Telaprevir

Chronická hepatitida C je celosvětově závažným zdravotním problémem s nepochybnými riziky rozvoje jaterní cirhózy a jejích komplikací. Během posledních deseti let představovala standardní léčbu HCV (hepatitis C virus) infekce kombinace pegylovaného interferonu α (PEG-IFN) a ribavirinu (RBV), jejíž podávání vedlo k vyléčení asi 40–50 % nemocných s genotypem 1 a asi 75–85 % pacientů s genotypem 2 nebo 3. Šance pacientů na vyléčení v případě opakování shodné léčby byly daleko nižší (8–20 %). V roce 2011 byla schválena ke klinickému použití přímá protivirová léčiva (DAAs) – boceprevir a telaprevir, která blokují virovou proteázu a tím interferují s virovou replikací. Tato léčiva jsou indikována pouze v kombinaci s PEG-IFN a RBV u nemocných s genotypem 1.
Použití kombinované léčby s telaprevirem vedlo k výraznému zvýšení její účinnosti u pacientů dosud neléčených i v minulosti již neúspěšně léčených. Efektivita léčby se zvýšila o 25–31 % u dosud neléčených nemocných, o 40–62 % u pacientů v minulosti relabujících, o 33–45 % u pacientů s parciální odpovědí na předchozí léčbu a o 24–28 % u nemocných, kteří na předchozí léčbu neodpovídali (non-respondenti). Článek shrnuje dosavadní informace o telapreviru a zkušenosti s léčbou.

Úvod

Chronická hepatitida C celosvětově postihuje kolem 130–210 milionů osob (asi 3 % světové populace) [1] a kolem 3 milionů osob se každý rok nově nakazí (převážně v důsledku expozice infikované krvi či sdílením předmětů běžné hygieny kontaminovaných krví) [2]. HCV (hepatitis C virus) infekce je jednou z nejčastějších příčin chronického zánětu jater, jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC) [1]. Ještě donedávna byla standardní léčbou HCV infekce kombinace pegylovaného interferonu α (PEG-IFN) a virostatika ribavirinu (RBV). Cílem léčby hepatitidy C je setrvalá eradikace viru – tzv. setrvalá virologická odpověď (SVR), definovaná jako nedetekovatelná ribonukleová kyselina viru (HCV RNA), která prokazatelně vede k poklesu morbidity i mortality pacientů a ke zpomalení progrese jaterního onemocnění [3, 4]. SVR bylo uvedenou léčbou dosaženo průměrně u 50 % léčených pacientů, přičemž nemocní s genotypem 1 měli nižší SVR (průměrně kolem 40–45 %) a pacienti s genotypem 2 a 3 dosáhli SVR průměrně v 70–80 % [5, 6]. Některé skupiny pacientů mají ještě nižší šanci na vyléčení (pacienti s koinfekcí HIV, human immunodeficiency virus, ve 14–29 % [7], Afroameričané v 19–23 % [8] či pacienti s jaterní cirhózou v 20–30 % [1, 5, 9]).

Z důvodu této neuspokojivé efektivity kombinované léčby PEG-IFN s RBV a vzhledem k terapeutickým úspěchům při léčbě HIV infekce (HIV-1 proteázovými inhibitory) byl výzkum soustředěn analogicky směrem k vývoji přímo působících antivirotik (direct-acting antivirals, DAAs), především inhibitoru NS3/4 serinové proteázy a inhibitoru NS5B virové polymerázy [10].

Cyklus viru hepatitidy C

Virus hepatitidy C patří mezi RNA viry, vyznačuje se velkou genetickou diverzitou a v důsledku rychlé replikace, velkého obratu viru a nepřesné funkce RNA-dependentní RNA polymerázy snadno vytváří mutace (tzv. quasispecies), které mají vliv na efektivitu léčby a potenciální rezistenci k léčbě [11–13]. Po připojení a splynutí viru HCV s buněčnou membránou hepatocytu je virová nukleokapsida uvolněna intracelulárně a rozbalena s následnou syntézou virového polyproteinu. Tento virový polyproteinový prekurzor je upravován buněčnými i virovými proteázami na 10 jednotlivých proteinů. Tyto proteiny jsou jednak strukturální (core, E1, E2 a p7) a dále je vytvořeno 6 nestrukturálních proteinů (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) [14, 15], které jsou důležité pro replikaci HCV genomu. Translace a další zpracování virového polyproteinu je řízeno především NS5B RNA-dependentní RNA polymerázou a NS3/4A serinovou proteázou. HCV replikace proto může být blokována inhibitory NS3/4A proteázy [12, 16].

Farmakologie a mechanismus účinku

Telaprevir (TPV) je selektivní inhibitor NS3/4A proteázy [17–19]. Váže se kovalentně a reverzibilně na její aktivní místo a specificky blokuje zpracování virového polyproteinu, čímž blokuje replikaci viru [14, 17]. Poločas disociace komplexu TPV s NS3/4A proteázou je zhruba 60 minut [14, 17]. TPV je v současné době indikován pouze pro kombinační léčbu pacientů infikovaných HCV genotypem 1, při které vykazoval ve studiích in vitro dobrou účinnost. Rozdíl mezi citlivostí a vnímavostí jednotlivých genotypů HCV vůči TPV může být až 4násobný [20], a to zřejmě proto, že virové proteázy jsou specifické pro jednotlivé genotypy. Ve studii in vitro se významně lišily inhibiční koncentrace IC₅₀ pro jednotlivé genotypy, přičemž nejmenší byla pro genotyp 1b (IC₅₀ 830 nmol/l), dále pro genotyp 2a (IC₅₀ 1100 nmol/l) a 3a (IC₅₀ 1410 nmol/l). Nejvyšší potřebnou IC₅₀ (a tedy nejnižší citlivost vůči TPV) vykazoval HCV genotyp 4a (IC₅₀ 2300 nmol/l) a 5a (IC₅₀ 2700 nmol/l) [20].

Rezistence k telapreviru

Rezistence vůči TPV má velký klinický význam. Vliv na její rozvoj má výrazná genetická diverzita viru, velká rychlost jeho replikace (velký obrat viru) a nízká přesnost virové replikace vedoucí k tvorbě virových quasispecies [18, 20]. Variabilita v konstituci NS3 proteázy je zodpovědná za odlišnou citlivost vůči TPV a za rozdíly v odpovědi na léčbu mezi jednotlivými pacienty [15, 20]. TPV může být užíván jedině jako součást kombinační terapie s PEG-IFN a RBV při léčbě HCV infekce genotypu 1, poněvadž při monoterapii TPV dochází velmi rychle k selekci rezistentních HCV quasispecies [13, 21]. I u pacientů dosud neléčených (tzv. naivní pacienti) se mohou nacházet mutace s nízkou úrovní rezistence vůči TPV (u 8,6 % pacientů s genotypem 1a a u 1,4 % pacientů s genotypem 1b). Mutace s vysokou rezistencí vůči TPV (R155K či duální mutace) byly přítomny u 0,8 % pacientů [22]. U pacientů ve studiích fáze II a III (viz Klinické zkušenosti) byla přítomnost rezistence k TPV před léčbou řídká (< 1 %) [19]. U pacientů, u kterých došlo k selhání léčby či k relapsu onemocnění po ukončení léčby, byla zjištěna řada mutací zvyšujících rezistenci k léčbě. Některé mutace mohou způsobovat velmi vysokou rezistenci k léčbě (IC₅₀ zvýšena minimálně 25krát), především A156V/T a dvojitá mutace V36M a R155K. Tzv. wild-type HCV má vyšší replikační kapacitu než tzv. TPV-rezistentní varianty [19]. Po úvodní léčbě TPV vymizí rezistentní varianty viru HCV průměrně za 5,7 roku (4,9–6,0). Rezistentní varianty viru se v organismu neuchovávají a jsou postupně opět nahrazeny wild-type HCV [23]. Ve studiích fáze I byl u pacientů léčených monoterapií TPV pozorován po iniciálním poklesu viremie velmi rychlý vzestup (během 8–12 dnů) hladiny HCV RNA (tzv. breakthrough) v důsledku selekce vysoce rezistentních mutací viru (V36 + R155). Následná léčba PEG-IFN s RBV u těchto předléčených pacientů však vedla k supresi viremie a k dosažení SVR. Výsledky této studie dokládají, že signifikantní a vysoce riziková rezistence na monoterapii TPV vzniká velmi rychle. Dále je také zřejmé, že současná léčba PEG-IFN a RBV dokáže kontrolovat i onemocnění s vysoce rezistentními (vůči TPV) variantami viru HCV infekce [21].

V registračních studiích fáze III (n = 1169 pacientů, viz Klinické zkušenosti) se u celkem 215 pacientů léčených TPV projevilo buď selhání léčby (n = 125) nebo relaps (n = 90) [19]. Z těchto pacientů se TPV-rezistentní varianty viru prokázaly v 84 % případů selhání léčby a u 61 % pacientů s relapsem. Primární selhání léčby bylo nejčastěji spojeno s vysoce rezistentními variantami viru, relaps po ukončení léčby byl častěji spojen s wild-type virem či s málo rezistentními mutacemi viru vůči TPV. Virus s genotypem 1b má zřejmě větší bariéru proti vzniku vysoce rezistentních mutací (především V36M a R155K), a má tedy vyšší šanci na SVR. Vysoce riziková kombinovaná mutace V36M + R155K byla přítomna přibližně u 30 % pacientů [18]. V klinické praxi ale zatím vyšetřování typu mutace význam nemá.

Farmakokinetické vlastnosti

Základní farmakokinetické parametry TPV jsou shrnuty v tab. 1.

Absorpce

Po perorálním (p.o.) podání léku je TPV dobře resorbován s dosažením maximální plazmatické koncentrace (c_max) za 4–5 hodin po podání jednorázové dávky [18, 19]. Systémová dostupnost TPV je vyšší, je-li podáván v kombinaci s PEG-IFN (bez ohledu na typ) a RBV [18, 19]. Absorpci TPV významně ovlivňuje podání léčiva během jídla a množství tuku v potravě. Absorpce je zvýšena, pokud je TPV podáván s jídlem, resp. s jídlem s dostatečným množstvím tuku [18, 19]. Ze srovnání plochy pod křivkou (AUC) TPV podaného nalačno s AUC TPV podaného s jídlem vyplývá, že AUC vzrůstá o 230 % při podání s jídlem s běžným množstvím tuku, o 330 % při podání s jídlem o vyšším obsahu tuku a o 117 % při podání s nízkotučnou potravou [18]. Ve většině klinických studií byl proto TPV podáván během 30 minut po požití potravy obsahující zhruba 20 g tuku [18]. Z tohoto důvodu by měla být potrava při podávání léku alespoň částečně standardizována.

Metabolismus

TPV podstupuje extenzivní metabolickou přeměnu v játrech a je metabolizován na R-diastereomer TPV (30krát méně aktivní než TPV). Tento metabolit je detekován v plazmě, moči a ve stolici. TPV je významným substrátem a současně silným inhibitorem cytochromu P450, především izoenzymu CYP3A4, který je využíván při metabolismu celé řady jiných léků. Tato vlastnost výrazně zvyšuje význam lékových interakcí mezi TPV a léčivy predominantně metabolizovanými prostřednictvím tohoto izoenzymu (blíže viz oddíl Lékové interakce) [18, 19].

Eliminace

Po podání jedné dávky 750 mg radioaktivně značeného ¹⁴C-TPV zdravým dobrovolníkům byl TPV eliminován stolicí (82 %), vydechovaným vzduchem (9 %) a močí (1 %). Odhadovaná clearance léčiva je 32,4 l/h [18]. Po jednorázovém podání TPV je poločas eliminace 4–4,7 hodiny, v případě rovnovážného stavu činí poločas 9–11 hodin [18, 19], což pro dosažení optimální plazmatické koncentrace znamená interval dávkování léku 3krát denně po 8 hodinách. Renální insuficience nehraje zásadní roli ve farmakokinetice léku, dávku léku není nutné redukovat [19]. V současné době nejsou dostupné údaje o farmakokinetice TPV u pacientů se selháním ledvin či u dialyzovaných nemocných. Aktuálně jsou k dispozici jen omezené údaje o farmakokinetice TPV u pacientů se středně významnou či těžkou jaterní insuficiencí. U pacientů s jaterní insuficiencí hodnocenou podle Childova-Pughova skóre jako stupeň B (7–9 bodů) došlo k poklesu c_max a AUC TPV o 49 %, resp. o 46 % [19]. Vzhledem k tomu není možné této populaci pacientů TPV podávat. U pacientů s lehkou jaterní insuficiencí není nutné dávku léku upravovat [18, 19].

Interakce

Charakter metabolismu a transmembránového transportu predisponuje TPV k významným lékovým interakcím. Metabolismus TPV prostřednictvím izoformy CYP3A4, který současně silně inhibuje, a rovněž silná inhibice P-glykoproteinu vytváří zásadní potenciál pro závažné lékové interakce s léčivy, která jsou uvedenými enzymy či proteiny metabolizována či transportována. Některé interakce mohou být závažné včetně možných fatálních následků.

Souhrn signifikantních lékových interakcí mezi TPV a současně podávanými léky je uveden v tab. 2. Léčiva, jejichž užití je během léčby TPV kontraindikováno, jsou uvedena v tab. 3. Je zřejmé, že je nutné přesně dodržovat preskripční doporučení či omezení vyplývající ze souhrnů údajů o registrovaném přípravku [18, 19] a potenciálně významné interakce ověřit v on-line konfigurátoru lékových interakcí (The University of Liverpool website) [26]. Z hlediska potenciálně fatálních komplikací je nutné zmínit p.o. midazolam (vzestup AUC a c_max midazolamu podaného p.o. 8,96krát, resp. 2,86krát) [27]. P.o. podání midazolamu současně s TPV je absolutně kontraindikováno. Závažné interakce jsou zaznamenány i při podání s dalšími benzodiazepiny, se statiny (simvastatin, lovastatin, atorvastatin), imunosupresivy (cyklosporin, takrolimus) a hormonální antikoncepcí [25, 28–31].

Klinické zkušenosti

Pro účely léčebných režimů byly použity zkratky podávaných léčiv: P – pegylovaný interferon α, R – ribavirin, T – telaprevir.
Písmena označují léčiva podávaná v dané větvi studie, čísla označují počet týdnů léčby.

Klinické studie fáze II

Terapeutická účinnost a bezpečnost TPV v kombinační léčbě hepatitidy C s genotypem 1 (současně s PEG-IFN a RBV) byla nejdříve potvrzena v klinických studiích fáze II. Mezi nejdůležitější studie této skupiny patří studie PROVE (Protease Inhibition for Viral Evaluation) 1 [32], PROVE 2 [33] a PROVE 3 [34]. Tyto studie byly randomizované a kontrolované placebem. Studie PROVE 1 a 2 se zabývaly léčbou naivních pacientů, studie PROVE 3 se zabývala léčbou pacientů, kteří již byli pro HCV jednou neúspěšně léčeni. Ve všech studiích dostávali pacienti shodné dávky všech léků: TPV 750 mg tbl. 3krát denně, PEG-IFN-α-2a 180 µg s.c. 1krát týdně a 1000 mg či 1200 mg RBV denně (dle hmotnosti větší či menší než 75 kg).

Výsledky klinického hodnocení jsou shrnuty v tab. 4. Studie PROVE 1 a PROVE 2 prokazují, že přidání TPV ke standardní léčbě PEG-IFN + RBV zvyšuje šanci na SVR u naivních pacientů ve srovnání s kontrolou (61–69 % vs. 41–46 %). U pacientů, kteří selhali při předchozí kombinované léčbě (PEG-IFN a RBV), se přidáním TPV k této dvojkombinaci rovněž zvyšuje šance na dosažení SVR ve srovnání s kontrolní skupinou (51 % a 53 % vs. 14 %). Studie prokazují, že je možné zvážit zkrácení doby léčby (dle typu a monitorace virologické odpovědi v jednotlivých týdnech léčby, tedy tzv. response-guided therapy) na 24 týdnů v případě trojkombinační léčby a při dosažení eRVR (extendované rychlé virologické odpovědi, která je definována dosažením negativní viremie ve 4. a 12. týdnu léčby). Zkrácení doby léčby na 12 týdnů však vedlo k vyššímu počtu relapsů. RBV zůstává nadále nezbytnou komponentou kombinované léčby.

V další studii fáze II Marcellina a kol. [35] bylo hodnoceno jako shodně účinné dávkování TPV 2krát denně vs. 3krát denně a nebyl zjištěn rozdíl v SVR dle typu použitého PEG-IFN (α-2a či α-2b).
Studie fáze II prokázaly, že kombinační léčba PEG-IFN + RBV + TPV zvyšuje šanci na dosažení SVR u pacientů s HCV infekcí (genotyp 1). Možnost dávkování TPV 2krát denně je nutné dále potvrdit. Typ použitého PEG-IFN (α-2a nebo α-2b) nemá vliv na celkový výsledek léčby [35].

Klinické studie fáze III – dosud neléčení pacienti

Klinickými studiemi fáze III, jejichž výsledky se staly podkladem pro registraci léčby TPV u naivních pacientů, byly ADVANCE [36] a ILLUMINATE [37]. Studie ADVANCE byla dvojitě slepá randomizovaná a ILLUMINATE nezaslepená noninferiorní studie. Hlavní výsledky z těchto studií jsou uvedeny v tab. 5. Obě studie měly podobná vstupní kritéria: věk 18–70 let, HCV genotyp 1, vyloučená jiná onemocnění jater, absence HIV pozitivní sérologie a adekvátní krevní obraz (hladiny neutrofilů, trombocytů a hemoglobinu) odpovídající kompenzovanému jaternímu onemocnění. Primárním cílem obou studií byla SVR definovaná jako negativní viremie (nulová HCV RNA) 24 týdnů po ukončení léčby. Sekundární cíle obou studií byly podobné: počet pacientů s negativní viremií ve 4. a 12. týdnu léčby (eRVR), negativní viremie na konci léčby, počet relapsů a počet selhání léčby v důsledku virové rezistence. V obou studiích bylo shodné dávkování léků: TPV 750 mg 3krát denně, RBV dle hmotnosti 1000–1200 mg denně a PEG-IFN-α-2a v dávce 180 µg inj. s.c. 1krát týdně.

Cílem studie ADVANCE bylo potvrdit vyšší účinnost kombinované léčby s TPV u naivních pacientů (response-guided therapy, viz výše). Pacienti byli randomizováni do tří větví. V první větvi dostávali 12 týdnů kombinovanou léčbu TPR a pacienti s eRVR pokračovali 12 týdnů v léčbě PR. Pacienti bez eRVR byli léčeni 36 týdnů PR. Ve druhé větvi pacienti dostávali 8 týdnů TPR (poté 4 týdny PR + placebo), pacienti s eRVR poté pokračovali 12 týdnů v léčbě PR a pacienti bez eRVR pokračovali 36 týdnů v léčbě PR. Třetí větev byla kontrolní – 48 týdnů léčby PR. Pacienti v obou větvích s TPV (8 a 12 týdnů) dosáhli vyšší odpovědi, než tomu bylo v kontrolní větvi (p < 0,001, 69 % a 75 % vs. 44 %). Pacienti v obou větvích s TPV dosáhli negativní viremie ve 4. týdnu v 66 % a 68 %, v kontrolní větvi bylo tohoto cíle dosaženo pouze u 9 % pacientů. Pacienti s eRVR (ve větvích s TPV 57 %, resp. 58 %) se kvalifikovali pro zkrácenou léčbu po dobu 24 týdnů. Z těchto nemocných dosáhlo SVR 83 % a 89 % léčených. Ve srovnání s kontrolní větví pacientů (PR) prokázala kombinační léčba s 12 týdny TPV (aktuálně schválený léčebný režim) významně vyšší účinnost v dosažení SVR i u jednotlivých podskupin pacientů (genotyp 1a či 1b, vysoká vstupní viremie > 800 000 IU/ml, černoši, jednotlivé skupiny dle body mass indexu, BMI, včetně skupiny s BMI > 30). K relapsu po ukončení léčby došlo u 9 % pacientů léčených TPV oproti 28 % v kontrolní větvi.

Cílem studie ILLUMINATE bylo prokázat, že u pacientů s eRVR je kombinovaná léčba s TPV po dobu 24 týdnů podobně účinná jako kombinovaná léčba s TPV po dobu 48 týdnů a je možné ji zkrátit bez rizika snížení celkové účinnosti. Pacienti byli léčeni po dobu 12 týdnů standardní kombinovanou léčbou s TPV, po níž pokračovala léčba PR. Pacienti s eRVR byli ve 20. týdnu randomizováni do skupin s celkovou délkou léčby 24 týdnů nebo 48 týdnů. Pacienti bez eRVR pokračovali bez randomizace do celkové délky 48 týdnů (jednalo se tedy o větve s eRVR + T12PR24 nebo T12PR48 a bez eRVR + T12PR48). Kratší doba léčby byla lépe tolerována a 24týdenní léčbu dokončilo 99 % oproti 74 % léčených po dobu 48 týdnů; eRVR bylo celkově dosaženo u 65 % pacientů. Tito byli poté randomizováni pro 24týdenní či 48týdenní léčbu. SVR v těchto větvích dosáhla 92 % ve větvi s léčbou trvající 24 týdnů a 88 % ve větvi s léčbou trvající 48 týdnů. I u pacientů bez eRVR bylo dosaženo vysoké SVR (64 %). Riziko relapsu bylo velmi nízké, celková frekvence relapsu byla 8 %. Je zřejmé, že dosažení eRVR je pro predikci efektu léčby zásadní a umožňuje zkrátit dobu léčby na 24 týdnů. Zkrácená léčba je lépe tolerována, dokončí ji větší počet pacientů a přináší i ekonomická pozitiva. I pacienti bez eRVR mají vysokou šanci na vyléčení (SVR).

Klinická studie fáze III – pacienti s neúspěšnou předcházející léčbou

Účinnost a bezpečnost TPV v kombinační léčbě po předcházející neúspěšné terapii (PEG-IFN + RBV) byla hodnocena ve studii REALIZE [38]. Tato studie byla randomizovaná a kontrolovaná placebem. Pacienti byli stratifikováni do skupin podle typu předchozí léčebné odpovědi:

• non-respondent (NR) – pokles viremie o méně než 2 log₁₀ ve 12. týdnu léčby;
• parciální respondent (PR) – pokles viremie o více než 2 log₁₀ ve 12. týdnu léčby a miniminálně 1krát detekovatelná viremie mezi 24. a 48. týdnem léčby, nedošlo k SVR;
• relaps (RE) – nedetekovatelná viremie na konci léčby s následující pozitivitou během sledování.

Pacienti byli randomizováni do tří větví. V první dostávali TPR 12 týdnů s následující léčbou PR do celkových 48 týdnů léčby. Ve druhé větvi se po úvodní 4týdenní léčbě PR (tzv. lead-in fáze) pokračovalo podáváním kombinace TPR po dobu 12 týdnů a následně léčbou kombinací PR do celkové doby 48 týdnů. Ve třetí větvi byli pacienti léčeni kombinací PR (kontrolní skupina). Cirhóza byla přítomna u 25 % všech pacientů. Výsledky studie jsou uvedeny v tab. 5 včetně rozlišení SVR mezi jednotlivými subpopulacemi pacientů. TPV v kombinační léčbě prokázal vysokou účinnost v obou větvích a statistická významnost dosáhla p < 0,001 pro všechna srovnání s kontrolní skupinou. Přidání lead-in fáze do léčby nepřineslo žádný aditivní efekt. Kombinační léčba s TPV byla účinná i v obtížně léčitelných skupinách u pacientů s vysokou vstupní viremií, s pokročilou fibrózou či cirhózou. Nejvyšší účinnost kombinační léčby s TPV byla pozorována u pacientů, u nichž při předchozí léčbě došlo k relapsu onemocnění. Nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v SVR (včetně stratifikace dle typu předchozí odpovědi) mezi oběma rameny s kombinační léčbou s TPV (64 % bez lead-in fáze vs. 66 % s lead-in fází). V obou skupinách s TPV byl zaznamenán nižší počet relapsů než v kontrolní skupině. Selekce virových variant se sníženou senzitivitou k TPV byla zodpovědná za 73 % všech případů relapsu či neodpovídavosti na léčbu.

Tolerance a nežádoucí účinky

TPV je užíván v kombinaci s PEG-IFN a RBV, řada nežádoucích účinků (dále NÚ) se proto překrývá s těmito léčivy. Některé NÚ jsou však u pacientů léčených kombinační léčbou s TPV zvýrazněné či nové. Řada NÚ může vést k předčasnému ukončení léčby. Na základě souhrnné analýzy studií fáze II a III (viz tab. 6) je zřejmé, že nejčastějšími NÚ spojenými s užíváním TPV jsou pruritus a rash a dále anémie, únava a gastrointestinální nežádoucí účinky. Pacienti léčení kombinovanou léčbou s TPV museli častěji vysadit či ukončit léčbu ve srovnání s pacienty v kontrolních skupinách. Ve studii ADVANCE [36] muselo léčbu s TPV předčasně ukončit 10 % pacientů vs. 7 % v kontrolní skupině. K ukončení léčby pouze TPV došlo u 11 %, respektive u 7 % pacientů z větví s TPV vs. u 1 % pacientů léčených placebem v kontrolní skupině. K ukončení léčby nejčastěji vedla anémie a rash. Hladina hemoglobinu se významněji a rychleji snížila ve skupině léčené TPV. Celkem u 36 % pacientů s léčbou TPV a u 17 % pacientů v kontrolní skupině klesla hladina hemoglobinu pod 100 g/l a u 14 % pacientů, respektive u 5 % pacientů, pod 85 g/l [18, 19, 36–38]. Anémie byla korigována úpravou dávky RBV. Přítomnost anémie ani eventuální korekce dávky RBV neměly vliv na celkovou SVR [40].

Tolerance a NÚ u pacientů ve studii REALIZE [38] byly podobné. Nejčastějšími NÚ byly anémie, rash, pruritus, nauzea a průjem. Pacienti ve skupině s TPV měli daleko častěji NÚ vedoucí k ukončení léčby (13 % vs. 3 %) a častější vážné NÚ (12 % vs. 5 %) oproti nemocným v kontrolní skupině. Ve skupině s TPV byl zjištěn častější výskyt těžkého pruritu a rashe (stupně 3–4) než v kontrolní skupině (4 % vs. 0 %) [18, 19].

Nejčastějším NÚ kombinované léčby je rash. U pacientů léčených TPV se rash všech stupňů objevil častěji než v kontrolních skupinách (56 % vs. 34 %) [18]. Rash je typicky svědivý, edematózní či makulopapulární a u většiny pacientů (> 50 %) se objevuje během prvních čtyř týdnů léčby (může se ale objevit kdykoliv během léčby) [41]. Více než 90 % případů je lehkých či středně těžkých, tzn. zahrnují maximálně 30 %, resp. 50 % kožního povrchu [19] a lze je intenzivní lokální léčbou spolu s antihistaminiky ovlivnit bez nutnosti léčbu ukončit [41]. U většiny pacientů rash odezní při ukončení léčby TPV [19]. U pacientů léčených TPV se objevily i závažné kožní nežádoucí účinky léčby. U 11 pacientů (0,4 %) se vyvinul tzv. DRESS syndrom a u 3 pacientů (0,1 %) se objevila TEN (toxická epidermální nekrolýza) či SJS (Stevensův-Johnsonův syndrom). Žádná tato kožní reakce nevedla k úmrtí [19]. Uvedené reakce jsou vzácné, ale potenciálně život ohrožující a je nutné je u pacientů aktivně monitorovat.

U pacientů s jaterní cirhózou riziko komplikací a NÚ kombinované léčby stoupá. Ze studie CUPIC (296 pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou léčených kombinovanou léčbou s TPV, primární data ze 16. týdne léčby) vyplývá, že kombinovaná léčba s TPV vede k vyšší frekvenci závažných nežádoucích účinků (48,6 %), k častějšímu přerušení terapie (26,0 %) i k úmrtí (2 %). U pacientů s kombinovanou léčbou a cirhózou stoupá především riziko závažných infekcí [42].

Indikace

V současné době může být TPV indikován ke kombinované léčbě s PEG-IFN a RBV u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 a kompenzovaným jaterním onemocněním (včetně jaterní cirhózy), kteří dosud nebyli léčeni, nebo byli již dříve neúspěšně léčeni interferonem (pegylovaným/nepegylovaným) buď samostatně, nebo v kombinaci s RBV u pacientů starších 18 let [19].

Během léčby je nutné přesně a pravidelně monitorovat viremii (HCV RNA v séru) a hodnoty srovnávat s virologickými ukončovacími kritérii, která jsou stanovena jak výrobcem, tak i doporučenými postupy při léčbě HCV infekce [1, 3, 43].

Kontraindikace

Mezi hlavní kontraindikace patří současné podávání TPV s léčivy, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A a jejichž vyšší hladina může vést k závažným či život ohrožujícím následkům, a s léčivy indukujícími CYP3A4, která mohou vést ke snížení účinnosti TPV [19] (viz tab. 2, 3).

Zařazení do současné palety léčiv

Schválení a uvedení DAAs první generace (boceprevir a TPV) do klinické praxe v roce 2011 znamenalo velký pokrok v efektivitě léčby chronické HCV infekce [44]. Hlavním cílem léčby chronické hepatitidy C je eradikace viru (SVR) vedoucí ke zpomalení či zastavení progrese onemocnění a snížení rizika pozdních komplikací (komplikace cirhózy, HCC) [1, 4]. Kombinovaná léčba TPV + PEG-IFN + RBV vedla ke zvýšení účinnosti léčby u pacientů s genotypem 1 z 38–44 % na 63–75 % [5, 36, 37]. Ještě výraznější posun je patrný u pacientů, kteří neodpověděli na předchozí léčbu HCV infekce (studie REALIZE). Tato skupina pacientů měla při opakování dvojkombinační léčby jen malou šanci na SVR (8–20 %) [34, 45, 46]. Účinnost léčby s TPV se zvýšila u všech typů předchozí léčebné odpovědi [38]. Výhodou trojkombinační léčby je možnost zkrácení léčby na 24 týdnů (z dosavadních 48 týdnů). Zkrácení léčby bude možné u 50–66 % pacientů. Podmínkou zkrácení léčby je pečlivá monitorace virologické odpovědi a dosažení eRVR – tedy léčba je řízena typem virologické odpovědi [36–38]. Trojkombinační léčba je rovněž efektivnější u skupin pacientů, u kterých jsou přítomny faktory negativně ovlivňující výsledek léčby (vysoká vstupní viremie, pokročilá fibróza nebo cirhóza, diabetes mellitus aj.) [36, 37]. Jsou ale nutné další studie, které eventuálně potvrdí efektivitu léčby u pacientů s pokročilou (kompenzovanou) cirhózou, neboť ve všech studiích fáze III byla trombocytopenie (asociovaná s jaterní cirhózou) vylučovacím kritériem. Ve všech studiích s TPV byla pozorována vyšší frekvence nežádoucích účinků léčby s vyšším rizikem předčasného ukončení terapie. Toto riziko je při indikaci léčby třeba vždy brát v úvahu.

Aktuální pozici TPV v léčbě chronické HCV infekce upravují doporučené postupy jednotlivých odborných společností. Americká hepatologická společnost (AASLD) stanovila trojkombinační léčbu s DAA (TPV/boceprevir) jako optimální terapii první volby jak pro naivní pacienty, tak pro nemocné již dříve neúspěšně léčené [3] za přísného dodržení ukončovacích virologických pravidel (viz níže). Doporučené postupy Evropské hepatologické společnosti (EASL) z června 2011 zatím jako standardní léčbu určují dvojkombinační léčbu PEG-IFN + RBV, ale trojkombinační léčbu označují za perspektivní a odkazují na pravděpodobné časné přepracování těchto postupů. Upozorňují rovněž na nutnost pečlivé monitorace viremie a přesného dodržování ukončovacích virových kritérií a přísné adherence pacienta k léčbě (zabránění vzniku rezistence) [1]. Jednotlivé národní hepatologické společnosti si v závislosti na lokálních podmínkách (včetně ekonomických) stanoví vlastní terapeutická pravidla, např. ve Velké Británii (selekce skupin pacientů, kteří mají přínos z léčby DAAs) [47]. V České republice schválil Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) obě virostatika (boceprevir, TPV) ke klinickému použití a v současné době jsou dostupná pro opakovanou léčbu pacientů, kteří neodpověděli na dvojkombinační terapii. Indikace k léčbě stanovují v ČR lokální publikované doporučené postupy [43]. Nebyla provedena žádná srovnávací studie mezi boceprevirem a TPV a není stanoveno žádné doporučení, které z uvedených virostatik použít v léčbě.

Ukončovací kritéria

Ukončovací kritéria (stopping-rules) jsou zásadní součástí algoritmu léčby HCV infekce. Dle přesných virologických kritérií se ve stanovené době léčby rozhoduje o předčasném ukončení léčby u pacientů, u kterých je velmi nízká šance na SVR (vyplývající z hodnoty viremie) [18, 19]. U TPV byla stanovena hodnota > 1000 IU/ml ve 4. nebo 12. týdnu trojkombinační terapie (ve 4. týdnu se ukončuje léčba všemi třemi přípravky, ve 12. týdnu se ukončuje léčba PEG-IFN + RBV).

Dávkování

TPV je dostupný v tabletách obsahujících 375 mg účinné látky. Doporučené dávkování je 750 mg třikrát denně (každých 8 hodin). TPV musí být podáván současně s PEG-IFN a RBV. Celková délka této kombinované léčby je 12 týdnů. U pacientů s eRVR poté následuje 12týdenní léčba PEG-IFN a RBV. U pacientů bez eRVR následuje 36týdenní léčba kombinací PEG-IFN a RBV. U již léčených pacientů je dávkování shodné, pouze u nemocných s předchozí parciální či nulovou odpovědí je celková délka léčby vždy 48 týdnů.