Sitagliptin/metformin – fixní kombinace Nové poznatky, nejnovější klinické zkušenosti

Pozorovaný pozitivní vliv léčby metforminem na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod nemůže být zcela vysvětlen jeho účinkem na snížení glykémie a zlepšení klasických rizikových faktorů aterosklerózy. V tomto kontextu jsou důležité i výsledky z posledních let o pozitivním vlivu metforminu na funkci endotelu, hemostázu, zánětlivý proces v cévní stěně, oxidační stres a glykaci proteinů – tedy procesy, které podmiňují rozvoj aterosklerózy. V této souvislosti se jeví jako pravděpodobné, že ochranný vliv metforminu na cévní stěnu je podmíněn řadou mechanismů, které se navzájem kombinují.

Farmakodynamika metforminu

Pozorovaný pozitivní vliv léčby metforminem na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod nemůže být zcela vysvětlen jeho účinkem na snížení glykémie a zlepšení klasických rizikových faktorů aterosklerózy. V tomto kontextu jsou důležité i výsledky z posledních let o pozitivním vlivu metforminu na funkci endotelu, hemostázu, zánětlivý proces v cévní stěně, oxidační stres a glykaci proteinů – tedy procesy, které podmiňují rozvoj aterosklerózy. V této souvislosti se jeví jako pravděpodobné, že ochranný vliv metforminu na cévní stěnu je podmíněn řadou mechanismů, které se navzájem kombinují.

Výsledky studia vlivu metforminu na funkci endotelu ukázaly signifikantní zvýšení na endotelu závislé vazodilatace během léčby metforminem oproti placebu [1]. Výsledky další studie ukázaly signifikantní snížení hladin sVCAM a E-selektinu (markerů aktivace endotelu) při léčbě metforminem ve srovnání s placebem [2]. Pozitivní vliv metforminu na hemostázu je podmíněn snížením hladin inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) ve srovnání s placebem. Takto metformin přispívá ke korekci protrombotického stavu, který je součástí komplexu poruch spojených s inzulinovou rezistencí [2, 3]. Léčba metforminem je provázena protizánětlivými a antioxidačními účinky. Placebem kontrolovaná studie prokázala statisticky významný pokles hladin C-reaktivního proteinu (CRP) u nemocných léčených metforminem po dobu 24 týdnů i po adjustaci na zlepšení kompenzace diabetu [4]. Další studie u nemocných s diabetem (DM) 2. typu doložily, že léčba metforminem inhibuje peroxidaci lipidů v LDL a HDL částicích [5] a produkci superoxidového radikálu v krevních destičkách [6]. Také účinky metforminu v mitochondriích, kde je mírně inhibován komplex I respiračního řetězce, se významně podílejí na celkovém antioxidačním účinku [7]. Metformin dále může ovlivnit produkci pozdních produktů glykace, a to nepřímo, prostřednictvím snížení glykémie, a přímo, prostřednictvím detoxikace glyoxalu a methylglyoxalu, které vznikají jako vedlejší produkty glykolýzy [8].

Farmakodynamika a farmakokinetika sitagliptinu

Na glukóze závislý inzulinotropní peptid (GIP) působí v β-buňce, stejně jako glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), zvýšení glukózou stimulované inzulinové sekrece [9]. GIP má ovšem u nemocných s DM 2. typu pouze omezený inzulinotropní efekt daný poruchou jeho účinku na intracelulární úrovni [10]. Nicméně nedávné výzkumy nasvědčují tomu, že porucha jeho účinku částečně odeznívá při zlepšení kompenzace diabetu. Terapeutické podávání inkretinů v nativní formě je výrazně limitováno jejich rychlou inaktivací pomocí enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a tomu odpovídajícím velmi krátkým eliminačním poločasem. Využití léčebného potenciálu inkretinů v léčbě diabetu 2. typu tedy vyžadovalo syntézu látek, které inhibicí DPP-4 prodlouží aktivitu endogenních inkretinů, jejichž prvním zástupcem schváleným pro klinické použití je sitagliptin [11].

Podání sitagliptinu prostřednictvím inhibice DPP-4 vede ke zvýšení hladin aktivních forem GLP-1 i GIP, a tím k zesílení a prodloužení účinku obou peptidů [12]. U zvířecího modelu při podané dávce sitagliptinu 3 mg/kg hmotnosti, která odpovídala vrcholové koncentraci sitagliptinu cca 600 nmol/l, bylo dosaženo cca 96% inhibice DPP-4 a dvoj- až trojnásobného zvýšení hladin biologicky aktivní formy GLP-1(7–36)NH2. Vzestup hladin GLP-1 byl analogický modelu pozorovanému u myší s deficitem aktivity DPP-4. Podání sitagliptinu ve studiích fáze I bylo spojeno se signifikantním snížením glykemických exkurzí po provedeném oGTT: vzestup AUC glukózy byl redukován cca o 22 % (p < 0,001) u dávky 25 mg a o 26 % (p < 0,001) u dávky 200 mg sitagliptinu ve srovnání s placebem. Podání obou dávek vedlo ke dvojnásobnému vzestupu hladin aktivního GLP-1 a taktéž i ke vzestupu poměru mezi hladinami aktivního a celkového GLP-1 ve srovnání s placebem (p < 0,001), viz graf 1. Podání dávek 25 mg a 200 mg sitagliptinu vedlo ke vzestupu AUC inzulinu v plazmě (22 % a 23 %, p < 0,001), ke vzestupu AUC C-peptidu (13 % a 21 %, p < 0,001) a k redukci AUC plazmatického glukagonu (o 8 %, p = 0,015, u dávky 25 mg sitagliptinu; o 14 %, p < 0,001, u dávky 200 mg sitagliptinu) [12].

Vliv kombinované léčby sitagliptinem a metforminem na snížení hodnoty HbA1c v placebem kontrolovaných studiích

Po ukončení úvodní 24týdenní fáze studie (podrobně popsána výše) zařazené osoby dále pokračovaly v předchozí aktivní léčbě a nemocní, kteří doposud dostávali placebo, zahájili léčbu metforminem v dávce 2000 mg. Další analýza výsledků byla provedena v 54. týdnu podávání léčby (graf 2) [13].

Ve 104. týdnu léčby kombinací sitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg došlo k redukci HbA_1c o 1,7 %, léčba kombinací sitagliptin 100 mg/metformin 1000 mg snížila HbA_1c o 1,4 %, metformin v dávce 2000 mg/den redukoval HbA_1c o 1,3 %, léčba metforminem v dávce 1000 mg vedla ke snížení HbA_1c o 1,1 % a monoterapie sitagliptinem 100 mg snížila HbA_1c o 1,2 % oproti vstupní hodnotě. Výsledky tohoto projektu prokázaly, že léčebný efekt kombinace metforminu a sitagliptinu je klinicky významný a stabilní i v delším časovém horizontu (graf 3) [14]. Závěry prokazující klinickou efektivitu kombinace sitagliptinu s metforminem vedly k větší publicitě výsledků základního výzkumu, v němž byly sledovány hladiny aktivního a celkového GLP-1 po podání sitagliptinu, metforminu a jejich kombinace. Bylo zjištěno, že metformin sám totiž stimuluje sekreci GLP-1 z L-buněk a tak zvyšuje hladiny aktivního i celkového GLP-1 [15]. Sitagliptin dále zvyšuje hladiny aktivního GLP-1 inhibicí degradace aktivního hormonu. Kombinace metforminu a sitagliptinu tedy zvyšuje hladiny aktivního GLP-1 více, než by představoval součet účinků jednotlivých substancí na hladiny aktivního GLP-1 [16].