Sacituzumab govitekan

Souhrn:
Tesařová P. Sacituzumab govitekan. Remedia 2022; 32: 215–219.
Sacituzumab govitekan je konjugátem protilátky a léku složeným z aktivního metabolitu irinotekanu SN‑38 navázaného na humanizovanou monoklonální protilátku zacílenou na trofoblastický buněčný povrchový antigen 2 (Trop‑2). Trop‑2 je vysoce exprimován na povrchu buněk triple negativního karcinomu prsu (TNBC), což z něj činí atraktivní cíl. Jak doložila studie ASCENT, sacituzumab govitekan prodlužuje přežití u pacientů s dříve léčeným metastatickým TNBC. Mezi časté nežádoucí účinky patří neutropenie, průjem a nauzea, jsou však zvládnutelné podpůrnou péčí.

Summary:
Tesarova P. Sacituzumab govitecan. Remedia 2022; 32: 215–219.
Sacituzumab govitecan is an antibody‑drug conjugate comprised of an active metabolite of irinotecan SN‑38 bound to a hu­ma­ni­zed monoclonal antibody targeting trophoblastic cell‑surface antigen 2 (Trop‑2). Trop‑2 is highly expressed on the surface of triple‑negative breast cancer (TNBC) cells, making it an attractive target. Sacituzumab govitecan has promising survival benefits in patients with previously treated metastatic TNBC based on data from the ASCENT trial. Common adverse effects were neutropenia, diarrhea, and nausea; however, these effects were manageable with supportive care.

Key words: sacituzumab govitecan, triple negative breast cancer, metastatic disease

Pacientky s metastatickým triple negativním karcinomem prsu (metastatic triple negative breast cancer, mTNBC) mají špatnou prognózu. Ještě donedávna také nebylo k dispozici mnoho léčebných možností oddalujících progresi onemocnění, nebo dokonce prodlužujících život.

Sacituzumab govitekan je konjugátem protilátky a léku (antibody drug conjugate, ADC) složeným z protilátky zacílené na lidský trofoblastový buněčný povrchový antigen 2 (trophoblast cell surface antigen 2, Trop 2), který je exprimován u většiny karcinomů prsu, spojený se SN 38 (inhibitorem topoizomerázy I) prostřednictvím hydrolyzovatelného linkeru. SN 38 interaguje s topoizomerázou I a brání opakované ligaci jednořetězcových zlomů vyvolaných topoizomerázou I. Výsledné poškození DNA vede k apoptóze (obr. 1) [1].

Sacituzumab govitekan je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým TNBC nebo mTNBC, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie, minimálně jednu z nich pro metastatické onemocnění [1].

Farmakokinetika

Farmakokinetika sacituzumab govitekanu v séru a SN 38 byla hodnocena v populaci pacientů s mTNBC, kteří dostávali sacituzumab govitekan v monoterapii v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Farmakokinetické parametry sacituzumab govitekanu a volného SN 38 jsou uvedeny v tabulce 1 [2].

Dle farmakokinetických analýz populace byl centrální distribuční objem sacituzumab govitekanu 2,96 litru. Průměrný poločas sacituzumab govitekanu a volného SN 38 činil 15,3 hodiny, resp. 19,7 hodiny. Na základě farmakokinetických analýz populace byla clearance sacituzumab govitekanu 0,14 l/h. SN 38 je metabolizován pomocí UDP glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1).

Údaje o farmakokinetice sacituzumab govitekanu u pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Ani farmakokinetika sacituzumab govitekanu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není známa. Expozice SN 38 může být u takových pacientů zvýšená vzhledem ke snížené hepatální aktivitě UGT1A1 [3].

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost sacituzumab govitekanu byly hodnoceny v mezinárodní multicentrické, otevřené randomizované studii fáze III ASCENT u 529 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým TNBC nebo mTNBC, u nichž došlo k recidivě po nejméně dvou předchozích chemoterapiích. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie podávaná pro časný karcinom prsu byla započítána jako jeden z předchozích režimů, pokud došlo k návratu lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění do 12 měsíců od ukončení této léčby. Další prerekvizitou byla terapie taxany. Jako jedna ze dvou předchozích chemoterapií u pacientů s dokumentovanou hereditární mutací genu BRCA1/BRCA2 byly povoleny inhibitory poly ADP ribóza polymerázy (PARP). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii sacituzumab govitekanem v dávce 10 mg/kg podávané v intravenózní infuzi první den a osmý den 21denního léčebného cyklu, nebo k léčbě dle výběru lékaře (treatment physician’s choice, TPC): eribulin (n = 139), kapecitabin (n = 33), gemcitabin (n = 38) nebo vinorelbin (n = 52). Rovněž nemocní se stabilními metastázami v mozku mohli vstoupit do této studie. Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo do neúnosné toxicity. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS), sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly: celkové přežití (overall survival, OS), dosažení objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) a doba trvání odpovědi (duration of response, DOR), tabulka 2 [2]. Primární analýza zahrnovala 235 pacientů ve skupině se sacituzumab govitekanem a 233 pacientů ve skupině TPC. Analýza celkové populace se týkala 267 nemocných ve skupině se sacituzumab govitekanem a 262 nemocných ve skupině TPC. Demografické charakteristiky celkové populace (n = 529) zahrnovaly medián věku 54 let (rozmezí 27–82 let) a 81 % osob mladších 65 let; podíl žen 99,6 %; podíl bělochů 79 %, podíl černochů 12 %; medián počtu předchozích systémových terapií 4 – 69 % osob již dříve absolvovalo 2–3 předchozí chemoterapie, 31 % již dříve podstoupilo více než 3 předchozí chemoterapie, 42 % mělo jaterní metastázy, 12 % mělo v současnosti nebo v anamnéze mozkové metastázy. Celkem 8 % pacientů bylo pozitivních na mutační stav BRCA1/BRCA2, status BRCA byl zjištěn pro 339 osob. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Medián doby od diagnózy generalizace do zařazení do studie činil 16,2 měsíce (rozmezí –0,4 až 202,9 měsíce) [4].

V aktualizované analýze účinnosti byly výsledky v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS činil 4,8 měsíce oproti 1,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumab govitekanem, resp. TPC (poměr rizik [HR] 0,41; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,33–0,52), graf 1. Medián OS činil 11,8 měsíce oproti 6,9 měsíce (HR 0,51; 95% CI 0,42–0,63), graf 2 [2].

V analýzách podskupin bylo zlepšení PFS a OS u pacientů léčených sacituzumab govitekanem v porovnání s TPC konzistentní ve všech podskupinách pacientů bez ohledu na věk, rasu, status BRCA, celkový počet předchozích systémových terapií a při léčbě metastazujícího onemocnění bez ohledu na předchozí léčbu antracyklinem nebo na expresi ligandu receptoru programované buněčné smrti 1 (PD L1) a jaterní metastázy. Analýza PFS a OS u pacientů s dříve léčenými, stabilními mozkovými metastázami prokázala stratifikovaný HR 0,65 (n = 61; 95% CI 0,35–1,22), resp. HR 0,87 (n = 61; 95% CI 0,47–1,63). Medián PFS činil 2,8 měsíce oproti 1,6 měsíce, medián OS pak 6,8 měsíce oproti 7,5 měsíce u pacientů léčených sacituzumab govitekanem, resp. TPC.

Byly provedeny další analýzy podskupin s cílem vyhodnotit účinnost podle úrovně nádorové exprese Trop 2 a výsledky byly shodné bez ohledu na míru této exprese. U pacientů s nízkými koncentracemi Trop 2 za využití membránového H skóre podle kvartilů byl prokázán přínos sacituzumab govitekanu vůči TPC jak u PFS (HR 0,64; 95% CI 0,37–1,11), tak u OS (HR 0,71; 95% CI 0,42–1,21) [5].

Klinické využití

Sacituzumab govitekan je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným TNBC nebo mTNBC, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích systémových terapií, z nichž alespoň jedna byla cílena na pokročilé onemocnění. Doporučená dávka sacituzumab govitekanu je 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaných ve formě intravenózní infuze jednou týdně první den a osmý den 21denních léčebných cyklů. V léčbě je nutné pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Před podáním sacituzumab govitekanu se doporučuje preventivní podávání protialergické terapie a léků na prevenci nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií. Sacituzumab govitekan je určen pouze k intravenóznímu podání. První aplikace formou infuze je doporučeno podávat po dobu tří hodin, při dobré toleranci pak další infuze 1–2 hodiny [6].

Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil sacituzumab govitekanu byl sestaven na základě dat ze dvou klinických studií zahrnujících 366 pacientů, kteří dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti pro léčbu TNBC. Medián expozice sacituzumab govitekanu byl 4,9 měsíce. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených sacituzumab govitekanem byly febrilní neutropenie (4,5 %) a průjem (3,6 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky všech stupňů závažnosti byly průjem (64,5 %), nauzea (64,2 %), neutropenie (64,2 %), únava (52,5 %), alopecie (44,3 %), anémie (43,2 %), zvracení (38,0 %), zácpa (36,3 %), snížená chuť k jídlu (28,1 %), kašel (22,7 %) a bolest břicha (20,8 %) [6].

Kontraindikace

Kontraindikací podání léku je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Sacituzumab govitekan může způsobit závažnou nebo život ohrožující neutropenii. Nemá být podáván, jestliže absolutní počet neutrofilů je nižší než 1 500/mm³ první den kteréhokoliv cyklu nebo nižší než 1 000/mm³ osmý den kteréhokoliv cyklu. Proto se doporučuje během léčby sledovat krevní obraz pacientů, jak je klinicky indikováno [7].

Sacituzumab govitekan nemá být podáván v případě febrilní neutropenie. Mohou být nutné léčba faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a úprava dávky. Lék může rovněž způsobit závažný průjem. Sacituzumab govitekan nemá být podáván v případě výskytu průjmu stupně 3–4 v době plánované léčby a léčba má pokračovat teprve po zlepšení na stupeň 1 nebo nižší. Při nástupu průjmu a v případě, že nelze identifikovat žádnou příčinu infekce, je nutné zahájit léčbu loperamidem. Lze také uplatnit další podpůrná opatření (např. substituce tekutin a elektrolytů), jak je klinicky indikováno [7].

Lékové interakce

U pacientů léčených irinotekanem byl genotyp UGT1A1*28 spojen se závažnějšími toxicitami a homozygoti UGT1A1*28 měli často závažnou neutropenii. Ve studii s tzv. basket uspořádáním (jeden lék napříč diagnózami) fáze I/II analýza tří haplotypů UGT1A1 (*1*1, *1*28 a *28*28) zjistila, že u homozygotů UGT1A1*28 byla numericky častější neutropenie všech stupňů, ale nebyl nalezen signifikantní vztah mezi expresí alely a průjmem u pacientů léčených sacituzumab govitekanem. V současné době neexistují žádná doporučení k testování tohoto genotypu u pacientů, kteří zahajují léčbu sacituzumab govitekanem. Pacienti, u nichž je známa homozygotnost UGT1A1, by však měli být pečlivě sledováni z hlediska neutropenie. Mezi léky, které není vhodné užívat současně se sacituzumab govitekanem, patří inhibitory UGT1A1 (amitriptylin, ketokonazol, ketoprofen, atazanavir) a induktory UGT1A1 (klofibrát, kortizol, fenobarbital, spironolakton, streptozotocin, rifampicin, třezalka tečkovaná) [7].