Topotekan
Topotekan je cytostatikum, jehož protinádorová aktivita spočívá v inhibici enzymu topoizomeráza I. Používá se u pacientek s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léčby první volby nebo následné terapie. Další indikací je relaps malobuněčného plicního karcinomu (SCLC) a v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla. Nejčastějším nežádoucím účinkem je hematotoxicita, především neutropenie, trombocytopenie a anémie. V ČR je k dispozici v lékové formě prášku pro přípravu infuze.
Farmakologická skupina
Topotekan patří mezi deriváty kamptotecinu – alkaloidu izolovaného z asijského stromu
Camptotheca acuminata
. Kamptotecin inhibuje topoizomerázu I, která je ve zvýšené míře exprimována u většiny nádorových buněk. Kamptotecin však způsoboval kromě hematologické toxicity také
těžké hemoragické cystitidy a měl poměr
ně závažnou gastrointestinální toxicitu. Semisyntetické deriváty kamptotecinu – topo
tekan a irinotekan – mají velmi dobrou protinádorovou účinnost, jsou chemicky sta
bilní, rozpouštějí se při nižším pH a nezpůsobují hemoragickou cystitidu.
Topotekan řadíme do farmakoterapeutické skupiny jiná cytostatika, ATC kód: L01XX17.
Chemické a fyzikální vlastnosti
Topotekan je chemicky (S)-10-[(dime-
thylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-
1H-pyrano[3,4:6,7]indolizino[1,2-b]chi-
nolin-3,14-(4H,12H)-dion hydrochlorid
(
obr. 1
).
Sumární vzorec: C
23
H
23
N
3
O
5
. HCl
Molekulová hmotnost: 457,9
Topotekan je světle žlutý až zelenožlutý prášek rozpustný ve vodě.
Mechanismus účinku, farmakodynamika
Cytostatická aktivita topotekanu spo-čívá v inhibici enzymu topoizomerázy I
v S fázi buněčného cyklu. Topoizomeráza
I hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení – a to tak, že přeruší 1 vlákno, zlomem protáhne smyčku druhého vlákna, zacelí zlom a odvine dvoušroubovici o 1 závit.
Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů DNA, a tím k buněčné smrti [1], viz
obr.
2
.
Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5–1,5 mg/m2 ve formě třicetiminutové infuze po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance (62 l/hod) vysoká, odpovídá zhruba 2/3 jaterního
krevního průtoku [2, 3]. Topotekan má vel
ký distribuční objem (okolo 132 l) a relativně krátký biologický poločas (2 až 3 hodiny). Farmakokinetika se nemění během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou (AUC) roste proporcionálně se
zvyšující se dávkou léku. Vazba topoteka
nu na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %), distribuce mezi plazmou a krevními elementy je homogenní a topotekan se dobře dostává do tkání. Topotekan dobře pro
chází hematoencefalickou bariérou, asi 30
% plazmatické koncentrace můžeme najít v mozkomíšním moku. Intratekální aplikace ale není běžně doporučována.
Metabolismus
Metabolismus topotekanu v játrech není důležitý. Zahrnuje N-dealkylaci, kdy vzniká N-demethyltopotekan, a glukuronidaci. Metabolismus představuje méně než
10 % eliminace topotekanu. N-demethylo
vaný metabolit, který má podobnou akti
vitu jako mateřská látka, ale o něco nižší, byl
nalezen v moči, plazmě a ve stolici. Meta
bolit vznikající O-glukuronidací topotekanu byl též nalezen v moči. Topotekan je metabolizován převážně hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.
Exkrece
Po intravenózní aplikaci je topotekan vylučován v nezměněné formě močí. Průměrně 40 % z celkové dávky se objeví v moči během 24 hodin od začátku třicetiminutové infuze a přibližně 18 % je vyloučeno stolicí. Močí se vylučuje karboxylová forma, pokud se pH moči pohybuje kolem 6,9. Je-li pH nižší, objevuje se v moči laktonová forma. I když se topotekan vylučuje přednostně močí a objevuje se v moči ve vysoké koncentraci, nemá renální toxicitu, protože je vysoce rozpustný ve vodě. Vzhledem k vylučování močí je ale nutné snižovat dávku při poškození ledvin. Dávka by se měla redukovat o třetinu, pohybuje-li se clearance kreatininu v rozmezí 40–60 ml/min, a o polovinu, je-li clearance kreatininu 20–40 ml/min, abychom zabránili těžké myelosupresi. Pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min, topotekan by neměl být vůbec podán. Naproti tomu dávka topotekanu nemusí být redukována při alteraci jaterních funkcí. Topotekan se dá hemodialyzovat. Farmakokinetické parametry shrnuje
tab. 1
.
Klinické zkušenosti
Ovariální karcinom
Topotekan je možné používat od druhé poloviny devadesátých let při léčbě recidivujícího nebo progredujícího karcinomu ovaria. Používání topotekanu v léčbě pacientek s touto diagnózou bylo schváleno na základě výsledků jedné srovnávací a tří nesrovnávacích studií [4–6]. Pacientky zařazené do této studie byly z více než 70 %
definovány jako tzv. platina-rezistentní
(rezistentní k léčbě platinou). Iniciální dávka topotekanu byla 1,5 mg/m2 v třicetiminutové intravenózní infuzi po dobu 5 následujících dní, cykly byly podávány v 21denním intervalu. Ten Bokkel Huinink a kol. [4] srovnávali topotekan s paklitaxelem ve velké multicentrické prospektivní randomizované studii. Jednalo se o pacientky s recidivujícím karcinomem ovaria, které již byly léčeny chemoterapií s platinovým derivátem a na tuto chemoterapii neodpověděly. Žádná z pacientek nedostávala předtím paklitaxel. Objektivní odpověď na léčbu byla 20,5 % (topotekan) versus 14 % (paklitaxel). Stabilní onemocnění bylo zaznamenáno u 20 % žen s topotekanem versus 33 % s paklitaxelem. Ženy, kterým nebyla podávána platina déle než 6 měsíců, měly vyšší odpověď v obou skupinách. Byly publikovány dvě velké nesrovnávací studie [5, 7]. Do první z nich byly zařazeny pacientky, u nichž selhala terapie první linie s platinou (bez taxolu), a do druhé studie byly zařazeny pacientky, u nichž selhala chemoterapie s platinovým derivátem a paklitaxelem v první nebo ve druhé linii. Odpověď na léčbu topotekanem byla 16,3 % a 13,7 %. Kudelka a kol. hodnotili též odpověď na topotekan u žen rezistentních k léčbě platinou, odpověď byla 13 %. Studie GOG (Gynecology and Oncology Group) hodnotila odpověď na léčbu topotekanem u žen, které měly tzv. platina-free interval delší než 6 měsíců. V této „příznivé skupině" zaznamenali u dvou žen (ze 46) kompletní a u 13 částečnou odpověď, tzn. že odpověď na léčbu představovala celkem 32,6 %. Stabilní onemocnění
bylo zaznamenáno u 22 ze 46 žen (47,8 %).
Topotekan je všeobecně dobře tolerován.
Dávku limitující toxicita je hematolo
gická,
ale reverzibilní a nekumulativní. Neu
trope
nie (stupeň 4) byla zaznamenána u 60 % pa
cientek během prvního cyklu chemoterapie
a ve 40 % v dalších cyklech chemoterapie.
Trvala průměrně 7 dní. Trombocy
topenie
(stupeň 4) se vyskytovala u 27 % pacientek a v 9 % cyklů chemoterapie. Průměrná doba trvání trombocytopenie byla 5 dnů. Transfuzi erytrocytů a trombocytů vyžado
valo 22 % pacientek ve 4 % cyklů. Proto
že topotekan nezpůsobuje kumulativní toxi
citu, ve většině případů stačilo snížit dáv
ku nebo mírně oddálit chemoterapii a nebylo nutné užít stimulační faktory (růstový faktor granulopoezy G-CSF). Nehematologická toxicita, která byla zaznamenána, byla obvykle pouze lehká. Nejčastější toxicita byla gastrointestinální – nauzea, zvracení a průjem. V těchto studiích s topotekanem nebyla profylakticky užívána antiemetika.
Pro některé pacientky nebylo akceptovatelné trvání chemoterapie po dobu pěti dnů.
Ovariální karcinom si postupně vyvíjí rezistenci na různá cytostatika, a tím i rezistenci na léčbu. Topotekan je cytostatikum, které nemá zkříženou rezistenci s žádným
cytostatikem užívaným v první linii chemo
te
rapie, tím dává eventuální šanci na odpo
věď pacientkám s časnými recidivami anebo je možné podáváním topotekanu prodloužit interval bez podávání platiny.
Karcinom děložního hrdla
Prognóza pokročilých stadií karcinomu děložního hrdla není dobrá a u recidiv navíc máme minimum léčebných modalit. Topotekan byl schválen pro léčbu karcinomu
děložního hrdla ve Spojených státech
v roce 2006 (a následně i v Evropě) na základě randomizované studie GOG 0179 [8]. Pacientky s perzistujícím a recidivují
cím karcinomem děložního hrdla byly ran
domizovány do tří ramen: cisplatina 50 mg/m2 v monoterapii v 21denním intervalu versus kombinace cisplatina 50 mg/m2 1. den + topotekan 0,75 mg/m2 1., 2. a 3. den v intervalu 21 dnů versus methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina (MVAC). MVAC rameno muselo být uzavřeno kvůli 4 úmrtím v souvislosti s chemoterapií, a nebylo proto v této studii hodnoceno. Ženy, které dostaly kombinovanou terapii, měly celkové přežití 9,4 měsíce, zatímco ženy léčené monoterapií přežívaly 6,5 měsíce (p = 0,017). Doba přežívání bez progrese (progression-free survival, PFS) byla 4,6 měsíce v případě kombinované léčby versus 2,9 měsíce v případě monoterapie (p = 0,014). U monoterapie bylo dosaženo kompletní remise u 4 pacientek, 14 pacientek dosáhlo částečné
remise. V případě kombinace topotekanu
a cisplatiny bylo 14 celkových remisí a 22 částečných remisí.
Hematologická toxicita byla vyšší při kombinované chemoterapii. Neutropenie (stupeň 4) se vyskytovala ve 48 % versus 1 % a trombocytopenie (stupeň 4) ve 2 % versus 0 %.
Závěry této studie ukazují, že kombinace topotekanu a cisplatiny významně prodlužuje život pacientkám s karcinomem děložního hrdla. Srovnání celkového přežití při podávání kombinace versus monoterapie ve studii GOG 0179 znázorňuje
graf 1
.
Malobuněčný karcinom plic
Malobuněčný karcinom plic je velmi agresivní zhoubný nádor, který má vysokou odpověď na primární terapii, ale recidivy jsou typické. Recidivující malobuněčný karcinom plic má špatnou prognózu a obvykle velmi špatně odpovídá na jakoukoliv léčbu. Topotekan byl schválen pro léčbu malobuněčného karcinomu plic v roce 2006 na základě hodnocení pěti studií [9–13]. Léčebná odpověď je 15 %, ale je vyšší u chemosenzitivního onemocnění (19 %), zatímco u chemorezistentního onemocnění pouze 4 %. Stabilní onemocnění bylo zaznamenáno ve 20 % (u chemosenzitivních nádorů 22 % versus 16 % u nádorů chemorezistentních). Nejčastější
byla hematologická toxicita. Neutropenie stupně 3 a 4
se vyskytovala až u 90 % pacientů a trombocytopenie
stupně 3 a 4
byla diagnostikována až u 55 % pacientů. Ostatní toxicita byla pouze lehká. Léčba topotekanem může paliativně ovlivnit i symptomy onemocnění jako dyspnoe, kašel, bolest na hrudi, anorexii, nespavost. Topotekan je cennou možností terapie pře
devším proto, že nezpůsobuje kumulativ
ní toxicitu a subjektivně je pacienty velmi dobře tolerován, čímž může zvyšovat kvalitu života.
Zařazení do současné palety léčiv
Topotekan je v současné době společ
ně s pegylovaným lipozomálním doxoru
bi
cinem lékem volby u ovariálních karcino
mů
rezistentních na platinu. Obě léčiva mají
rozdílný profil toxicity a tolerability. V terapii karcinomu děložního hrdla patří topotekan
do standardní léčby v kombinaci s cispla
ti
nou.
U karcinomu plic, kde se v první linii
po
užívají cytostatika, jež se vyznačují poměr
ně velkou kumulativní toxicitou, je topotekan, prostý kumulativní toxicity
, výhodný. Topotekan je v druhé linii chemoterapie alternativou etoposidu v monoterapii a CAV (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin). Léčba topotekanem v monoterapii u pacientů s malobuněčným karcinomem plic bude ještě výhodnější v situaci, kdy bude dostupná jeho perorální forma [14]. Pozn.
Ke dni 8.
1. 2009 nebyl perorální topotekan v ČR dostupný, probíhá správní řízení o stanovení maximální ceny a o stanovení výše a podmínek úhrady.
Indikace
Topotekan je v monoterapii indikován:
– u pacientek s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie,
– u nemocných s relapsem malobuněč
ného
karcinomu plic, u nichž není opa
ko
vaná léčba režimem první volby považována za vhodnou,
– v kombinaci s cisplatinou u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u žen s onemocněním ve stadiu IVB. U pacientek, které již cisplatinou byly léčeny, je vyžadován dostatečně dlouhý interval k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace cytostatik za odůvodněné.
Kontraindikace
Topotekan je kontraindikován u kojících žen, dále u nemocných, kteří:
– mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku,
– mají před zahájením prvního cyklu chemoterapie těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů nižším než 1,5 x 109/l nebo počtem trombocytů nižším než 100 x 109/l.
Nežádoucí účinky
Nejčastějším nežádoucím účinkem topotekanu je hematotoxicita – neutropenie
a febrilní neutropenie, trombocytopenie,
anémie a leukopenie. Při podávání v mono
terapii se vyskytuje těžká neutropenie stupně 3 a 4 až v 77 % případů a febrilní neutropenie až u 16 % léčených. Neutropenie se objevuje většinou mezi 9. a 10. dnem od
prvního
dne chemoterapie. Riziko těžké trom
bo
cyto
penie (< 25 x 109/l) je 25 %. Transfu
ze trombocytární masy je nutná až u 4 % léčených monoterapií. Anémie nebývá tak závažná, transfuze krve je nutná asi u 50 % nemocných. Anémie s hodnotami hemo
globinu < 8,0 g/dl byla pozoro
vána u 37 % léčených [15, 16]. Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky jsou: nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a mukozitida (15 %). Může se vyskytnout i tzv. neutropenická kolitida při neutropenii, která může vést i ke smrti nemocného. Mírná bolest břicha při chemoterapii topotekanem bývá popisována asi v 5 %. Zvýšená únava je uváděna asi v 25 %, ale ve většině případů zároveň nacházíme i anémii. Významnou alopecii
způsobuje topotekan asi ve 30 % přípa
dů.
Mohou se objevovat hyper
senzitivní reak
ce
s exantémem a svědě
ním. Při extravazál
ní aplikaci dochází pouze k mírné reakci, která nevyžaduje léčbu.
Lékové a jiné interakce
Nebyly prováděny
in vivo
studie týkající se interakce topotekanu s jinými léčivy. V populační studii nebylo prokázáno, že současné podávání blokátorů receptorů 5HT
3
(ondansetron, granisetron), opiátových analgetik nebo kortikosteroidů by mělo vliv na farmakokinetiku topotekanu. Při kombinované léčbě s jinými cytostatiky je často nutná redukce dávek jednotlivých cytostatik pro zlepšení snášenlivosti. Při podávání platinových derivátů první den léčby společně s topotekanem je nutné redukovat vzhledem ke snášenlivosti jejich dávku, zatímco pokud je podáváme až pátý den, dávku většinou redukovat nemusíme. Při podávání topotekanu v dávce 75 mg/m2 5 dnů po sobě a cisplatiny v dávce 60 mg/m2 první den u ovariálního karcinomu bylo zaznamenáno mírné zvýšení AUC topotekanu.
Těhotenství a kojení
V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické a fetotoxické účinky. Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu. Pokud je topotekan užíván v těhotenství nebo ženy otěhotní v průběhu léčby, musí být upozorněny na rizika pro plod. Během kojení je podávání topotekanu kon
traindikováno, i když není prokázán pře
stup topotekanu do mléka. Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno ovlivnění fertility, nicméně jako ostatní cytostatika je topotekan genotoxický a ovlivnění lidské fertility nemůže být vyloučeno.
Dávkování
Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytostatik a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním chemoterapie.
Před podáním prvního cyklu topoteka
nu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů
vyšší než 1,5 x 109/l a počet trombocytů
musí převyšovat 10 x 109/l. Topotekan
musí
být před aplikací rozpuštěn a dále
naředěn.
Ovariální karcinom a malobuněčný karcinom plic
Počáteční dávkování
Doporučená dávka je 1,5 mg/m2 tělesného povrchu a den. Podává se denně formou 30minutové nitrožilní infuze, a to
5 po sobě následujících dní. Interval mezi jednotlivými cykly by měl být 21 dní. V léčbě je možné pokračovat, je-li dobře tolerována, až do progrese základního onemocnění.
Následující dávkování
Topotekan nesmí být znovu aplikován,
pokud není počet neutrofilů vyšší než
1,0 x 109/l, počet trombocytů musí být více
než 100 x 109/l a hodnoty hemoglobinu vyšší než 9 g/dl. Pacientům s výskytem těžké
neutropenie (počet neutrofilů < 0,5
x 109/l) trvající 7 nebo více dní nebo
pacientům, kteří mají febrilní neutropenii,
se
podává redukovaná dávka 1,25 mg/m2/den
(pokud je to nezbytné, pouze 1 mg/m2/den) nebo se k udržení intenzity dávkování i v opakovaných cyklech profylakticky podává G-CSF od šestého dne léčebného cyklu (tj. následný den po ukončení cyklu) [17,
18]. Pokud nedojde ke zmírnění neutro
penie po podávání G-CSF, je nutné přistoupit k redukci dávky topotekanu. Dávku topotekanu je rovněž třeba snížit, pokud počet trombocytů poklesne pod 25 x 109/l. V klinických studiích byla léčba topotekanem přerušena, pokud redukce dávky topotekanu na 1,0 mg/m2 nedostačovala.
Karcinom děložního hrdla
Počáteční dávkování
Doporučené dávkování topotekanu je 0,75 mg/m2 podávaných 1., 2. a 3. den léčby v intravenózní infuzi trvající 30 minut. Cisplatina se podává v dávce 50 mg/m2 1. den následně po podání topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů 6 cyklů nebo do progrese onemocnění.
Následující dávkování
Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší než 1,5 x 109/l, počet trombocytů vyšší než 100 x 109/l a pokud hodnoty hemoglobinu
nepřevyšují 9 g/dl. U pacientek s výsky
tem febrilní neutropenie (je-li počet neutrofilů < 1 x 109/l a teplota vyšší než 38 °C) se doporučuje snížit dávku o 20 % na 0,60 mg/m2 v následujících cyklech. Jako alternativu ke snížení dávky je možné podávat G-CSF počínaje 4. dnem cyklu (nejméně 24 hodin po ukončení infuze s topotekanem). Pokud se febrilní neutropenie objeví i přes použití G-CSF, doporučuje se snížit dávku topotekanu o dalších 20 %, na 0,45 mg/m2 v následujících cyklech. Pacientkám, u kterých dojde ke snížení hladiny trombocytů pod 10 x 109/l, se
doporučuje podávat dávky snížené o 20
%, na 0,60 mg/m2.
Dávkování při renální insuficienci
V monoterapii (ovariální a malobuněčný plicní karcinom): U pacientů s clearance kreatininu nižší než 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. V monoterapii pa
cientů se středně těžkou renální insufici
encí s clearance kreatininu 20–39 ml/min je doporučeno podávat 0,75 mg/m2 topotekanu denně po dobu 5 po sobě následujících dní.
Při kombinované léčbě (karcinom děložního hrdla) je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky cisplatiny.
Balení
Viz
tab. 3
.
Seznam použité literatury
- [1] Potmesil M. Camptothecins: from bench research to hospital wards. Cancer Res 1994; 54: 1431–1439.
- [2] Herben VM, ten Bokkel Huinink WW, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of topotecan. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 85–102.
- [3] Herben VM, Shoemaker E, Rosing H, et al. Urinary and fecal tumours. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 50: 59–64.
- [4] ten Bokkel Huinink WW, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2183–2193.
- [5] Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: result of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996; 14: 3056–3061.
- [6] Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14: 1552–1557.
- [7] Bookman MA, Malstrom H, Bolis G, et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998; 16: 3345–3352.
- [8] Long HJ 3rd, Bundy BN, Grendys EC Jr, et al. Randomized phase III trial of Cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005; 23: 4623–4633.
- [9] Ardizzoni A, Hansen H, Dombernovsky P, et al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for research and treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 2090–2096.
- [10] Depiere A, von Pawel J, Hans Ket, et al. Evalution of topotecan (Hycamtin (TM) in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase II study. Lung Cancer 1997; 18 (Suppl. 1): 35.
- [11] Eckardt J, Gralla R, Palmer MC, et al. Topotecan (T) as second-line therapy in patients (Pts) with small cell lung cancer (SCLC): a phase II study. Ann Oncol 1996; 7 (Suppl. 5): 107.
- [12] Treat J, Huang Ch, Lane SR, et al. Topotecan in the treatment of relapsed small cell lung cancer patients with poor performance status. Oncologist 2004; 9: 173–181.
- [13] Von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 658–667.
- [14] Von Pawel J, Gatze Meier U, Pujol JL, et al. Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1743–1749.
- [15] Kollmannsberger C, Mross K, Jakob A, et al. Topotecan: a novel topoisomerase I inhibitor. Pharmacology and clinical experience. Oncology 1999; 56: 1–12.
- [16] Breidenbach M, Rein DT, Shondorf T, et al. Hematological side-effect profiles of individualized chemotheraphy regimen for reccurent ovarian cancer. Anticancer Drugs 2003; 14: 341–346.
- [17] Salz L, Sirrot M, Young C, et al. Phase I clinical and pharmacology study of topotecan given daily for 5 consecutive days to patients with advanced solid tumors, with attempt at dose intensification using recombinant granulocyte colony-stimulating factor. J Natal Cancer Inst 1993; 85: 1499–507.
- [18] Rowinski EK, Grochow LB, Sartorius SE, et al. Phase I and pharmacologic study of high doses of the topoisomerase I inhibitor topotecan with granulocyte colony-stimulating factor in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1996; 14: 1224–1235.