účinnosti bylo provedeno několik dvojitě slepých studií porovnávajících jeho účinek s placebem [24].

U mírné až středně těžké hypertenze prokázal rilmenidin schopnost normalizovat TK u více než 60 % hypertoniku. Pro většinu hypertenzních pacientu se ukázala být dostatečně účinnou dávka 1 mg/den. V rámci randomizované studie [24] bylo 126 hypertoniku rozděleno do 2 skupin podle hodnoty TK: mírná hypertenze (95< dTK <104 mm Hg) a středně závažná hypertenze (105< dTK <115 mm Hg). U obou skupin pacientu snížil rilmenidin v porovnání s placebem významně systolický i diastolický krevní tlak. Počet normalizovaných i respondujících pacientu byl oproti placebu v obou skupinách významně vyšší. Všechny dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s rilmenidinem prokázaly významné snížení jak systolického (sTK), tak i diastolického (dTK) krevního tlaku.

Účinky rilmenidinu byly rovněž ověřeny v podmínkách běžné klinické praxe ve studii zahrnující více než 18 000 pacientu s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin krevní tlak u 83 % pacientu. Bylo prokázáno, že rilmenidin je účinný bez ohledu na pacientuv zdravotní profil a věk. Pokles hodnot systolického a diastolického krevního tlaku činil u mladých i starších hypertoniku

-28 mm Hg, resp. -19 mm Hg [11] (obr. 4).

řada studií prokázala, že účinnost rilmenidinu je z hlediska normalizace krevního tlaku srovnatelná s referenčními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, b-blokátoru, inhibitoru ACE či blokátoru kalciových kanálu. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 až 50 mg/den byly vyhodnoceny v kontrolované, dvojitě slepé studii u pacientu s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. Antihypertenzní účinnost byla v obou skupinách srovnatelná, avšak na rozdíl od HCTZ se ve skupině léčené rilmenidinem neobjevily změny v iontech [25]. U 90 pacientu s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická dvojitě slepá studie s dobou sledování 8 týdnu. Byl porovnán účinek rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den a atenololu 50 až 100 mg/den. Po 8 týdnech terapie byl počet normalizovaných pacientu 66 %, resp. 65 %. Tepová frekvence zustala při léčbě rilmenidinem stabilní, zatímco u atenololu došlo k jejímu signifikantnímu snížení [26]. Účinnost a snášenlivost byla rovněž porovnána s inhibitorem ACE captoprilem. V pruběhu 8týdenní dvojitě slepé randomizované studie došlo při podávání rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den a captoprilu v dávce 50 až 100 mg/den k významnému a srovnatelnému snížení TK [27]. Tyto závěry potvrzuje také 6měsíční studie, která porovnávala účinnost rilmenidinu a captoprilu u diabetiku 2. typu [28]. Ve 4měsíční dvojitě slepé randomizované studii s paralelními skupinami zahrnujícími 52 hypertoniku s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí a metabolickým syndromem byla u rilmenidinu v dávce 1–2 mg/den prokázána účinnost srovnatelná s amlodipinem v dávce 5–10 mg/den ve smyslu jak snížení TK, tak i jeho normalizace [29] (obr. 4).

Dlouhodobá antihypertenzní účinnost rilmenidinu

Aby se prokázala dlouhodobá účinnost rilmenidinu, byla provedena celá řada klinických studií. Bylo zjištěno, že se jedná o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti. Rilmenidin užívalo po dobu 12 měsícu 317 hypertoniku, 69 % s mírnou a 31 % se středně těžkou hypertenzí. V pruběhu 12 měsícu významně poklesly hodnoty sTK i dTK vleže i vestoje o 25 mm Hg, resp. o 17 mm Hg. Normotenze byla během 6 měsícu léčby dosažena celkem u 80 % pacientu, a po 12 měsících léčby dokonce u 84 % pacientu. Asi 60 % z 227 normotenzních pacientu užívalo ve 12. měsíci léčby rilmenidin v dávce 1 mg/den. Bylo zjištěno, že podávání rilmenidinu poskytuje dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti [30].

Klinické zkušenosti v léčbě hypertrofie levé komory srdeční

Při léčbě rilmenidinem dochází k významné redukci masy levé komory [31], která se statisticky nijak neliší od redukce dosažené pomocí ostatních antihypertenziv. Navíc bylo u pacientu s počáteční diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlepšení funkce levé komory. První studie s rilmenidinem u hypertoniku s hypertrofií levé komory (HLK) přinesla velmi zajímavé výsledky ve smyslu snížení indexu masy levé komory (LVMI). Po 1 roce léčby došlo k významnému poklesu LVMI o 14 %. Regrese HLK byla doprovázena současným zlepšením kontroly TK, diastolické funkce i arteriální compliance. Pokles LVMI byl rovněž potvrzen kontrolovanou dvojitě slepou studií s nifedipinem [32]. Ve studii zahrnující 219 hypertoniku potvrdil rilmenidin svou schopnost redukovat HLK [33]. Cílem studie bylo vyhodnotit účinek monoterapie rilmenidinem (1 až 2 mg/den) na hypertrofii levé komory u 219 pacientu s mírnou až středně těžkou hypertenzí, analyzovat vztah mezi změnou TK a redukcí HLK a zhodnotit účinek rilmenidinu na diastolickou funkci. Léčba rilmenidinem signifikantně zredukovala hypertrofii levé komory o 16,4 % a signifikantně zlepšila diastolickou funkci srdeční komory (obr. 5). Obdobný účinek byl pozorován ve studii VERITAS, která ukázala, že rilmenidin v pruměrné dávce 1,42 mg významně snížil krevní tlak i po 2 letech léčby (z výchozího 163 Ī10/100 Ī5 mm Hg na 136 Ī10/84 Ī7 mm Hg). U 188 pacientu s hypertrofií LK při vstupu do studie došlo zároveň k významnému snížení indexu masy levé komory (LVMI, p <0,001) [34].

Klinické zkušenosti u pacientu s hypertenzí a diabetes mellitus

Rilmenidin, díky snižování nadměrné aktivity sympatiku, nabízí hypertonikum s diabetem 2. typu antihypertenzní účinnost s řadou dalších příznivých účinku. U hypertoniku s diabetem 2. typu normalizuje systolický a diastolický TK ve stejném rozsahu jako captopril [28]. Léčba rilmenidinem a captoprilem významně snižovala systolický i diastolický TK. Snížení hodnot se mezi skupinami statisticky nelišilo. U pacientu nebyly zaznamenány žádné změny laboratorních hodnot. V obou sledovaných skupinách došlo navíc ke snížení mikroalbuminurie. Snížení mikroalbuminurie při léčbě rilmenidinem je srovnatelné s captoprilem.

Nedávno publikovaná retrospektivní analýza 2 738 pacientu s hypertenzí a diabetes mellitus potvrdila spolehlivou antihypertenzní účinnost rilmenidinu u těchto pacientu. V pruběhu 12 měsícu léčby rilmenidinem došlo rovněž k příznivému ovlivnění lačné glykémie (z výchozích 7,2 Ī1,8 mmol/l na 6,8 Ī1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatických hladin triglyceridu (z 1,76 Ī0,82 mmol/l na 1,63 Ī0,72 mmol/l) [35].

Klinické zkušenosti u pacientu s hypertenzí a dyslipidémií

Rilmenidin je ve vztahu k lipidovému metabolismu neutrální nebo má v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidu naznačený pozitivní vliv. V kontrolované studii proti atenololu vykázal rilmenidin pozitivní vliv na parametry metabolismu. Hodnoty lipidu na začátku a po 8 týdnech léčby se vzájemně liší. Hladina celkového cholesterolu se u rilmenidinu mírně, statisticky nevýznamně snížila. Lipoproteinové frakce se v každé skupině chovaly odlišně: koncentrace HDL cholesterolu ve skupině atenololu poklesla (p <0,01), zatímco ve skupině léčené rilmenidinem poklesla koncentrace LDL cholesterolu (p <0,03) [26]. V kontrolované studii proti captoprilu vykázal rilmenidin neutralitu k parametrum metabolismu lipidu [27].

Klinické zkušenosti v léčbě metabolického syndromu

Snižování nadměrné aktivity sympatiku přináší výhody i v léčbě pacientu s metabolickým syndromem. Dvojitě slepá, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu byla zaměřena kromě účinku rilmenidinu na krevní tlak i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze [29]. Do sledované skupiny bylo na období 4 měsícu zařazeno 47 obézních hypertoniku s hypertriglyceridémií (2,3 mmol/l a více) a sníženou glukózovou tolerancí. Po 4 měsících léčby byla ve skupině s rilmenidinem v porovnání se skupinou s amlodipinem výrazně snížena glykémie po zátěži glukózou ve 120. minutě (oGTT o 0,81 mmol/l). Ve skupině léčené rilmenidinem došlo ve srovnání se skupinou léčenou amlodipinem k většímu poklesu PAI-1 (-25 % vs -3 %), přičemž aktivita antigenu

PAI-1 byla snížena jen ve skupině s rilmenidinem. Ke snížení hodnot fibrinogenu a t-PA antigenu došlo statisticky nevýznamně v obou skupinách. Účinek rilmenidinu na funkci endotelu a trombocytu hodnotila rovněž studie u dosud neléčených pacientu s esenciální hypertenzí. Po 3 měsících léčby byl prokázán významný pokles plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p <0,05) – ukazatele zlepšení funkce endotelu, snížení spontánní agregability destiček (p <0,05) a plazmatických hladin b-tromboglobulinu – ukazatele snížení aktivace destiček [18]. V současné době probíhá v české a Slovenské republice klinická studie MATRIX, která hodnotí antihypertenzní účinnost a snášenlivost rilmenidinu v porovnání s blokátorem kalciových kanálu nitrendipinem u pacientu s metabolickým syndromem X. Sekundárně studie sleduje rovněž vliv rilmenidinu na parametry inzulinové rezistence.

Klinické zkušenosti u pacientu s porušenou renální funkcí

Při podávání rilmenidinu nedochází k jeho akumulaci v organismu. Muže být proto předepisován i pacientum s renálním selháváním, pokud je clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min. Rilmenidin se z organismu primárně vylučuje močí. Jeho eliminace tak přímo souvisí se stupněm selhání ledvin. Prodloužení biologického poločasu eliminace u těchto pacientu sice zvyšuje plateau plazmatické koncentrace, farmakokinetický rovnovážný stav však není narušen. Nejsou proto k dispozici dukazy o akumulaci léčiva v organismu nebo projevech nesnášenlivosti léčby [36]. Jinými slovy – zpomalení eliminace u pacientu se zhoršenou renální funkcí není doprovázeno zvýšeným výskytem nežádoucích účinku či projevy jeho toxické akumulace. Rovněž nedochází k ovlivnění laboratorních testu či renálních funkcí [36]. Příznivý renoprotektivní účinek rilmenidinu ve smyslu snížení mikroalbuminurie u pacientu s diabetes mellitus je v článku popsán dříve [28].

Rebound fenomén

Rilmenidin se selektivně váže na I1-imidazolinové receptory a jen minimálně na a2-adrenergní receptory. Díky této preferenční vazbě se rilmenidin vyznačuje vysokou bezpečností i absencí rebound fenoménu. Ve dvou kontrolovaných studiích byly po vysazení léčby rilmenidinem sledovány kardiovaskulární parametry: jedna ze studií srovnávala rilmenidin s atenololem [26], druhá s clonidinem [37]. Ani v jedné z těchto studií se pruměrné hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence po vysazení léčby rilmenidinem významně nelišily od hodnot naměřených v referenčním období před zahájením léčby. V obou studiích došlo v kontrolních skupinách (atenolol, clonidin) po přerušení léčby k prudkému zvýšení tepové frekvence.

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Díky selektivní vazbě na I1-imidazolinové receptory nabízí rilmenidin dobrou snášenlivost léčby vyjádřenou mnohem nižším výskytem centrálních vedlejších nežádoucích účinku pozorovaných u starší generace centrálních antihypertenziv. Výskyt ospalosti a pocitu sucha v ústech se u rilmenidinu neliší od placeba a je v porovnání s clonidinem významně nižší [38] (tab. 2). Z více než 18 000 pacientu léčených rilmenidinem během jednoho roku pouze 0,7 % pacientu přerušilo léčbu kvuli ospalosti nebo pocitu sucha v ústech. Je zajímavé, že dva nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky, únavu a pocit sucha v ústech, nahlásilo ve skupině s monoterapií 5,2 % a 5,4 % pacientu ve skupině s kombinovanou terapií 8,3 % a 6,8 % [11].

Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly široce prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích u starších pacientu, hypertoniku s diabetem a metabolickým syndromem i u pacientu s renálním selháním. Navíc byla výborná snášenlivost ve smyslu výskytu nežádoucích účinku i změn laboratorních parametru potvrzena v rozsáhlé otevřené multicentrické studii, zahrnující více než 18 000 pacientu bez ohledu na přidružené rizikové faktory [11]. V české a Slovenské republice byly s rilmenidinem provedeny 2 klinické studie IV. fáze. Do obou studií bylo zařazeno celkem 407 pacientu s mírnou až středně těžkou hypertenzí. V obou studiích došlo k významnému poklesu krevního tlaku, který dosáhl normalizace (<140/90 mm Hg) u 69 %, resp. 56 % pacientu. V obou studiích byl rovněž pozorován mírný, ale statisticky významný pokles tepové frekvence (ze 75, resp.74 na 71 tepu/min, p <0,05). Rovněž snášenlivost rilmenidinu byla v obou studiích velmi dobrá [39,40].

Při dávkování 1x denně byla prokázána 24hodinová účinnost rilmenidinu v kontrole systolického i dastolického tlaku vleže i vestoje [41,42] (obr. 6). Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost rilmenidinu, je možné jej užívat kdykoliv, přičemž dosažená plazmatická koncentrace i účinnost jsou srovnatelné.

Zařazení do současné palety léčiv

Rilmenidin  pusobí na dvou úrovních regulace krevního tlaku, zasahuje jak do okamžité (neurální), tak do pomalé (renální) regulace. Byla prokázána srovnatelná účinnost s centrálně pusobícími antihypertenzivy první generace, ale bez výskytu typických nežádoucích účinku. Jeho účinnost je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy prvé volby. Je možné jej s těmito antihypertenzivy kombinovat, nejvýhodnější kombinace se zdá s diuretiky a inhibitory ACE.  Vzhledem k příznivé metabolické neutralitě je s výhodou využíván u hypertoniku s přidruženými chorobami. Další výhodou je dlouhodobý antihypertenzní účinek rilmenidinu. Z praktického hlediska je výhodou snadná titrace cílové dávky. Ve většině případu stačí 1 mg ráno.

Indikace

Jasnou indikací podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientu všech věkových kategorií. Rilmenidin je možné používat nejen u nekomplikované hypertenze, ale vzhledem k jeho vlastnostem (metabolická neutralita) a významnému antihypertenznímu účinku jej lze s výhodou použít u hypertenze s přidruženými onemocněními:

– hypertenze s diabetes mellitus

– hypertenze s metabolickým syndromem

– hypertenze s dyslipidémií

– hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční

– hypertenze u pacientu s renální insuficiencí.

Nežádoucí účinky

Jak je uvedeno výše, u rilmenidinu se prakticky nevyskytují nežádoucí účinky první generace centrálně pusobících antihypertenziv (sedace, sucho v ústech, rebound fenomén, zácpa). Příznivý profil nežádoucích účinku byl ověřen ve farmakoepidemiologickém sledování, které zároveň potvrdilo, že rilmenidin neovlivňuje metabolické a biochemické parametry [11].

V dávce 1 mg podávané jednou denně během kontrolovaných studií byl výskyt nežádoucích účinku srovnatelný s placebem. V dávce 2 mg/den přípravku rilmenidin prokázaly srovnávací studie s clonidinem (0,15 až 0,30 mg/den) nebo a-methyldopou (500 až 1 000 mg/den), že výskyt nežádoucích účinku byl signifikantně nižší u rilmenidinu než u clonidinu nebo a-methyldopy.

Nežádoucí účinky jsou při doporučeném dávkování vzácné, mírné a dočasné: astenie, palpitace, nespavost, ospalost, únava při námaze, epigastrická bolest, sucho v ústech, diarea, kožní vyrážka, ve výjimečných případech studené končetiny, ortostatická hypotenze, sexuální poruchy, úzkost, deprese, svědění, edém, křeče, nauzea, obstipace a návaly horka.

Kontraindikace

Podávání rilmenidinu je kontraindikováno při přecitlivělosti na účinnou látku nebo pomocné látky obsažené v přípravku. Rilmenidin rovněž nesmí užívat pacienti s těžkou depresí, těžkou ledvinnou nedostatečností – clearance kreatininu <15 ml/min (vzhledem k nedostatku dostupných informací) – a gravidní a kojící ženy.

Lékové interakce

Rilmenidin se nemá užívat současně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO). Tricyklická antidepresiva by měla být užívána obezřetně, protože antihypertenzní aktivita rilmenidinu muže být částečně antagonizována.

Vzhledem k tomu, že nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy, muže být rilmenidin současně používán s perorálními antidiabetiky, inzulinem, hypourikemiky, hypolipidemiky, digoxinem, antiarytmiky, antikoagulancii, analgetiky, antiflogistiky, jinými antihypertenzivy (zvláště diuretiky a dihydralazinem, ale i b-blokátory, blokátory kalciových kanálu a inhibitory ACE).

Dávkování a zpusob podávání

Doporučená dávka je 1 mg denně (1 tableta) užitá ráno v jedné dávce. Pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávkování na 2 mg denně rozdělené do dvou dávek (1 mg ráno a 1 mg večer) užitých na začátku jídla. Vzhledem k dobré snášenlivosti muže být rilmenidin předepisován starším hypertonikum a hypertonikum s diabetem. V případě ledvinné nedostatečnosti, je-li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min, není nutná změna dávkování. Léčba by měla být dlouhodobá. U pacientu, kteří musí přerušit léčbu, by měla být dávka postupně snižována, ačkoliv je málo pravděpodobné, že se při vysazení léčiva objeví rebound fenomén.

Balení

(viz tab. 3)